2016年藥代動(dòng)力學(xué)期末復(fù)習(xí)總結(jié)(共25頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上生物藥劑學(xué)：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物效應(yīng)三者之間相互關(guān)系的學(xué)科。藥物的吸收：是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。藥物的分布：藥物從給藥部位吸收進(jìn)入體循環(huán)后，由循環(huán)系統(tǒng)輸送至各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。表觀分布容積：是體內(nèi)藥量與藥物濃度間相互關(guān)系的比例常數(shù)，用V表示。藥物的代謝：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程，這一過程又稱為生物轉(zhuǎn)化。肝的首過效應(yīng)：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入人體循環(huán)的原形藥物量減少的

2、現(xiàn)象。肝提取率（ER）：藥物經(jīng)過肝臟后被減少比例。肝清除率（ Clh ）：單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除。藥物的排泄：是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程。腎的清除率：是指腎臟單位時(shí)間內(nèi)能將多少容量血漿中所含的某物質(zhì)完全清除出去，這個(gè)被完全清除了某物質(zhì)的血漿容積。肝腸循環(huán)：指經(jīng)過膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。藥物動(dòng)力學(xué)：是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)據(jù)處理方法，研究藥物通過各種途徑給藥后在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的量變規(guī)律的學(xué)科。單室模型：又稱一室模型，是指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，即藥物在全身各組織部位的運(yùn)轉(zhuǎn)速率相同或相似，此時(shí)把整個(gè)機(jī)體

3、視為一個(gè)隔室模型。二室模型：按照速度論的觀點(diǎn)，將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立隔室，即中央室和外周室，且藥物只從中央室消除。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css定義為：當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后, 在一個(gè)劑量間隔內(nèi), 血藥濃度曲線下面積除以時(shí)間間隔所得的值, 就是平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。蓄積因子（系數(shù)）R通常用穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度的比值，即蓄積因子表示蓄積程度。第一章 概述影響因素：劑型因素、生物因素（選）藥物的物理化學(xué)性質(zhì)1 藥物的某些化學(xué)性質(zhì)，如同一藥物的鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物，即藥物的化學(xué)形式和藥物的化學(xué)穩(wěn)定性2 藥物的某些物理性質(zhì)，如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等藥物

4、制劑的劑型處方、工藝的因素1 藥物的劑型及所用途徑2 制劑處方中所用輔料的性質(zhì)與用量3 處方中藥物的配伍及相互作用4 制劑的工藝過程、操作條件與儲(chǔ)存條件等第二章 口服藥物的吸收一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)2、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲作用（攝取的藥物為溶解物或液體）、吞噬作用（攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物）順濃度梯度：不消耗能量需要載體參與：飽和現(xiàn)象、具有結(jié)構(gòu)特異性、結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制1、單純擴(kuò)散特點(diǎn)：1) 簡單的物理擴(kuò)散，被動(dòng)擴(kuò)散2) 不需要細(xì)胞提供能量，其能量來源于濃度差形成的勢能3) 擴(kuò)散量取決于膜兩側(cè)該物質(zhì)的濃度梯度，還取決于細(xì)胞膜對

5、該物質(zhì)的通透性；4) 轉(zhuǎn)運(yùn)對象如CO2、O2、N2、乙醇等/2、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：1) 順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)2) 不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性3) 不需要細(xì)胞提供能量4) 不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象；5) 轉(zhuǎn)運(yùn)對象如水、乙醇、尿素、糖類等3、促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散）特點(diǎn)：1) 服從順濃度梯度擴(kuò)散、不消耗能量原則2) 需要載體參與，具有飽和現(xiàn)象3) 有結(jié)構(gòu)特異性4) 結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用氨基酸、D-葡萄糖D-木糖、季銨鹽類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于促進(jìn)擴(kuò)散4、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：1) 逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)2) 需要消耗能量，能量來源于ATP3) 需要載體參與，載體與藥物有高度的選擇性4) 轉(zhuǎn)運(yùn)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與

6、載體的量及其活性有關(guān)5) 結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用6) 受代謝抑制劑的影響維生素B2、膽酸僅在小腸上端進(jìn)行，維生素B12在回腸末端吸收。5、生物膜的性質(zhì)：膜的流動(dòng)性、膜結(jié)構(gòu)的不對稱性、膜結(jié)構(gòu)的半透性。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無（被動(dòng)）不需要無膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無（被動(dòng)）不需要無載體媒介作用促進(jìn)擴(kuò)散有（主動(dòng)）不需要無主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有（主動(dòng)）需要無膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無（主動(dòng)）需要有吞噬作用無（主動(dòng)）需要有二、胃腸道結(jié)構(gòu)與功能胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。1) 可控制內(nèi)容物向腸道轉(zhuǎn)運(yùn)。2) 胃液：酶、鹽酸；3) 口服藥物大部分崩解、分散和溶解；4) 吸收面積有

7、限，除某些弱酸性藥物外，大多數(shù)藥物吸收較差。5) 與藥物接觸面積大，是藥物的主要吸收部位；6) 藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特異性部位；7) 腸液pH為5 7.5，弱堿性藥物吸收的最佳環(huán)境。三、影響藥物吸收的因素生理因素：（一）消化系統(tǒng)因素1. 胃腸液的成分與性質(zhì)1 消化道不同的pH環(huán)境，決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離度；2 胃黏膜的結(jié)構(gòu)影響脂溶性藥物的吸收。2. 胃排空和胃空速率3. 腸內(nèi)運(yùn)行4. 食物的影響5. 胃腸道代謝作用（二）循環(huán)系統(tǒng)因素1. 胃腸血流速度當(dāng)透膜速率血流速度，透膜是吸收的限速過程；當(dāng)透膜速率血流速度，血流速度是吸收的限速過程高脂溶性藥物、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收屬于血流限速過程2. 肝

8、首過效應(yīng)3. 腸肝循環(huán)4. 胃腸淋巴系統(tǒng)藥物因素：（一）藥物的理化性質(zhì)1. 藥物的解離度：通常脂溶性較大的未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。計(jì)算：弱堿性藥物奎寧的pKa=8.4，在小腸中（pH=7.0）解離性和未解離型的比為多少？lg (Ci/Cu) = pKa - pH = 8.4 - 7.0 = 1.4 Ci/Cu = 101.4 = 2.52. 藥物的脂溶性1 評價(jià)脂溶性大小的參數(shù)：油/水分配系數(shù)（Ko/w）；2 一般來說藥物Ko/w的大，脂溶性較好，透膜速率大；3 主動(dòng)吸收、通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，4 藥物的吸收與Ko/w大小不相關(guān)3. 藥物的溶出1 藥物的

9、溶解度：溶解度越大，溶出度越大2 粒子大小：粒子越小，接觸面積越大，溶出度增大3 多晶型：穩(wěn)定性亞穩(wěn)定型無定型4 溶劑化物：水合物無水物有機(jī)溶劑化物（二）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性由于胃腸道的pH或者受消化道中菌群及其內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，使口服藥物在吸收前產(chǎn)生降解或失去活性，只能采用注射或其他給藥方法，如蛋白質(zhì)、肽類藥物。防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法：制成藥物的衍生物、前體藥物、加入酶抑制劑、利用包衣技術(shù)等。劑型與制劑因素：（一）劑型與藥物吸收口服劑型生物利用度高低的順序：溶液劑混懸劑顆粒劑膠囊劑片劑包衣片（二）制劑與藥物吸收Ø 輔料的影響：黏合劑：影響藥物的崩解和溶出稀釋劑：對藥物

10、的吸附和分散作用崩解劑：影響藥物的崩解和溶出潤滑劑：影響藥物與溶媒接觸，影響片劑的崩解與溶出增黏劑：藥物的溶出度和擴(kuò)散速度與黏度成反比表面活性劑：降低表面張力、膠束增溶、改變膜通透性、 形成復(fù)合物Ø 藥物間及藥物與輔料間的相互作用：胃酸調(diào)節(jié)：影響藥物的解離度絡(luò)合作用：絡(luò)合物的性質(zhì)吸附作用：吸附物的解離趨勢固體分散作用：影響藥物的釋放與溶出，依賴載體，材料性質(zhì)包合作用：影響藥物的溶解度與溶出度第三章 非口服藥物的吸收非口服給藥的主要途徑：注射給藥、皮膚給藥、口腔給藥、 鼻腔給藥、肺部給藥一、注射給藥 1、靜脈注射：不存在吸收過程，作用迅速，生物利用度為100%。一般水溶液或乳劑。最大容

11、量小于50ml。2、肌肉注射：存在吸收過程，藥物先經(jīng)結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，起效比靜脈注射慢。溶媒為水、復(fù)合溶媒或油。容量一般為25ml。3、皮下注射：藥物通過結(jié)締組織擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管吸收。皮下組織皮下組織血管較少，血流速度比肌肉組織慢，藥物吸收慢。容量一般為12ml。/4、皮內(nèi)注射：藥物注入真皮下，此5、部位血管細(xì)小，藥物很難進(jìn)入血液循環(huán)，吸收差。用于皮膚診斷和過敏試驗(yàn)。容量一般為0.10.2ml。6、其他部位注射：動(dòng)脈注射藥物可靶向分布于某特殊組織或器官（抗癌藥）；鞘內(nèi)注射可克服血腦屏障（治療結(jié)核性腦膜炎）。影響因素：1、生理因素血流速率： 血供豐富的部位吸收快（上臀三

12、角肌 大腿外側(cè)肌 臀大?。?。淋巴液流速2、藥物因素分子量： 分子量小的藥物能通過毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管，分子量大的藥物主要通過淋巴途徑吸收，吸收較慢3、 劑型因素1) 溶出速率：水溶液水混懸液油溶液O/W型乳劑W/O型乳劑油混懸劑溶液型2) 滲透壓：低滲:溶劑從注射部位向周圍轉(zhuǎn)移，使藥物濃度提高，增加了被動(dòng)擴(kuò)散速率。反之，高滲：擴(kuò)散率降低。3) 油為溶媒：溶媒與組織液不相溶，形成儲(chǔ)庫，緩釋。4) 加入高分子：長效。混懸型注射劑：1) 吸收過程：溶出、擴(kuò)散、吸收（溶出為限速過程）。2) 溶出影響因素：溶解度、粒子的表面積、藥物的結(jié)晶狀態(tài)與粒徑大小。3) 附加劑：助懸劑使粘度增加，吸收減慢。4) 0

13、.12m的微粒易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，主要在肝脾中富集（喜樹堿混懸劑治療肝癌）。5) 油混懸劑一般用于肌肉注射。藥物吸收達(dá)數(shù)星期 數(shù)月。乳劑型注射劑：1) 乳滴粒徑大小為1m左右。2) 富集于內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)豐富的臟器，如肝、脾、肺、腎等。3) 多通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)4) 可作為長效制劑二、皮膚給藥1、 表皮最外層為角質(zhì)層，具有類脂厚膜，是經(jīng)皮吸收的主要屏障。2、真皮厚約1-2mm，由結(jié)締組織構(gòu)成，毛發(fā)、毛囊、汗腺、皮脂腺等附屬器于其中，具豐富的血管和神經(jīng)。3、皮下組織是一種脂肪組織，可作為脂溶性藥物的貯庫。藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)1 表皮途徑：制劑釋放角質(zhì)層活性表皮真皮毛細(xì)血管血液循環(huán)。1) 以被動(dòng)擴(kuò)散方式

14、轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力為皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度差；2) 擴(kuò)散途徑：通過細(xì)胞間隙擴(kuò)散、通過細(xì)胞膜擴(kuò)散2、皮膚附屬器途徑：通過皮膚的附屬器，即通過毛囊、皮脂腺和汗腺。一、影響因素：（一）生理因素：滲透性、微生物及代謝酶代謝作用、藥物積蓄（二）藥物因素：1 脂溶性：油水分配系數(shù)大的藥物容易進(jìn)入角質(zhì)層，透皮速率大。脂溶性太強(qiáng)的藥物難以通過活性表皮和真皮。2 分子大?。号c藥物通過角質(zhì)層的擴(kuò)散有關(guān)，分子體積大，通過角質(zhì)層的擴(kuò)散系數(shù)小。3 熔點(diǎn)：低熔點(diǎn)易透過。4 解離度：分子型較離子型易透過。（3） 劑型因素1、藥物的理化性質(zhì)2、給藥系統(tǒng)性質(zhì)：藥物從給藥系統(tǒng)中越容易釋放則越有利于經(jīng)皮吸收基質(zhì)對藥物的

15、親和力不應(yīng)太大。pH值、表面積均影響藥物經(jīng)皮吸收。3、 透皮吸收促進(jìn)劑：種類：表面活性劑、二甲基亞砜極其類似物、吡咯酮衍生物、醇類和脂肪酸類三、口腔給藥1、 藥物吸收：口腔黏膜毛細(xì)血管頸內(nèi)靜脈心臟（無肝臟首過作用）2、 口腔黏膜的吸收途徑：被動(dòng)擴(kuò)散（主要）：細(xì)胞內(nèi)通道。細(xì)胞間隙通道（一）影響因素：1、生理因素1) 吸收速度介于皮膚與小腸黏膜之間。2) 口腔黏膜中滲透能力：舌下>頰黏膜>牙齦黏膜和腭黏膜3) 唾液的沖洗：保留時(shí)間短4) 唾液pH：5.8 7.45) 唾液中的酶：酶降解屏障6) 口腔黏膜損傷2、 劑型因素1) 藥物的理化性質(zhì)：藥物吸收以擴(kuò)散為主，藥物的脂溶性、解離度和分

16、子量大小影響被動(dòng)擴(kuò)散滲透能力。2) 吸收促進(jìn)劑： 膽酸鹽、表面活性劑、螯合劑、脂肪酸3) 舌下黏膜吸收： 速釋制劑；4) 頰黏膜吸收： 控釋制劑4、 鼻腔給藥鼻腔生理：鼻黏膜上皮僅由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，吸收面積大；血流豐富，通透性高，吸收迅速；有豐富淋巴管，是多肽蛋白藥物吸收的主要途徑；黏液影響藥物的吸收；蛋白水解酶影響藥物的活性。（1） 影響因素1、生理因素1) 吸收途徑：細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道2) 血管豐富 3）纖毛運(yùn)動(dòng)4）pH 5.5-6.5 5）與消化道比，代謝酶種類少2、劑型因素1) 脂溶性和解離度2) 分子量和粒子大小3) 藥物的濃度和黏度4) 溶液的pH和滲透壓：

17、解離度和纖毛的運(yùn)動(dòng)5) 吸收促進(jìn)劑：影響多肽蛋白質(zhì)類藥物的吸收五、肺部給藥1 局部作用和全身作用2 劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑3 肺部吸收面積大，藥物在肺中通透性高；4 吸收部位血流豐富，吸收快，吸收好又無肝臟首過作用。（1） 影響因素1、生理因素1) 藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系2) 肺泡部位藥物可停留24小時(shí)3) 黏液層可能減慢藥物的吸收4) 黏膜中的巨噬細(xì)胞與代謝酶2、 劑型因素1) 脂溶性：被動(dòng)擴(kuò)散為主要的吸收方式，油/水分配系數(shù)大的藥物通常吸收較快，水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收2) 分子量：小分子藥物吸收快（1000）；大分子物質(zhì)相對難吸收。肺泡吸收也存在飽和與抑制現(xiàn)象，表明存在

18、特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。 3) 肺部給藥氣霧劑或吸入部 第四章 藥物的分布1、 表觀分布容積的意義：1 V不是指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，沒有解剖學(xué)上的意義，用于表示藥物在血漿和組織間動(dòng)態(tài)分布特征。2 V可用于推測藥物在體內(nèi)的分布特點(diǎn)：藥物和蛋白結(jié)合的程度、藥物在體液中的分布量和組織攝取程度。二、如何根據(jù)V判斷藥物分布？1. 表觀分布容積與真實(shí)分布容積相當(dāng)組織中藥物濃度與血液中藥物濃度幾乎相等，藥物基本上不與血漿蛋白或組織相結(jié)合，在各組織內(nèi)均勻分布。2. 表觀分布容積與真實(shí)分布容積不相當(dāng)1) 組織中藥物濃度低于血液中藥物濃度，則V將比實(shí)際分布容積小。2) 水溶性藥物或血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，例如水楊酸、青

19、霉素、磺胺等有機(jī)酸類藥物，主要存在于血液中，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，故V較小。3) 組織中藥物濃度高于血液中藥物濃度，則V將比實(shí)際分布容積大。4) 脂溶性的藥物易被細(xì)胞或組織攝取，血藥濃度較低，可是V值常超過體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。三、影響藥物分布的因素：1 血液循環(huán)與血管通透性的影響 2 藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響3 藥物理化性質(zhì)的影響4 藥物與組織親和力的影響5 藥物相互作用對分布的影響（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)：1 屬非特異性結(jié)合2 結(jié)合型的藥物不易透過毛細(xì)血管，為藥物的暫時(shí)儲(chǔ)存形式3 結(jié)合型藥物活性暫時(shí)消失，藥效強(qiáng)弱僅與游離型藥物濃度有關(guān)4 結(jié)合是可逆的，與游

20、離型藥物處于動(dòng)態(tài)平衡5 結(jié)合存在飽和性，因而有競爭性阻斷（二）藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響1 藥物與血漿蛋白結(jié)合能力越強(qiáng)，對藥物的貯存能力也越大；2 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在血漿中的游離濃度小，結(jié)合率低的游離濃度高；3 藥物于血漿蛋白的結(jié)合有飽和性競爭性。當(dāng)同時(shí)使用兩種藥物，其中一種血漿蛋白結(jié)合率高。置換出另種藥物，使藥物分布發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)毒副作用四、血液轉(zhuǎn)運(yùn)與淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的區(qū)別？1 體循環(huán)包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán)2 血管給藥時(shí)，高分子化合物易轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴液中；3 組織給藥時(shí)，脂質(zhì)體、納米粒、微乳等靶向淋巴結(jié)；4 口服時(shí)，大分子脂溶性藥物、微粒以選擇淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主。第五章 藥物代謝代謝主要在肝中進(jìn)行

21、，也可能在腸、腎、肺、血液、皮膚等組織器官中代謝產(chǎn)物失去活性：磺胺類抗菌藥代謝產(chǎn)物活性降低：多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物活性增強(qiáng)：嗎啡代謝產(chǎn)物藥理作用激活：環(huán)磷酰胺、左旋多巴產(chǎn)生毒性代謝物：磺胺噻唑一、藥物代謝酶存在的部位微粒體酶：肝或其他細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)光滑面上，可催化多種氧化反應(yīng)；對催化底物的選擇性低。非微粒體酶：肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜等細(xì)胞的胞漿、線粒體、溶酶體中；少數(shù)結(jié)構(gòu)類似體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物。1 混合功能酶系（氧化、還原）：肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)2 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（結(jié)合）：肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3 醇脫氫酶（醇氧化）：肝細(xì)胞液4 單胺氧化酶：多種組織細(xì)胞的線粒體5 羧酸酯酶、酰胺酶（水解）：肝、血漿

22、6 各種功能基（磺?；⒐入总针腟、甲基、乙基）轉(zhuǎn)移酶：肝細(xì)胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體，其他組織細(xì)胞漿7 消化道酶（結(jié)合）：消化道上皮細(xì)胞二、催化反應(yīng)不同：1 氧化酶：細(xì)胞色素P450（CYP）、黃素單加氧酶（FMO）、單胺氧酶（MAO）2 還原酶：大部分的酶系都可以3 水解酶：環(huán)氧水解酶、酯鍵水解酶4 轉(zhuǎn)移酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、甲基化轉(zhuǎn)移酶、磺基（硫酸基）轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶三、相反應(yīng)：1、引入（或暴露）親水性部分；通常是氧化、還原和水解反應(yīng)2、參與反應(yīng)的藥物代謝酶依次是：氧化酶、還原酶、水解酶3、通常是脂溶性較強(qiáng)的藥物通過相反應(yīng)生成極性基團(tuán)/4、脂溶性藥物 ®

23、 氧化、還原、水解 ®引入極性基團(tuán)®水溶性增加5、相反應(yīng)生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反應(yīng)以結(jié)合物形式排泄。四、相反應(yīng)：與親水性內(nèi)源物質(zhì)結(jié)合，是結(jié)合反應(yīng)1、參與反應(yīng)的藥物代謝酶為各種不同類型的轉(zhuǎn)移酶2、降低或取消藥物的生物活性3、增加藥物的極性，以利排泄4、內(nèi)源性物質(zhì) + 極性基團(tuán) ® 結(jié)合物（藥物、代謝產(chǎn)物）相反應(yīng)生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反應(yīng)以結(jié)合物形式排泄。五、影響藥物代謝的因素1 生理因素：種屬、個(gè)體差異和種族差異、年齡、性別、妊娠、疾病2 劑型因素：給藥途徑、劑量、劑型、手性藥物、藥物的相互作用3 其他因素：1 二叔丁對甲酚（食品添加劑）抑制脂質(zhì)

24、過氧化反應(yīng)；2 咖啡因誘導(dǎo)或抑制一些藥物的氧化代謝；3 燒烤肉制品（多環(huán)芳烴）或吸煙誘導(dǎo)CYP1A1/2；4 十字花科植物（卷心菜、花椰菜）誘導(dǎo)CYP1A1/2；5 西柚汁抑制CYP3A4；6 維生素C誘導(dǎo)缺乏維生素C的老年患者體內(nèi)氧化代謝。第六章 藥物排泄藥物腎排泄=藥物濾過+藥物-藥物重吸收一、腎小球?yàn)V過的特點(diǎn)及影響因素：（一）特點(diǎn)：1、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓高，管壁微孔較大，故除紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)，一般物質(zhì)可不經(jīng)選擇地濾過。2、藥物以膜孔擴(kuò)散方式濾過，濾過率較高，但藥物與血漿蛋白結(jié)合，則不能濾過（二）影響因素：腎血流量、腎小球有效濾過壓、腎小球率過膜的面積和通透性、藥物與血漿蛋白結(jié)合等。2、 影

25、響腎小管重吸收的因素腎小管重吸收是指腎小管上皮細(xì)胞將小管液中的水分和某些溶質(zhì)，部分地或全部地轉(zhuǎn)運(yùn)到血液的過程藥物的脂溶性：脂溶性大的非解離型藥物重吸收程度大，自尿中排泄量小。尿pH值和藥物的pKa：對于弱酸來說，pH升高將增加解離程度，重吸收減少，腎清除率增加。對于強(qiáng)堿性藥物，在任何尿pH范圍內(nèi)均呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，其腎清除率也不受尿pH值得影響且常較高。尿量：當(dāng)尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收量也增多。3、 腎小管主動(dòng)分泌的特點(diǎn)及影響因素：腎小管分泌是將藥物運(yùn)轉(zhuǎn)至尿中排泄，該過程是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。1、特點(diǎn)：1) 需要載體2) 需要能量，可

26、受ATP酶抑制劑二硝基酚（DNP）抑制3) 由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)4) 存在競爭抑制作用5) 有飽和現(xiàn)象6) 血漿蛋白一般不影響腎小管分泌速度四、腎清除率影響腎排泄的主要因素1 血漿蛋白結(jié)合率：1) 藥物與血漿蛋白結(jié)合后不能經(jīng)腎小球?yàn)V過，腎排泄量下降；2) 血漿蛋白結(jié)合率高，腎排泄速度下降；3) 如果合用藥物能與血漿蛋白競爭性結(jié)合，會(huì)極大影響游離型藥物濃度，從而影響腎排泄速率。2 尿液pH和尿量：1) 大多數(shù)弱酸性和弱堿性藥物的解離程度隨尿液pH的變化而變化，從而影響藥物的重吸收；2) 尿量的多少影響到藥物濃度，從而影響藥物的排泄速率3 合并用藥1) 影響腎臟的血流供應(yīng)；2) 合用藥物

27、與腎小管近曲小管經(jīng)同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)分泌，由于競爭性抑制，可使腎小球分泌下降；3) 合用藥物競爭性結(jié)合重吸收位點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致重吸收減少，排泄增加；4) 改變尿液的pH，影響弱酸性和弱堿性藥物的離子化程度。4 藥物代謝1) 藥物代謝后極性或水溶性增加，腎小管重吸收下降，有利于藥物從腎臟排出；2) 甲基化和乙?；瘯?huì)使藥物的極性下降，不利于排泄5 腎臟疾病1) 隨腎臟癥狀加重，腎清除率會(huì)出現(xiàn)下降；2) 腎小球腎炎會(huì)使腎小球?yàn)V過率明顯下降；3) 腎功能不全時(shí)，腎小管主動(dòng)分泌和重吸收功能都顯著下降五、通過Clr推斷藥物的排泄機(jī)制：1) 如果一個(gè)藥物僅僅是被腎小球?yàn)V過，則Clr =fu · GFR；2

28、) 若Clr fu · GFR，則腎小球?yàn)V過同時(shí)，伴有腎小管重吸收；3) 若Clr fu · GFR，除腎小球?yàn)V過外，肯定存在腎小管分泌，有可能存在腎小管重吸收。六、膽汁排泄的過程與特點(diǎn)：1 膽汁排泄是腎外排泄中最主要途徑2 藥物的排泄過程：肝攝取-代謝-分泌-儲(chǔ)存-釋放-排泄/重吸收3 排泄的包括藥物原形及結(jié)合物1 原形:含有羧基等極性基團(tuán)的大分子藥物（Wt：300-5000）2 結(jié)合物:與葡萄糖醛酸或谷胱甘肽結(jié)合(Wt)七、腸-肝循環(huán)的意義1 延緩藥物的排泄，使作用時(shí)間延長2 影響大小取決于藥物的膽汁排泄量3 可通過打斷它加速藥物排泄1 抑制腸道細(xì)菌2 抑制腸道內(nèi)某些水

29、解酶4.可使藥-時(shí)曲線出現(xiàn)雙高峰現(xiàn)象八、其他排泄途徑（了解）1、乳汁排泄1) 大部分藥物能從乳汁少量簡單擴(kuò)散排出2) 小部分藥物乳汁排出量足以影響嬰兒（四環(huán)素、氯霉素）3) 長期用藥時(shí)大部分藥都要注意2、唾液排泄：游離型藥物簡單擴(kuò)散唾液中與血漿中游離型藥物濃度的比值相對穩(wěn)定，但離子型藥物除外3、肺排泄：排泄揮發(fā)性藥物4、汗腺排泄：少數(shù)藥物簡單擴(kuò)散影響藥物排泄的因素（與第一章相比）第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述一、單室和二室模型劃分依據(jù)，各自特點(diǎn)1、劃分依據(jù)：以分布速度為主2、特點(diǎn)：單室模型：1.）能夠迅速分布到全身各組織、器官和體液中，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。2.）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的“均一單元”。3.）血漿中藥

30、物濃度的變化，基本上只受消除速度常數(shù)的支配。二室模型：1) 速度論：將機(jī)體劃分為藥物分布速度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)（中央室和外周室），即“雙室模型”；2) 中央室由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心、肝、腎、肺等）組成；3) 外周室由一些血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢的器官和組織（如脂肪、肌肉等）組成。2、一級、零級速率特點(diǎn)1) 一級速率過程1 半衰期與劑量無關(guān)；2 一次給藥的血藥濃度時(shí)間曲線下面積與劑量成正比；3 一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比2) 零級速率過程1 生物半衰期隨劑量的增加而增加;2 藥物以等量方式消除。二、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：1、k：一級總消除速率常數(shù)；

31、ka：一級吸收速率常數(shù)；ke：尿藥排泄速率常數(shù)； kb ：生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)；意義：衡量藥物消除快慢，k越大，藥物消除越快2、清除率 Cl :單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除藥物表觀分布容積。3、表觀分布容積V：反映體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的比例常數(shù)。意義：水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，V較小；親脂性藥物在血液中濃度較低，V往往較大。4、生物半衰期t1/2：體內(nèi)藥物量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間意義：一般來說，代謝快、排泄快的藥物，其生物半衰期短；代謝慢，排泄慢的藥物，其生物半衰期長。第八章 單室模型1、靜脈注射與靜脈滴注的計(jì)算（自

32、己做）一、單室模型與二室模型的特征：（一）單室模型的基本特征：1. 將機(jī)體視為一個(gè)均一單位2. 假設(shè)進(jìn)入體循環(huán)的藥物可迅速、均勻地分布于血漿及其它體液和組織內(nèi)（二）二室模型的基本特征：1 由中央室和周邊室組成；2 中央室：血流豐富的組織、器官和血液，如心、肝、脾、肺、腎和血漿；3 周邊室：血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體液，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等3、血管外給藥與靜脈注射公式的區(qū)別（三）血管外給藥特點(diǎn): 1) 血管外給藥后，藥物有吸收過程。2) 藥物的吸收和消除過程常用一級過程描述，即:藥物以一級過程吸收后，又以一級過程消除。3) 由于存在吸收過程，故應(yīng)當(dāng)考慮生物利用度問題。（四）靜

33、脈注射特點(diǎn): 單室模型靜注藥物在體內(nèi)沒有吸收過程，只有消除過程，而消除過程按一級速率過程進(jìn)行，即藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比。第九章 多室模型一、隔室模型劃分的原則：1) 主要由該藥物在體內(nèi)的全部動(dòng)態(tài)特征，特別是分布特征所決定；2) 以隔室模型分析藥物體內(nèi)過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，總是以能夠合理描述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所必須的最少隔室為原則。二、單室模型與二室模型劃分的區(qū)別（一）單室模型：1) 把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)隔室；2) 藥物進(jìn)入體循環(huán)后，能夠與體內(nèi)各個(gè)可分布的組織、器官及體液之間迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)分布平衡。（二）二室模型：1) 由中央室和周邊室組成；2) 中央室：血流豐富的組織、器官和血液，如心、肝、脾、肺、腎和血漿；3) 周邊室：血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體液，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等（三）、混雜參數(shù)a：分布速度常數(shù)，快配置速度常數(shù) b：消除速度常數(shù)，慢配置速度常數(shù)a，b：混雜參數(shù) k12, k21, k10: 模型參數(shù)第10章 多劑量給藥1) 如果給藥間隔為一個(gè)