腸道菌群失調(diào)與功能性腹瀉的關(guān)系

1、腸道菌群失調(diào)與功能性腹瀉的關(guān)系胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2014-09-16 發(fā)表評論 分享作者：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科 李琳 李巖功能性腹瀉（functional diarrhea，F(xiàn)D）是指持續(xù)的或反復(fù)的排松散（糊狀）便或水樣便，且至少75%不伴有腹痛。功能性胃腸病羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定診斷前上述癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月滿足以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。它是臨床上常見的一種功能性腸病，目前研究表明，在中國FD的發(fā)病率為1.54%，顯著低于西方國家，但在亞洲相對較高，嚴(yán)重影響了人們的正常生活和工作。FD的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)，其患者糞便內(nèi)腸道菌群的數(shù)量明顯減少，且各細(xì)菌種比例明顯失調(diào)，

2、故腸道菌群失調(diào)對FD的作用得到越來越多人的共識?，F(xiàn)就FD和腸道菌群失調(diào)的關(guān)系及應(yīng)用微生態(tài)制劑治療FD的療效作一概述。1、腸道微生態(tài)人類腸道是一個龐大而又復(fù)雜的微生態(tài)環(huán)境，包括細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲等多種微生物，其所含微生物約占人體微生物總量的80%，且以細(xì)菌為主，將正常腸道內(nèi)的這些微生物統(tǒng)稱為腸道菌群（intestinal flora）健康成人腸道內(nèi)細(xì)菌總數(shù)約為1014個，是人體組織細(xì)胞總數(shù)的10倍，大約由30屬500種細(xì)菌定植組成，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，其中以厭氧菌為主，僅雙歧桿菌和類桿菌就已占細(xì)菌總數(shù)的90%以上，而為數(shù)極少的致病菌為梭桿菌和葡萄球菌。正常人腸道內(nèi)不同部位的菌群數(shù)

3、量呈穩(wěn)定狀態(tài)，但各解剖部位之間差異較大。小腸內(nèi)腸液流量大，將細(xì)菌在繁殖前便轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸，故十二指腸和空腸相對無菌，主要菌種是革蘭陽性的需氧菌，包括鏈球菌、葡萄球菌和乳酸桿菌。在遠(yuǎn)端回腸中，革蘭陰性菌的數(shù)量開始增多，并超過革蘭陽性菌，多為腸桿菌類和厭氧菌。通過回盲瓣，含菌量急劇增加，厭氧菌數(shù)量超過需氧菌的102104倍，主要菌種為擬桿菌、真桿菌、雙歧桿菌以及厭氧的革蘭陽性球菌，在結(jié)腸中專性厭氧菌的數(shù)量甚至超過98%種類不同的腸道菌群按照一定的比例組合，各菌間相互拮抗，相互協(xié)同，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。2、腸道菌群的生理功能腸道正常菌群與宿主之間相互依存，相互協(xié)調(diào)，處于動態(tài)平衡。大量研

4、究表明，腸道正常菌群對宿主的生理、病理過程有著重要的影響，并具有十分重要的生理功能。2.1 代謝功能 （1）結(jié)腸細(xì)菌可對食物殘?jiān)械奶妓衔锖湍c道上皮細(xì)胞分泌的糖蛋白進(jìn)行發(fā)酵分解，產(chǎn)生可被結(jié)腸吸收利用的乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸，促使腸道pH下降，有利于鈣、鐵和維生素D的吸收。其中丁酸被稱為結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源，并有預(yù)防和抑制結(jié)腸癌、抗炎、抗氧化、修復(fù)腸黏膜防御屏障、調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感度和腸道運(yùn)動功能的作用。（2）腸道細(xì)菌可產(chǎn)生多種代謝酶，主要有水解酶、氧化還原酶、裂解酶和轉(zhuǎn)移酶等，在乳果糖、水楊酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等藥物的代謝反應(yīng)中起重要作用。（3）腸細(xì)菌可通過分解蛋白質(zhì)和尿素產(chǎn)生氨，并

5、參與性激素的肝腸循環(huán)代謝。2.2 提供營養(yǎng) 腸道正常菌群可合成大量人體所需的維生素等營養(yǎng)物質(zhì)，如雙歧桿菌可產(chǎn)生維生素B1、B2、B6、B12、葉酸、泛酸等多種維生素和各種氨基酸，大腸桿菌可產(chǎn)生維生素B1和維生素K。2.3 腸道黏膜屏障作用 腸道內(nèi)各菌群互利共生、密集定植于腸黏膜表面，形成一道天然的微生物膜屏障，并通過與致病菌競爭腸道上皮細(xì)胞黏附位點(diǎn)、消耗腸道營養(yǎng)物質(zhì)、產(chǎn)生細(xì)菌素等機(jī)制阻止致病菌、條件致病菌的人侵、黏附和生長繁殖。2.4 免疫抗炎作用 腸黏膜固有層可分泌具有局部抗感染作用的sIgA，sIgA是腸黏膜體液免疫的重要抗體成分。研究表明，鼠李糖乳桿菌和乳酸雙歧桿菌可通過改變腸道黏膜細(xì)胞

6、因子的環(huán)境，促進(jìn)IgA的合成和分泌。另有研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可改善抗炎細(xì)胞因子IL-10和促炎因子IL-12相關(guān)產(chǎn)物的變化，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。2.5 抗腫瘤作用曾有報(bào)道，雙歧桿菌凍干培養(yǎng)物能明顯抑制腸腫瘤的發(fā)生、降低腫瘤的多態(tài)性、縮小腫瘤的體積，長期攝入雙歧桿菌能明顯抑制A0M誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、0DC活性和ras-p21腫瘤蛋白的表達(dá)，改善與腫瘤發(fā)生和癌前損傷相關(guān)的生理活動和細(xì)菌代謝。3、影響腸道菌群的因素對于健康人來說，人體和腸道內(nèi)龐大而復(fù)雜的微生物群之間處于互利共生的平衡狀態(tài)，研究表明，人的年齡、飲食結(jié)構(gòu)、腸道動力情況、心理壓力等均可影響腸道菌群。3.1 年齡因素 隨著年齡的增長，腸道菌群的平

7、衡會發(fā)生改變。許多研究表明，老年人腸道內(nèi)保護(hù)性雙歧桿菌的數(shù)量減少，而腸桿菌科等潛在性致病菌種明顯增多，進(jìn)而導(dǎo)致腸道定植抗力下降、免疫功能減弱、腸道感染風(fēng)險(xiǎn)增高。3.2 飲食 有研究表明，加入纖維的低渣飲食對保持腸的結(jié)構(gòu)和功能有很好的效果。Salzman等均有報(bào)道，飲食種類能影響腸道菌群的組成，但具體機(jī)制尚未闡明。3.3 腸道動力異常 小腸運(yùn)動中的消化間期移行性運(yùn)動復(fù)合波被認(rèn)為是阻止腸道菌群失調(diào)的一種重要調(diào)控機(jī)制，當(dāng)其作用減弱或消失，可致腸內(nèi)容物滯留，導(dǎo)致細(xì)菌過度繁殖，進(jìn)而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。Pardo等研究也發(fā)現(xiàn)，小腸動力的改變可促進(jìn)腸道菌群失調(diào)的形成。3.4 心理因素 Lutgendorff等

8、報(bào)道，心理壓力能減少腸道內(nèi)乳酸桿菌的數(shù)量，且能增加大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等致病菌的數(shù)量，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡。 3.5 抗生素的應(yīng)用 臨床上廣泛應(yīng)用的廣譜抗生素可抑制和殺滅腸道厭氧菌，導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)軍數(shù)量、比例發(fā)生改變，進(jìn)而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，腸道定植抗力降低，嚴(yán)重時(shí)甚至發(fā)生二重感染和偽膜性腸炎。4、腸道菌群失調(diào)Sonnenburg等報(bào)道，過去10余年的研究顯示，腸道菌群和宿主的健康狀況有著非常密切的關(guān)系。隨 著年齡的增加，機(jī)體受到飲食、藥物、精神壓力等因素的影響時(shí)，腸道菌群在種類、數(shù)量、比例、定位和生物特性上會發(fā)生改變，敏感腸道菌被抑制，而未被抑制的腸道菌快速繁殖，使其正常生理性組合被

9、破壞，轉(zhuǎn)化成病理性組合，所引起的臨床癥狀稱為腸道菌群失調(diào)癥（alteration of intestinal flora），其發(fā)生率為2%3%。目前引起腸道菌群失調(diào)的病因尚未完全明確，但認(rèn)為與以下因素有關(guān)： （1）腸道原發(fā)疾?。喝缂甭阅c道感染、炎癥性腸病、小腸細(xì)菌過度生長綜合征等。（2）全身性疾病：如感染性疾病、惡性腫瘤、代謝綜合征、結(jié)締組織病、肝腎功能受損等慢性消耗性疾病。（3）其他：如抗生素的不規(guī)范應(yīng)用、化療及放療后、各種創(chuàng)傷、多臟器功能衰竭（M0F）、胃腸道改道手術(shù)后、營養(yǎng)不良、免疫功能低下等。發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)，除了原發(fā)病的各種癥狀，還可在原發(fā)病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛、腹部不適

10、等。其中，腹瀉為腸道菌群失調(diào)的主要癥狀。5、FD與腸道菌群失調(diào)FD的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不十分明確，而腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是其主要致病因素之一。曾有研究報(bào)道，排除細(xì)菌感染相關(guān)、腸道器質(zhì)性疾病及反復(fù)使用多種抗生素治療的慢性腹瀉患者糞便中雙歧桿 菌、腸桿菌和類桿菌均較正常對照明顯減少。腸菌群失調(diào)導(dǎo)致FD的主要機(jī)制有：（1）正常情況下，腸道內(nèi)以革蘭陽性桿菌為主的某些細(xì)菌如雙歧桿菌等，可競爭性與腸黏膜細(xì)胞結(jié)合形成一層生物學(xué)屏障，從而阻止致病菌和條件致病菌的侵害。當(dāng)發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道內(nèi)有益菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增多，致病菌及其釋放的內(nèi)毒素可直接侵襲腸黏膜，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損、通透性增加、分泌的局部

11、抗感染性slgA含量降低，促使腸道致病菌及其抗原易于透過腸黏膜，通過激活肥大細(xì)胞，使其脫顆粒，釋放組胺、5-HT、前列腺素、類胰蛋白酶等多種活性物質(zhì)，進(jìn)而使平滑肌收縮增強(qiáng)、腸道蠕動加快，導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。Zyrek等研究發(fā)現(xiàn)，腸致病型大腸桿菌可抑制腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白Z0-2的表達(dá)，破壞腸黏膜屏障。（2）健康生理狀態(tài)下，因胃酸作用及小腸蠕動較強(qiáng)，細(xì)菌通常難以在此定植。萎縮性胃炎及長期應(yīng)用抑酸劑時(shí)，因胃酸過低可造成結(jié)腸內(nèi)菌群，主要為類桿菌、雙歧桿菌、韋榮球菌、腸球菌及梭菌等厭氧菌上移至小腸定植，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SI

12、-BO），又被視為腸道菌群失調(diào)的菌群橫向轉(zhuǎn)移。小腸內(nèi)過度滋生的細(xì)菌通過發(fā)酵腸道底物產(chǎn)生氫氣、甲烷、CO2等氣體，可導(dǎo)致腹脹；同時(shí)還可使腸腔內(nèi)結(jié)合膽汁酸鹽水解生成的游離膽汁酸增多，而腸腔內(nèi)缺乏膽鹽，影響甘油單脂和脂肪酸的吸收，進(jìn)而引起腹瀉。當(dāng)發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道內(nèi)細(xì)菌的菌種、數(shù)量、比例均發(fā)生改變，例如有益菌雙歧桿菌減少，致病性腸桿菌增多，腸道內(nèi)專性厭氧菌對致病性需氧菌定植的阻抗力減弱，腸道定植抗力降低，進(jìn)而出現(xiàn)腹瀉，而長期腹瀉又可加重腸道菌群失調(diào)，二者互為因果。另外，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，男性FD的發(fā)病率高于女性，這可能與男性結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較短、女性對液體和固體食物的延遲胃排空有關(guān)。Sorour

13、i等研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，F(xiàn)D的發(fā)病率升高。同時(shí)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.5kg/m2、有消化道疾病家族史的患者更易患。6、微生態(tài)制劑在FD中的應(yīng)用FD雖不至威脅生命，但已嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。曾有對FD患者進(jìn)行的SF-36量表評分研究發(fā)現(xiàn)，生理職能、一般健康狀況、精力、社會功能和情感職能5項(xiàng)的分值均明顯低于正常人（P0.05），而且一般健康狀況評分下降最為顯著。FD又屬慢性腹瀉，病程多較長，加之患者通常自行服用抗生素等藥物錯誤性治療，導(dǎo)致腹瀉加重、延誤病情，使患者的生活、工作、經(jīng)濟(jì)等諸多方面受影響，因此對FD的治療尤為重要。目前臨床上針對FD治療的研究熱點(diǎn)是使用微生態(tài)制劑。通過細(xì)菌培

14、養(yǎng)及分子檢測手段已經(jīng)證實(shí)，采 用微生態(tài)制劑可以明顯改變成年人及嬰兒腸道菌群的組成。微生態(tài)制劑是由可調(diào)節(jié)微生態(tài)失調(diào)、保持微 生態(tài)平衡、提高宿主健康水平或增進(jìn)宿主健康狀態(tài)的益生菌及其代謝產(chǎn)物和促進(jìn)物質(zhì)共同制成的制劑，其可達(dá)到防病治病、增進(jìn)健康的目的。它包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）3大類，其中益生菌在臨床上的應(yīng)用最為廣泛?，F(xiàn)臨床上多采用含有雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有生理活性作用的單聯(lián)或多聯(lián)微生態(tài)制劑。益生菌治療FD的主要機(jī)制是改善腸道菌群失調(diào)，通過外源性補(bǔ)充腸道有益菌，恢復(fù)并增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，促進(jìn)腸黏膜固有層slgA的分泌，進(jìn)而參

15、與免疫調(diào)節(jié)；同時(shí)投入的有益菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌等具有競爭營養(yǎng)和黏附受體、免疫清除、抗炎等作用，并可通過分泌細(xì)菌素抑制致病菌的定植。益生菌在對FD的治療中起了重要的作用，國內(nèi)外許多研究均支持這一觀點(diǎn)。Brigidi等采用VSL-3 復(fù)合益生菌制劑給4例符合FD診斷的患者口服，治療20d后，其中3例患者排便頻次及糞便性狀均恢復(fù)正常，且便培養(yǎng)顯示治療后便內(nèi)雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量較治療前明顯增多（P0.01）。Andresen等曾進(jìn)行過一項(xiàng)小樣本初步研究，給予22例FD患者凍干乳酸桿菌膠囊每天2?？诜?，4周后發(fā)現(xiàn)50%的患者癥狀完全緩解，糞便性狀明顯改善（BSFS: -0.3±0.2，P

16、=0.04），排便次數(shù)明顯下降（-0.6±0.2）/d，P0.02，且43%的患者排便頻次下降幅度超過25%。國內(nèi)蕭樹東等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，給予69例慢性FD的患者凍干滅活嗜熱乳酸桿菌制劑LB口服4周，研究結(jié)果顯示總有效率達(dá)65.2%，且患者的排便次數(shù)減少，糞便性狀恢復(fù)正常。王玉玲等將120例FD患者隨機(jī)分 成兩組，治療組給予雙歧桿菌活菌膠囊每次2粒，每天2次口服，另一組予蒙脫石散每次3g，每天3次口服進(jìn)行對照，治療4周后，雙歧桿菌活菌膠囊治療組有效率80%，蒙脫石散對照組有效率為63%，菌群調(diào)節(jié)劑能明顯提高療效（P0.05），且治療組的起效時(shí)間明顯短于對照組

17、（P0.01）。另外，Ritchie等研究發(fā)現(xiàn)，對于消化道疾病的治療，采用單種或多種益生菌的治療效果無明顯差異。這種不一致的結(jié)果，或許與不同年齡階段腸道內(nèi)菌群組成的不同，使用益生菌的種類、劑量、療程等影響因素有關(guān)。FD是臨床上常見的一種功能性腸病，其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，隨著研究的深入，國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者存在腸道菌群失調(diào)，提示其在功能性腹瀉的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，并為其治療提供了依據(jù)。目前采用微生態(tài)制劑治療FD雖有一定的成果，但由于許多臨床研究的樣本量較小、可應(yīng)用的微生態(tài)制劑種類繁多、各種微生態(tài)制劑研究的重復(fù)性、公認(rèn)性低，需要更多的臨床循證來支持。而且微生態(tài)制劑的聯(lián)用與否、聯(lián)用的種類

18、、療程、劑量等問題仍值得商榷。臨床上應(yīng)根據(jù)患者腸道菌群失調(diào)的程度，選用甚至聯(lián)合應(yīng)用合理的微生態(tài)制劑，實(shí)施個體化治療方案。通過不斷的臨床探索和創(chuàng)新，為FD的診治提供更全面的幫助。相關(guān)閱讀：· 益生元、益生菌和合生素治療腸易激綜合征· 消化系統(tǒng)與微生物多樣性息息相關(guān)· 布拉爾酵母菌安全有效治療兒童急性腹瀉· 消化系統(tǒng)疾病主要癥狀的藥物治療匯總（表）關(guān)鍵詞： 腸道菌群失調(diào) 功能性腹瀉 微生物制劑胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志2014-09-16發(fā)表評論 分享作者：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科 李琳 李巖功能性腹污（functional

19、diarrhea，F(xiàn)D）是指持續(xù)的或反復(fù)的排松散（糊狀）便或水樣便，且至少75%不伴有腹痛。功能性胃腸病羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定診斷前上述癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月滿足以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。它是臨床上常見的一種功能性腸病，目前研究表明，在中國FD的發(fā)病率為1.54%，顯著低于西方國家，但在亞洲相對較高，嚴(yán)重影響了人們的正常生活和工作。FD的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)，其患者糞便內(nèi)腸道菌群的數(shù)量明顯減少，且各細(xì)菌種比例明顯失調(diào)，故腸道菌群失調(diào)對FD的作用得到越來越多人的共識?，F(xiàn)就FD和腸道菌群失調(diào)的關(guān)系及應(yīng)用微生態(tài)制劑治療FD的療效作一概述。1、腸道微生態(tài)人類腸道是一個龐大而又復(fù)雜的微生態(tài)環(huán)境，包

20、括細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲等多種微生物，其所含微生物約占人體微生物總量的80%，且以細(xì)菌為主，將正常腸道內(nèi)的這些微生物統(tǒng)稱為腸道菌群（intestinal flora）健康成人腸道內(nèi)細(xì)菌總數(shù)約為1014個，是人體組織細(xì)胞總數(shù)的10倍，大約由30屬500種細(xì)菌定植組成，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，其中以厭氧菌為主，僅雙歧桿菌和類桿菌就已占細(xì)菌總數(shù)的90%以上，而為數(shù)極少的致病菌為梭桿菌和葡萄球菌。正常人腸道內(nèi)不同部位的菌群數(shù)量呈穩(wěn)定狀態(tài)，但各解剖部位之間差異較大。小腸內(nèi)腸液流量大，將細(xì)菌在繁殖前便轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸，故十二指腸和空腸相對無菌，主要菌種是革蘭陽性的需氧菌，包括鏈球菌、葡萄球菌和

21、乳酸桿菌。在遠(yuǎn)端回腸中，革蘭陰性菌的數(shù)量開始增多，并超過革蘭陽性菌，多為腸桿菌類和厭氧菌。通過回盲瓣，含菌量急劇增加，厭氧菌數(shù)量超過需氧菌的102104倍，主要菌種為擬桿菌、真桿菌、雙歧桿菌以及厭氧的革蘭陽性球菌，在結(jié)腸中專性厭氧菌的數(shù)量甚至超過98%種類不同的腸道菌群按照一定的比例組合，各菌間相互拮抗，相互協(xié)同，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。2、腸道菌群的生理功能腸道正常菌群與宿主之間相互依存，相互協(xié)調(diào)，處于動態(tài)平衡。大量研究表明，腸道正常菌群對宿主的生理、病理過程有著重要的影響，并具有十分重要的生理功能。2.1 代謝功能 （1）結(jié)腸細(xì)菌可對食物殘?jiān)械奶妓衔锖湍c道上皮細(xì)胞分泌的

22、糖蛋白進(jìn)行發(fā)酵分解，產(chǎn)生可被結(jié)腸吸收利用的乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸，促使腸道pH下降，有利于鈣、鐵和維生素D的吸收。其中丁酸被稱為結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源，并有預(yù)防和抑制結(jié)腸癌、抗炎、抗氧化、修復(fù)腸黏膜防御屏障、調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感度和腸道運(yùn)動功能的作用。（2）腸道細(xì)菌可產(chǎn)生多種代謝酶，主要有水解酶、氧化還原酶、裂解酶和轉(zhuǎn)移酶等，在乳果糖、水楊酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等藥物的代謝反應(yīng)中起重要作用。（3）腸細(xì)菌可通過分解蛋白質(zhì)和尿素產(chǎn)生氨，并參與性激素的肝腸循環(huán)代謝。2.2 提供營養(yǎng) 腸道正常菌群可合成大量人體所需的維生素等營養(yǎng)物質(zhì)，如雙歧桿菌可產(chǎn)生維生素B1、B2、B6、B12、葉酸、泛酸

23、等多種維生素和各種氨基酸，大腸桿菌可產(chǎn)生維生素B1和維生素K。2.3 腸道黏膜屏障作用 腸道內(nèi)各菌群互利共生、密集定植于腸黏膜表面，形成一道天然的微生物膜屏障，并通過與致病菌競爭腸道上皮細(xì)胞黏附位點(diǎn)、消耗腸道營養(yǎng)物質(zhì)、產(chǎn)生細(xì)菌素等機(jī)制阻止致病菌、條件致病菌的人侵、黏附和生長繁殖。2.4 免疫抗炎作用 腸黏膜固有層可分泌具有局部抗感染作用的sIgA，sIgA是腸黏膜體液免疫的重要抗體成分。研究表明，鼠李糖乳桿菌和乳酸雙歧桿菌可通過改變腸道黏膜細(xì)胞因子的環(huán)境，促進(jìn)IgA的合成和分泌。另有研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可改善抗炎細(xì)胞因子IL-10和促炎因子IL-12相關(guān)產(chǎn)物的變化，從而發(fā)揮抗

24、炎效應(yīng)。2.5 抗腫瘤作用 曾有報(bào)道，雙歧桿菌凍干培養(yǎng)物能明顯抑制腸腫瘤的發(fā)生、降低腫瘤的多態(tài)性、縮小腫瘤的體積，長期攝入雙歧桿菌能明顯抑制A0M誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、0DC活性和ras-p21腫瘤蛋白的表達(dá)，改善與腫瘤發(fā)生和癌前損傷相關(guān)的生理活動和細(xì)菌代謝。3、影響腸道菌群的因素對于健康人來說，人體和腸道內(nèi)龐大而復(fù)雜的微生物群之間處于互利共生的平衡狀態(tài)，研究表明，人的年齡、飲食結(jié)構(gòu)、腸道動力情況、心理壓力等均可影響腸道菌群。3.1 年齡因素 隨著年齡的增長，腸道菌群的平衡會發(fā)生改變。許多研究表明，老年人腸道內(nèi)保護(hù)性雙歧桿菌的數(shù)量減少，而腸桿菌科等潛在性致病菌種明顯增多，進(jìn)而導(dǎo)致

25、腸道定植抗力下降、免疫功能減弱、腸道感染風(fēng)險(xiǎn)增高。3.2 飲食 有研究表明，加入纖維的低渣飲食對保持腸的結(jié)構(gòu)和功能有很好的效果。Salzman等均有報(bào)道，飲食種類能影響腸道菌群的組成，但具體機(jī)制尚未闡明。3.3 腸道動力異常 小腸運(yùn)動中的消化間期移行性運(yùn)動復(fù)合波被認(rèn)為是阻止腸道菌群失調(diào)的一種重要調(diào)控機(jī)制，當(dāng)其作用減弱或消失，可致腸內(nèi)容物滯留，導(dǎo)致細(xì)菌過度繁殖，進(jìn)而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。Pardo等研究也發(fā)現(xiàn)，小腸動力的改變可促進(jìn)腸道菌群失調(diào)的形成。3.4 心理因素 Lutgendorff等報(bào)道，心理壓力能減少腸道內(nèi)乳酸桿菌的數(shù)量，且能增加大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等致病

26、菌的數(shù)量，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡。 3.5 抗生素的應(yīng)用 臨床上廣泛應(yīng)用的廣譜抗生素可抑制和殺滅腸道厭氧菌，導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)軍數(shù)量、比例發(fā)生改變，進(jìn)而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，腸道定植抗力降低，嚴(yán)重時(shí)甚至發(fā)生二重感染和偽膜性腸炎。4、腸道菌群失調(diào)Sonnenburg等報(bào)道，過去10余年的研究顯示，腸道菌群和宿主的健康狀況有著非常密切的關(guān)系。隨 著年齡的增加，機(jī)體受到飲食、藥物、精神壓力等因素的影響時(shí)，腸道菌群在種類、數(shù)量、比例、定位和生物特性上會發(fā)生改變，敏感腸道菌被抑制，而未被抑制的腸道菌快速繁殖，使其正常生理性組合被破壞，轉(zhuǎn)化成病理性組合，所引起的臨床癥狀稱為腸道菌群失調(diào)癥（alter

27、ation of intestinal flora），其發(fā)生率為2%3%。目前引起腸道菌群失調(diào)的病因尚未完全明確，但認(rèn)為與以下因素有關(guān)： （1）腸道原發(fā)疾病：如急慢性腸道感染、炎癥性腸病、小腸細(xì)菌過度生長綜合征等。（2）全身性疾?。喝绺腥拘约膊?、惡性腫瘤、代謝綜合征、結(jié)締組織病、肝腎功能受損等慢性消耗性疾病。（3）其他：如抗生素的不規(guī)范應(yīng)用、化療及放療后、各種創(chuàng)傷、多臟器功能衰竭（M0F）、胃腸道改道手術(shù)后、營養(yǎng)不良、免疫功能低下等。發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)，除了原發(fā)病的各種癥狀，還可在原發(fā)病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛、腹部不適等。其中，腹瀉為腸道菌群失調(diào)的主要癥狀。5、FD與腸道菌群失調(diào)FD的病

28、因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不十分明確，而腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是其主要致病因素之一。曾有研究報(bào)道，排除細(xì)菌感染相關(guān)、腸道器質(zhì)性疾病及反復(fù)使用多種抗生素治療的慢性腹瀉患者糞便中雙歧桿 菌、腸桿菌和類桿菌均較正常對照明顯減少。腸菌群失調(diào)導(dǎo)致FD的主要機(jī)制有：（1）正常情況下，腸道內(nèi)以革蘭陽性桿菌為主的某些細(xì)菌如雙歧桿菌等，可競爭性與腸黏膜細(xì)胞結(jié)合形成一層生物學(xué)屏障，從而阻止致病菌和條件致病菌的侵害。當(dāng)發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道內(nèi)有益菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增多，致病菌及其釋放的內(nèi)毒素可直接侵襲腸黏膜，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損、通透性增加、分泌的局部抗感染性slgA含量降低，促使腸道致病菌及其抗原易于透過腸黏膜，通過激

29、活肥大細(xì)胞，使其脫顆粒，釋放組胺、5-HT、前列腺素、類胰蛋白酶等多種活性物質(zhì)，進(jìn)而使平滑肌收縮增強(qiáng)、腸道蠕動加快，導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。Zyrek等研究發(fā)現(xiàn)，腸致病型大腸桿菌可抑制腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白Z0-2的表達(dá)，破壞腸黏膜屏障。（2）健康生理狀態(tài)下，因胃酸作用及小腸蠕動較強(qiáng)，細(xì)菌通常難以在此定植。萎縮性胃炎及長期應(yīng)用抑酸劑時(shí)，因胃酸過低可造成結(jié)腸內(nèi)菌群，主要為類桿菌、雙歧桿菌、韋榮球菌、腸球菌及梭菌等厭氧菌上移至小腸定植，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SI-BO），又被視為腸道菌群失調(diào)的菌群橫向轉(zhuǎn)移。小腸內(nèi)過度滋生的細(xì)菌通過

30、發(fā)酵腸道底物產(chǎn)生氫氣、甲烷、CO2等氣體，可導(dǎo)致腹脹；同時(shí)還可使腸腔內(nèi)結(jié)合膽汁酸鹽水解生成的游離膽汁酸增多，而腸腔內(nèi)缺乏膽鹽，影響甘油單脂和脂肪酸的吸收，進(jìn)而引起腹瀉。當(dāng)發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道內(nèi)細(xì)菌的菌種、數(shù)量、比例均發(fā)生改變，例如有益菌雙歧桿菌減少，致病性腸桿菌增多，腸道內(nèi)專性厭氧菌對致病性需氧菌定植的阻抗力減弱，腸道定植抗力降低，進(jìn)而出現(xiàn)腹瀉，而長期腹瀉又可加重腸道菌群失調(diào)，二者互為因果。另外，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，男性FD的發(fā)病率高于女性，這可能與男性結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較短、女性對液體和固體食物的延遲胃排空有關(guān)。Sorouri等研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，F(xiàn)D的發(fā)病率升高。同時(shí)，體質(zhì)量指數(shù)（BM

31、I）18.5kg/m2、有消化道疾病家族史的患者更易患。6、微生態(tài)制劑在FD中的應(yīng)用FD雖不至威脅生命，但已嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。曾有對FD患者進(jìn)行的SF-36量表評分研究發(fā)現(xiàn)，生理職能、一般健康狀況、精力、社會功能和情感職能5項(xiàng)的分值均明顯低于正常人（P0.05），而且一般健康狀況評分下降最為顯著。FD又屬慢性腹瀉，病程多較長，加之患者通常自行服用抗生素等藥物錯誤性治療，導(dǎo)致腹瀉加重、延誤病情，使患者的生活、工作、經(jīng)濟(jì)等諸多方面受影響，因此對FD的治療尤為重要。目前臨床上針對FD治療的研究熱點(diǎn)是使用微生態(tài)制劑。通過細(xì)菌培養(yǎng)及分子檢測手段已經(jīng)證實(shí)，采 用微生態(tài)制劑可以明顯改變成年人及嬰兒腸道

32、菌群的組成。微生態(tài)制劑是由可調(diào)節(jié)微生態(tài)失調(diào)、保持微 生態(tài)平衡、提高宿主健康水平或增進(jìn)宿主健康狀態(tài)的益生菌及其代謝產(chǎn)物和促進(jìn)物質(zhì)共同制成的制劑，其可達(dá)到防病治病、增進(jìn)健康的目的。它包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）3大類，其中益生菌在臨床上的應(yīng)用最為廣泛?，F(xiàn)臨床上多采用含有雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有生理活性作用的單聯(lián)或多聯(lián)微生態(tài)制劑。益生菌治療FD的主要機(jī)制是改善腸道菌群失調(diào)，通過外源性補(bǔ)充腸道有益菌，恢復(fù)并增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，促進(jìn)腸黏膜固有層slgA的分泌，進(jìn)而參與免疫調(diào)節(jié)；同時(shí)投入的有益菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌等具有競爭營養(yǎng)和黏附受體、免疫清除、抗炎等作用，并可通過分泌細(xì)菌素抑制致病菌