診療方案討論稿20100912

1、噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥的診療建議（2010）（討論稿）中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組，湯永民 王天友 噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又稱噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一組較為少見、由活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增生引起的多器官高炎癥反應(yīng)而又免疫無效的臨床綜合征，起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高。主要特征為發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少和組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象（主要見于骨髓、肝脾和淋巴結(jié)）。目前認(rèn)為主要發(fā)病機(jī)理是由于NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能低下，病毒或其他類型抗原不能被有效和及時(shí)清除致使

2、抗原不斷刺激和活化免疫細(xì)胞，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增殖并大量釋放多種細(xì)胞因子（所謂“細(xì)胞因子風(fēng)暴”），特別是Th1型細(xì)胞因子，如-干擾素、腫瘤壞死因子和白介素（IL-2、IL-6、 IL-8、IL-10、IL-12和IL-18）以及巨噬細(xì)胞集落刺激因子 1-5，引起多器官的高炎癥反應(yīng)和組織、細(xì)胞損傷。根據(jù)發(fā)病原因，目前將HLH分為原發(fā)性（又稱為家族性，familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL）和繼發(fā)性（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）兩種類型。FHL是指具有分子遺傳學(xué)異常

3、的HLH， 目前已經(jīng)明確的有5個(gè)亞型， 分別累及9q21.3-22（FHL 一型）和4個(gè)基因（見下）。sHLH則是繼發(fā)于某種基礎(chǔ)疾病，主要見于感染性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤。兩型的病理和臨床表現(xiàn)相似，但治療方案和預(yù)后有所不同。自從1991年國際組織細(xì)胞協(xié)會制定和隨后修訂了HLH的診斷及治療指南6并在世界范圍內(nèi)廣泛實(shí)施以來，HLH的診治水平不斷提高，但是死亡率仍然很高。我國各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診治水平很不平衡，誤診和漏診不在少數(shù)， 治療方案參差不齊。為了提高我國兒童HLH的診療水平，降低死亡率，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組特制定該診療建議，推薦我國各地醫(yī)院參考使用，便于今后進(jìn)行總結(jié)和提高。一、診斷（

4、一） 國際組織細(xì)胞學(xué)會HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)71、符合下列八條中的五條，可以診斷HLH：（1）持續(xù)發(fā)熱（2）脾腫大（3）血細(xì)胞減少（外周血二系或三系減少） 血紅蛋白<90 g/L (4周以內(nèi)嬰兒者，血紅蛋白 <100 g/L)、血小板 <100×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L（4）高甘油三酯血癥（空腹甘油三酯>3.0mmol/L或>265mg/dl）和/或低纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原 < 1.5g/L)（5）骨髓檢查或脾、淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，但無惡性腫瘤克隆者（6）NK細(xì)胞活性降低或缺如（7）血清鐵蛋白500m

5、g/L者（8）可溶性CD25（即可溶性IL-2受體）2400U/ml2、發(fā)現(xiàn)以下任何一項(xiàng)分子遺傳學(xué)異常者，結(jié)合臨床可診斷為FLH： （1） 穿孔素基因突變（FHL二型）（2） UNC13D基因突變（FHL三型）（3） STX11基因突變（FHL四型）（4） STXBP2(又稱Munc18-2)基因突變（FHL五型）3. 以下病理學(xué)、免疫學(xué)和生化檢查有助于診斷和判斷HLH活動(dòng)度（1）巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)：噬血現(xiàn)象、組織細(xì)胞表面CD163和血清可溶性CD163、血清鐵蛋白和細(xì)胞因子濃度。 （2）T細(xì)胞活化：血清細(xì)胞因子濃度和鐵蛋白水平。（3）NK細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn) 二、鑒別診斷HLH起病急驟、病情進(jìn)展迅速

6、、死亡率高，故早期診斷和鑒別診斷極為重要。（一）與其他疾病的鑒別（1）感染性或發(fā)熱性疾病：HLH的早期表現(xiàn)與常見感染性疾病、不明原因發(fā)熱很相似。 高熱伴皮疹、肝脾或/和淋巴結(jié)腫大，均須進(jìn)行HLH相關(guān)檢查明確診斷。（2）肝炎：發(fā)熱伴有黃疸、肝腫大、肝損害時(shí)，要與病毒性肝炎鑒別。（3）多器官功能衰竭（MOF）綜合征：所有發(fā)生MOF者，需要排除HLH。（4）腦炎或腦?。憾鄶?shù)HLH有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括感覺異常、驚厥、嗜睡、甚至昏迷， 腦脊液和影像學(xué)檢查有助于鑒別。（5）其他血液病： 淋巴瘤、白血病、自身免疫性溶血性貧血等。（6）朗格罕氏細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。（7）原發(fā)性免疫缺陷?。盒月?lián)淋巴細(xì)胞增生癥（X

7、LP）, Chediak-Higashi綜合征、Griscelli綜合征II型、Hermansky-Pudlak綜合征、先天性胸腺發(fā)育不全、Omenn氏綜合癥等。根據(jù)特殊臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)和分子遺傳學(xué)分析，可以鑒別。（8）自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、淋巴細(xì)胞增生綜合征（ALPS）等。（9）吞噬性組織細(xì)胞脂膜炎（Cytophagic histiocytic panniculitis）（10）Lysinuric Protein Intolerance（溶血素脲蛋白不耐受）；（11）巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS）：發(fā)生于幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。臨床表

8、現(xiàn)酷似HLH,甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為是HLH的特殊類型。（12）與合并細(xì)菌感染的鑒別：HLH可由各種感染誘發(fā)，臨床鑒別常較困難。Tang等發(fā)現(xiàn)，HLH及細(xì)菌感染具有不同的細(xì)胞因子譜，認(rèn)為細(xì)胞因子譜檢測有利于HLH的早期診斷，并對判斷是否合并細(xì)菌感染具有重要的意義8。有條件單位，可以作IFN-、TNF、IL-10、IL-6的快速定量測定8。三、治療HLH起病后往往病情進(jìn)展迅速，延誤治療可能導(dǎo)致不可逆的多器官衰竭，甚至很快危及生命， 所以早期、正確和有效的治療非常重要。疑診HLH， 建議盡早請兒科血液病?？漆t(yī)師會診。符合HLH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)立即開始治療。除了積極對癥、支持和抗感染治療外，建議對HLH分

9、層來選擇免疫治療和化療方案。同時(shí)要積極尋找可能引發(fā)HLH的基礎(chǔ)疾病，給予相應(yīng)的治療。（一）HLH診斷明確伴陽性家族史、或無家族史但有原發(fā)性免疫缺陷者(XLP、Chediak-Higashi綜合征、Griscelli綜合征II型)、或伴EBV或CMV感染者，直接進(jìn)行HLH-2004方案（見下）。無效或復(fù)發(fā)者， 建議造血干細(xì)胞移植。（二）HLH診斷明確，家族史陰性，伴有繼發(fā)性免疫缺陷（實(shí)體器官移植后）或其他感染（HIV、細(xì)菌、霉菌和寄生蟲）者，抗感染治療的同時(shí)， 給予CSA/DEX方案（見下）。 無效者， 改用HLH-2004方案。（三）腫瘤并發(fā)或合并HLH者，使用HLH-2004方案。（四）對于

10、WAS,先用CSA/DEX方案， 如果無效， 換用HLH-2004方案。CsA/DEX方案：地塞米松（Dex，10mg/m2.d，靜脈滴注或口服片劑）、環(huán)孢霉素A（CsA，5-8mg/(kg.d)，分2次口服或2-3mg/(kg.d)，24小時(shí)靜脈維持，目標(biāo)血濃度200-400g/L）。HLH-2004方案（40周）：初始治療（Initial therapy）共8周: 藥物劑量及用法包括Dex, 10mg/M2·d, 加入4:1鹽溶液100ml中，靜脈滴注或用片劑分次口服，連續(xù)2周，第3周開始減半量，連續(xù)2周，以后每隔2周減半直至第8周減停；CsA, 1.5 2.5mg/（kg

11、83;d），24小時(shí)靜脈泵維持（或口服），待病情控制后改口服持續(xù)使用，定期檢測血藥濃度，控制血藥濃度在200mg400mg/L；VP-16（150mg/(m2·d)，加入4:1鹽溶液250ml中，第1、2周，d1、d2和d8、d9，各靜脈滴注1次，第3周開始每周1次，共8周，每周的第1天用藥。維持治療（Continuation therapy，共32周）或造血干細(xì)胞移植：藥物包括Dex，10mg/(m2·d)，第10周開始，隔周應(yīng)用，每次連用3天；VP-16，150mg/(m2·d),第9周開始，隔周應(yīng)用一次；CsA劑量及用法同前。具體用法可參照如下附圖。伴有中樞

12、神經(jīng)系統(tǒng)受累，則加MTX+Dex鞘注，分別于第3、4、5、6周d1用。附圖：HLH-2004治療方案。造血干細(xì)胞移植（HSCT）：目前，HSCT后長期無病生存率約60-70%7。 療效與基礎(chǔ)疾病緩解狀態(tài)、造血干細(xì)胞移植類型和預(yù)處理方案等相關(guān)?；A(chǔ)疾病緩解者明顯較不緩解者好，全相合者較部分相合者好，減低強(qiáng)度預(yù)處理較清髓性預(yù)處理好。建議有適應(yīng)癥者， 請有經(jīng)驗(yàn)的移植中心會診。外周血造血干細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞或臍血造血干細(xì)胞移植的療效比較尚無明確資料。四、預(yù)后和展望：HLH94方案的隨訪結(jié)果，3年總體生存率為55%（95%的可信限為±9%）。有同胞共患HLH者，3年總體生存率為51%。HSC

13、T可明顯改善預(yù)后：3年總體生存率為（64±10）%，親緣和非親緣全相合者分別為（71±18）%和（70±16）%，而親緣半相合和非親緣部分相合者則分別為（50±24）%和（54±27）%7。HLH-2004方案實(shí)施以來， 病死率仍高達(dá)38.5%； 該方案中VP16的長期毒性，也值得進(jìn)一步觀察；雖然HSCT明顯改善了預(yù)后， 但仍有30-40%病例不能得到緩解，因此需要各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同努力， 通過科學(xué)而有效的協(xié)作，進(jìn)一步改進(jìn)診療方案，提高治愈率和降低死亡率。附：臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1、 Clinical response （在第2和第4周評估）：需達(dá)

14、到以下標(biāo)準(zhǔn) 體溫正常； 脾臟體積縮??； PLT100× 109/L； 纖維蛋白原水平正常； 血清鐵蛋白下降大于25%以上。2、 疾病緩解（non-active disease）：需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)。 體溫正常； 脾臟大小恢復(fù)（少數(shù)病人可持續(xù)存在單純性脾臟輕度腫大）； 外周血象恢復(fù) （Hb90g/L，PLT100× 109/L， ANC1.5× 109/L）； 甘油三酯水平恢復(fù)（<3mmol/L）； 血清鐵蛋白<500g/L； 腦脊液正常（針對初診時(shí)腦脊液陽性的病例）； （對于有檢測條件者，sCD25水平下降）。3、 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者，為疾病活動(dòng)（activ

15、e disease）。4、 疾病復(fù)發(fā)（reactivation of diesase）：處于緩解狀態(tài)的患兒再次出現(xiàn)以下8條中的3條以上（包括3條） 發(fā)熱； 脾臟腫大； PLT<100× 109/L; 高甘油三酯血癥（空腹水平3mmol/L）； 低纖維蛋白原血癥1.5g/L； 發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象； 血清鐵蛋白升高； 血清sCD252400U/ml。出現(xiàn)新的CNS癥狀可以作為疾病復(fù)發(fā)的一條標(biāo)準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)1 Henter JI, Elinder G, Soder, O et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohist

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