丁苯酞說(shuō)明書(shū)

1、核準(zhǔn)日期：2007-05-23修改日期：2009-02-23丁苯配軟膠囊說(shuō)明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：丁苯配軟膠囊商品名稱：恩必普英文名稱：ButylphthalideSoftCapsules漢語(yǔ)拼音：DingbentaiRuanjiaonang【成份】本品主要成份為丁W,其化學(xué)名稱：消旋-3-正丁基苯儆（簡(jiǎn)稱丁苯儆或記作NBP?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：CH2cH2cH2cH3分子式：C12H14Q分子量：【性狀】本品為軟膠囊，內(nèi)容物為淡黃色或黃色油狀液體?！具m應(yīng)癥】用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。【規(guī)格】0.1g【用法用量】根據(jù)現(xiàn)有臨床研究的用藥方法，本品可與復(fù)方丹參注

2、射液聯(lián)合使用。空腹口服。一次兩粒（0.2g）,一日三次，十天為一療程，或遵醫(yī)囑。【不良反應(yīng)】本品不良反應(yīng)較少，主要為轉(zhuǎn)氨酶輕度一過(guò)性升高，根據(jù)隨訪觀察病例，停藥后可恢復(fù)正常。偶見(jiàn)惡心、腹部不適及精神癥狀等。在丁苯Mtn、出期臨床研究中，不良反應(yīng)發(fā)生率見(jiàn)表1：表1不良反應(yīng)發(fā)生率一覽表不良反應(yīng)苯歌組（n=396）例數(shù)（）對(duì)照組（n=174）例數(shù)（%）ALT升高(>2XULN)12/396%)1/174%)AST升高(>2XULN)2/396%)0/174(0)精神癥狀（輕度幻覺(jué)）1/396%)0/174(0)消化道/、適4/396%)1/174對(duì)丁苯酬:治療組中ALT及AST升高情況進(jìn)

3、一步分析發(fā)現(xiàn)，以輕度為主，詳見(jiàn)表2。表2丁苯酗:組ALT、AST變化程度（2XULNN）的分析ALT值范圍（u/l）ALT升高的例數(shù)AST值范圍（u/l）AST升高的例數(shù)81-100591-1200101-1203121-2002121-1501200以2501合計(jì)122在丁苯MtIV期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)對(duì)2050例患者的觀察，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，總的不良反應(yīng)發(fā)生率和轉(zhuǎn)氨酶異常率均低于II、III期臨床時(shí)數(shù)據(jù)；恩必普與低分子肝素、阿司匹林、降纖酶分別合用時(shí)，未見(jiàn)新的不良反應(yīng)。表3丁苯儆2次/日和3次/日給藥的不良反應(yīng)一覽表項(xiàng)目不良反應(yīng)病例數(shù)2次/日n=3113次/日n=

4、1164肝功能異常（2XULN1/311%)10/1164%)消化道異常2/311%)4/1164%)腎功能異常1/311%)3/1164%)間斷性皮膚瘙癢0/3111/1164%)肩背部發(fā)冷0/3111/1164%)總計(jì)4/311%)19/1164%)【禁忌】下列患者禁用：1、對(duì)本品過(guò)敏者。2、有嚴(yán)重出血傾向者?！咀⒁馐马?xiàng)】1、餐后服用影響藥物吸收，故應(yīng)餐前服用。2、肝、腎功能受損者慎用。3、用藥過(guò)程中需注意轉(zhuǎn)氨酶的變化。4、本品尚未進(jìn)行出血性腦卒中臨床研究，暫不推薦出血性腦卒中患者使用。5、有精神癥狀者慎用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品尚未對(duì)妊娠期和哺乳期婦女的療效和安全性進(jìn)行研究。【兒童

5、用藥】本品用于兒童的療效、安全性尚未建立?！纠夏暧盟帯繀⒁?jiàn)用法用量?！舅幬锵嗷プ饔谩可胁幻鞔_?！舅幬镞^(guò)量】尚無(wú)過(guò)量報(bào)道?！九R床試驗(yàn)】n期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法，選擇首次發(fā)病、發(fā)病72小時(shí)內(nèi)的中度神經(jīng)功能缺損（神經(jīng)功能缺失評(píng)分1630分）的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者，以復(fù)方丹參注射液為基礎(chǔ)用藥連續(xù)14天，丁苯配軟膠囊（或空白軟膠囊）0.2g/次，4次/日，連續(xù)20天,治療期間禁用其他治療缺血性腦卒中藥物，共收集有效病例190例，其中丁苯酬:組91例，對(duì)照組99例，丁苯酬:組總有效率（神經(jīng)功能缺失評(píng)分減少A46%為%對(duì)照組總有效率為兩組受試者在神經(jīng)功能評(píng)分和生活能力評(píng)分方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差

6、異（PV）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)丁苯酬:組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力評(píng)分改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pv）。出期臨床試驗(yàn)出期臨床試驗(yàn)為多中心開(kāi)放試驗(yàn)，受試者的選擇和治療方法同n期臨床研究，丁苯配組共收集有效病例282例，總有效率為%受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PV。IV期臨床研究：（1）多中心隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)，受試者為中度腦卒中患者，隨機(jī)分為分2次/日和3次/日兩組，0.2g/次，兩組分別收集到有效病例305例和1147例，2次/日、3次/日用藥組有效率分別為%兩組受試者治療后第11天、第21天的NIHS

7、S評(píng)分和BarthelIndex（BI）評(píng)分明顯優(yōu)于治療前（Pv）,治療后第21天的BI評(píng)分3次/日組優(yōu)于2次/日組（Pv）。未在同一試驗(yàn)中與每次200mg，一日4次的方案進(jìn)行療效的比較。（2）多中心開(kāi)放試驗(yàn)，丁苯酗:軟膠囊分別合并降纖類藥（降纖酶）、抗凝類藥（低分子肝素）、抗血小板聚集類藥（阿司匹林）使用時(shí)，未見(jiàn)新的不良反應(yīng)?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫罕酒窞橄?3-正丁基苯Mt,結(jié)構(gòu)與天然的l-3-正丁基苯Mt相同。本品通過(guò)提高腦血管內(nèi)皮NG口PGI2的水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。動(dòng)物藥效學(xué)研究表

8、明：本品具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠腦梗死體積；改善腦能量代謝，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡；抑制血栓形成等。臨床研究表明，本品對(duì)缺血性腦血管病有明顯的治療作用，可促進(jìn)患者受損的神經(jīng)功能恢復(fù)。毒性研究：重復(fù)給藥毒性研究：大鼠經(jīng)口給藥120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg,連續(xù)6個(gè)月，血糖、膽固醇（高、中劑量組）高于對(duì)照組，停藥后恢復(fù)正常。犬灌胃給藥6個(gè)月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動(dòng)物體重增加緩慢，肝臟增大，血清堿性磷酸酶活性明顯增加，肝組織切片顯示部分細(xì)胞呈空泡樣腫大，血液堿性磷酸酶活性增加，停藥

9、后恢復(fù)正常；小劑量組動(dòng)物僅出現(xiàn)唾液分泌增加。遺傳毒性：AmeS式驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞（CHL）染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：一般生殖毒性試驗(yàn)中，雌、雄動(dòng)物經(jīng)口給藥（雌性動(dòng)物為交配前給藥二周，受孕后繼續(xù)給藥15天，雄性動(dòng)物連續(xù)給藥8周）80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg,結(jié)果對(duì)親代動(dòng)物生育力無(wú)明顯影響，未見(jiàn)明顯胚胎毒性和致畸作用。僅高劑量組動(dòng)物攝水量明顯增加，給藥后幾天出現(xiàn)流涎、爬伏癥狀。圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg,結(jié)果高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)妊娠期延長(zhǎng)趨勢(shì)，其中一只孕鼠難產(chǎn)（剖檢為死胎），少數(shù)動(dòng)物無(wú)乳汁分泌，并出

10、現(xiàn)仔鼠（4日齡）存活率下降，仔鼠（4日至3周齡）體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗(yàn)和懸垂試驗(yàn)分?jǐn)?shù)降低（反映協(xié)調(diào)平衡能力），F(xiàn)2代仔鼠骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見(jiàn)異常?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】1、人體藥代動(dòng)力學(xué)中國(guó)健康男性受試者單次口服不同劑量丁苯酗:軟膠囊的I期藥代動(dòng)力學(xué)研究：受試者分3組，分別口服丁苯Mt軟膠囊l00mg,200mgF口400mgF給藥前（0小時(shí)）和給藥后、1、2、3、4、6、8、12、24采集血樣進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。丁苯血:血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間分別為，和小時(shí)；平均峰濃度分別為±，±和±ml;平均AUC-t分別為土，土和±hr/ml；

11、口服400mgT苯酬:軟膠囊平均消除半衰期為土小時(shí)。餐后給予200mg丁苯儆，達(dá)峰時(shí)間從約1小時(shí)延遲至約4小時(shí)；達(dá)峰濃度從ml降至ml;平均AUGt和AUC3分另IJ從hr/ml和hr/ml減少至U-hr/ml和hr/ml?？崭购筒秃蠼o予200mg丁苯Mt,TmaxCmaxAUG”均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<,說(shuō)明食物對(duì)丁苯酬:的吸收有影響。中國(guó)健康男性受試者多次口服丁苯酗:軟膠囊的I期藥代動(dòng)力學(xué)研究：每天口服4次丁苯血:軟膠囊，每次200mg共服藥13次，結(jié)果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mgT苯酬:軟膠囊后丁苯血:的血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間分別為±和±小時(shí)；平均消除半

12、衰期為±和±小時(shí)；平均峰濃度分別為±和±ml;平均AUC0-t分別為±和±hr/ml。在連續(xù)給藥13次后平均觀察積累比為土，平均穩(wěn)態(tài)積累比為土，表明在達(dá)到預(yù)期的穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)丁苯酬:有輕微蓄積。2、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)吸收大鼠口服丁苯Mt240mg/kg1小時(shí)后，消化道內(nèi)容物中丁苯酬:含量為，約相當(dāng)給藥量的42%5小時(shí)后消化道內(nèi)容物中丁苯酬:含量降至，約相當(dāng)給藥量的%說(shuō)明丁苯血:在胃腸道的吸收較完全。分布及代謝丁苯酬:主要分布于胃、脂肪、腸、腦等組織中。丁苯酬:在動(dòng)物體內(nèi)的主要代謝途徑為側(cè)鏈羥基化，I和II為兩個(gè)主要的代謝產(chǎn)物。(I )(II)OOHCH2CH2CH2CH33H-丁苯酗:后，24小時(shí)從尿排泄丁苯酬:約70%以代謝產(chǎn)物的形式從尿、糞中排出。大鼠灌胃中排出的放射活性為給藥劑量的%其中原型藥占自糞中排出的放射活性為劑量的%其中原型藥占%24小時(shí)自糞、尿排泄的總放射活性為口服劑量的%給藥48小時(shí)后，從膽汁中累積排出量?jī)H為給藥劑量的%