獲得性血友病A診治中國專家共識

1、一、定義一、定義 獲得性血友病獲得性血友病 A（AHA）是以循）是以循 環(huán)血中出現(xiàn)環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子抗凝血因子（F）的自身抗體為特征的一）的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病種自身免疫性疾病 特點：特點： 既往無出血史和無陽性家族史的既往無出血史和無陽性家族史的 患者出現(xiàn)患者出現(xiàn)自發(fā)性出血或者自發(fā)性出血或者 手術、外傷或侵入性檢查時發(fā)生異常出血手術、外傷或侵入性檢查時發(fā)生異常出血中華血液學雜志2014年6月第35卷第6期575-576二、病因與流行病學二、病因與流行病學 AHA AHA 年發(fā)病率約年發(fā)病率約 1.5/10 1.5/10 萬萬 致命性出血發(fā)生率高達致命性出血發(fā)生率高達 9% 3

2、1%9% 31% 多發(fā)生于惡性腫瘤、自身免疫性疾多發(fā)生于惡性腫瘤、自身免疫性疾病及圍產(chǎn)期女性病及圍產(chǎn)期女性 半數(shù)患者無明顯誘因半數(shù)患者無明顯誘因三、臨床表現(xiàn)三、臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為皮膚或黏膜出血主要表現(xiàn)為皮膚或黏膜出血 出血癥狀具有異質(zhì)性出血癥狀具有異質(zhì)性無出血傾向或僅有輕微出血無出血傾向或僅有輕微出血消化道出血、消化道出血、 腹膜后出血和顱內(nèi)出血等腹膜后出血和顱內(nèi)出血等致命性出血致命性出血男女均可發(fā)病。多數(shù)患者于成年期發(fā)病。男女均可發(fā)病。多數(shù)患者于成年期發(fā)病。很少發(fā)生關節(jié)畸型很少發(fā)生關節(jié)畸型四、實驗室檢查與診斷四、實驗室檢查與診斷 既往無出血史（尤其是老年人或分娩后婦女）既往無出血史（尤其是

3、老年人或分娩后婦女） 自發(fā)性出血或在手術、外傷或其他侵入性檢查自發(fā)性出血或在手術、外傷或其他侵入性檢查時發(fā)生異常出血，或不能解釋的單純活化的部時發(fā)生異常出血，或不能解釋的單純活化的部分凝血活酶時間（分凝血活酶時間（APTTAPTT）延長考慮診斷）延長考慮診斷AHAAHA 確診依賴于實驗室檢查確診依賴于實驗室檢查實驗室檢查實驗室檢查1.1. 抑制物篩選：抑制物篩選： 采用采用 APTT APTT 糾正試驗，即正常血漿和患糾正試驗，即正常血漿和患 者血漿按者血漿按 11 11 混混合后，分別于即刻和合后，分別于即刻和 37 37 孵育孵育 2 h 2 h 后測定后測定 APTTAPTT，與正，與正

4、常人和患者本身的常人和患者本身的 APTT APTT 檢測結(jié)果進行比較，若不能糾正檢測結(jié)果進行比較，若不能糾正應考慮可能存在抑制物應考慮可能存在抑制物2.2. 凝血因子活性檢測：凝血因子活性檢測： APTT APTT 延長或具有延長或具有 AHA AHA 典型特征的患者應檢測典型特征的患者應檢測 FF、FF、FF、FF活性。出現(xiàn)單一活性。出現(xiàn)單一 FF活性（活性（FCFC）降低提示可）降低提示可能為能為 AHAAHA。 少數(shù)患者上述內(nèi)源性凝血因子活性均降低，可能為抑制物少數(shù)患者上述內(nèi)源性凝血因子活性均降低，可能為抑制物消耗底物血漿中消耗底物血漿中 F F 所致。將患者血漿稀釋后再檢測相應所致。

5、將患者血漿稀釋后再檢測相應凝血因凝血因 子活性水平，子活性水平，F(xiàn)C FC 變化不大，其他凝血因子活變化不大，其他凝血因子活性逐漸升性逐漸升 高高3. 3. 抑制物滴度的定量：抑制物滴度的定量： 將不同稀釋度的患者血漿與正常將不同稀釋度的患者血漿與正常 血漿等量混合，血漿等量混合，37 37 孵育孵育 2 h2 h，測定殘余，測定殘余 FCFC。使正常血。使正常血 漿漿 FC FC 減少減少 50%50%時，則定義為時，則定義為 FF抑制物的含量抑制物的含量為為 1 1 個個 Bethesda Bethesda 單位（單位（BUBU），此時患者血漿稀釋），此時患者血漿稀釋度的倒數(shù)即為抑制度的倒

6、數(shù)即為抑制 物滴度，以物滴度，以“BU/ml BU/ml 血漿血漿”表示表示 2001 2001 年國際血栓與止血學會年國際血栓與止血學會 規(guī)定：抑制物滴度規(guī)定：抑制物滴度5 5 BU BU 為高滴度抑制物，為高滴度抑制物，5 BU 5 BU 為低滴度為低滴度 抑制物。抑制物。 Bethesda Bethesda 法主要用于同種抗體的檢測，這類抗法主要用于同種抗體的檢測，這類抗體呈線性（體呈線性（型）動力學特征。而型）動力學特征。而 AHA AHA 患者顯患者顯示復雜的、非線性（示復雜的、非線性（ 型）動力學特征型）動力學特征 Bethesda Bethesda 法并不能準確反映自身抗體的真實

7、效法并不能準確反映自身抗體的真實效價價 目前，國際上采用基于目前，國際上采用基于 Bethesda Bethesda 法改良的法改良的 Nijmegen Nijmegen 法法五、鑒別診斷五、鑒別診斷1. 1. 血友病血友病 A A 伴抑制物：伴抑制物：多有自幼反復發(fā)作的自發(fā)性多有自幼反復發(fā)作的自發(fā)性 出血史，以肌肉和關出血史，以肌肉和關節(jié)出血、關節(jié)畸型為特點；多有家族出血節(jié)出血、關節(jié)畸型為特點；多有家族出血 史；符史；符合合 X X 連鎖隱性遺傳規(guī)律連鎖隱性遺傳規(guī)律血友病血友病 A A 患者產(chǎn)生的同種抗患者產(chǎn)生的同種抗 體可完全滅活體可完全滅活 FF，無殘余無殘余 FCFC臨床表現(xiàn)為輸注相同

8、臨床表現(xiàn)為輸注相同 劑量、既往有效的劑量、既往有效的 FF制劑制劑后，止血效果不佳后，止血效果不佳2. 2. 狼瘡抗凝物：狼瘡抗凝物： 由于對磷脂的抑制作用，狼瘡抗凝物可導致體外試驗由于對磷脂的抑制作用，狼瘡抗凝物可導致體外試驗中凝血因子減少的假象中凝血因子減少的假象 狼瘡抗凝物為非時間依賴性，延長的狼瘡抗凝物為非時間依賴性，延長的 APTT APTT 不能被正不能被正常血漿糾正，而補充外源磷脂能縮短或糾正，可進一步常血漿糾正，而補充外源磷脂能縮短或糾正，可進一步通過各種依賴磷脂的試驗及通過各種依賴磷脂的試驗及 稀釋的蝰蛇毒試驗稀釋的蝰蛇毒試驗（dRVVTdRVVT）予以證實）予以證實 抗抗

9、FF的自身抗體和狼瘡抗凝物可能并存于同一患者的自身抗體和狼瘡抗凝物可能并存于同一患者 復雜病例，可用復雜病例，可用 ELISA ELISA 試驗鑒別試驗鑒別 FF抑制物和狼瘡抑制物和狼瘡抗凝物抗凝物 選用對狼瘡抗凝物不敏感的選用對狼瘡抗凝物不敏感的 APTT APTT 試劑，有助于排除試劑，有助于排除其對于凝血的影響其對于凝血的影響 臨床上，有狼瘡抗凝物的患者多以血栓事件為主要表臨床上，有狼瘡抗凝物的患者多以血栓事件為主要表現(xiàn)，很少發(fā)生出血現(xiàn)，很少發(fā)生出血六、治療原則與方案六、治療原則與方案由于由于 AHA AHA 病情兇險，一旦確診后應立即給予恰當?shù)牟∏閮措U，一旦確診后應立即給予恰當?shù)闹委熤?/p>

10、療立即采取免疫抑制治療以清除立即采取免疫抑制治療以清除 FF抑制物，抑制物， 達到徹達到徹底治愈目的。治療包括止血和清除抑制物治療兩部分底治愈目的。治療包括止血和清除抑制物治療兩部分抑制物水平不能預測出血的危險性，不能用來判定是抑制物水平不能預測出血的危險性，不能用來判定是否采取免疫抑制治療，但可預測患者對免疫抑制否采取免疫抑制治療，但可預測患者對免疫抑制 治治療的反應療的反應伴發(fā)其他疾病的老年伴發(fā)其他疾病的老年 AHA AHA 治療原發(fā)病，清除抑制物治療原發(fā)病，清除抑制物降低出血風險，但要注意免疫抑制治療的不良反應降低出血風險，但要注意免疫抑制治療的不良反應（一）止血治療（一）止血治療1.1

11、. 一般止血治療措施：一般止血治療措施：一旦確診，應該立即采取措施防止發(fā)生大出血。一旦確診，應該立即采取措施防止發(fā)生大出血。考慮止血治療潛在的不良反應，尤其是伴發(fā)合并考慮止血治療潛在的不良反應，尤其是伴發(fā)合并癥的老年患者，應仔細權衡治療的風險，采取個癥的老年患者，應仔細權衡治療的風險，采取個體化治體化治 療措施療措施對于皮膚瘀斑患者，可采取密切觀察而不需要特對于皮膚瘀斑患者，可采取密切觀察而不需要特殊殊 的治療。對于腹膜后和咽后間隙出血、伴或的治療。對于腹膜后和咽后間隙出血、伴或不伴筋膜室綜合不伴筋膜室綜合 癥的肌肉出血、顱內(nèi)出血、胃癥的肌肉出血、顱內(nèi)出血、胃十二指腸出血、肺出血和術后出十二指

12、腸出血、肺出血和術后出 血以及嚴重的血以及嚴重的血尿和多部位出血應予積極止血治療血尿和多部位出血應予積極止血治療2. F2. F抑制物的旁路治療：抑制物的旁路治療：l一線止血藥物：人重組活化凝血因子一線止血藥物：人重組活化凝血因子（rF arF a）和活）和活化人凝血酶原復合物（化人凝血酶原復合物（aPCCaPCC）。）。lrFa rFa 推薦劑量為推薦劑量為 90 g/kg 90 g/kg 每每 23 h 23 h 靜脈注射靜脈注射 1 1 次，次， 直至出直至出血控制；血控制；laPCC aPCC 推薦劑量為推薦劑量為 50100 IU/kg 50100 IU/kg 每每 812 h 81

13、2 h 靜脈注射靜脈注射1 1次（最次（最大劑量大劑量 200 IU kg- 1 d- 1200 IU kg- 1 d- 1）l目前我國無目前我國無 aPCC aPCC ，國產(chǎn)凝血酶原復合物有止血效果，國產(chǎn)凝血酶原復合物有止血效果，在生產(chǎn)過程中部分凝血因子被激活。在生產(chǎn)過程中部分凝血因子被激活。l無任何實驗室指標能判定療效，必須基于對臨床出血癥狀無任何實驗室指標能判定療效，必須基于對臨床出血癥狀的評估的評估lrFa rFa 和和 aPCC aPCC 誘發(fā)血栓形成的證據(jù)尚有限，誘發(fā)血栓形成的證據(jù)尚有限， 但有冠心但有冠心病、血栓并發(fā)癥危險因素、老年患者應謹病、血栓并發(fā)癥危險因素、老年患者應謹 慎

14、應用慎應用3. F3. F濃縮制劑：濃縮制劑： 當抑制物滴度當抑制物滴度5 BU5 BU，出血表現(xiàn)或者潛，出血表現(xiàn)或者潛 在出血較輕微并無旁路制劑治療時，建在出血較輕微并無旁路制劑治療時，建議用血源性或者重議用血源性或者重 組的組的 FF制劑。制劑。 尚無前瞻性、隨機、對照的臨床研究證尚無前瞻性、隨機、對照的臨床研究證實實 F F 制劑在制劑在 AHA AHA 中的有效性。中的有效性。4. 1-4. 1-去氨基去氨基-8-D-8-D-精氨酸加壓素精氨酸加壓素 DDAVP DDAVP 適用適用 于輕微出血事件和抑制物滴于輕微出血事件和抑制物滴度度5 BU 5 BU 的患者的患者推薦劑量為推薦劑量

15、為 0.3 g/kg0.3 g/kg注意藥物不良反應，尤其老年注意藥物不良反應，尤其老年 AHA AHA 患者患者重復注射重復注射 DDAVP DDAVP 可能發(fā)生水腫、持續(xù)的低鈉可能發(fā)生水腫、持續(xù)的低鈉血癥和血癥和 抽搐等抽搐等妊娠期患者及妊娠期患者及 2 2 歲以下兒童禁用歲以下兒童禁用 其他其他： 在發(fā)生難治性出血或需要外科干預等特殊情在發(fā)生難治性出血或需要外科干預等特殊情況況 使用血漿置換或者免疫吸附法快速去除血漿使用血漿置換或者免疫吸附法快速去除血漿中的抑中的抑 制物以達到有效止血制物以達到有效止血 某些部位（如鼻腔、口腔、皮膚和外科某些部位（如鼻腔、口腔、皮膚和外科 手術手術部位）

16、的出血可以應用凝血酶或者纖維膠進行部位）的出血可以應用凝血酶或者纖維膠進行輔助止血輔助止血（二）抑制物清除（二）抑制物清除 一線方案：一線方案：糖皮質(zhì)激素單用（潑尼松糖皮質(zhì)激素單用（潑尼松 1.0 mgkg-1d-11.0 mgkg-1d-1） 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1.52.0 mgkg-1d-11.52.0 mgkg-1d-1） 二線方案：二線方案：利妥昔單抗單用或者聯(lián)合糖皮質(zhì)激素利妥昔單抗單用或者聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 的替代治療方案。（若上述的替代治療方案。（若上述治療治療 46 46 周后無反應，換用該方案）周后無反應，換用該方案）硫唑嘌呤、長春新硫唑嘌呤、長春新

17、堿、麥考酚酯和環(huán)孢素等（上述治療無效者使堿、麥考酚酯和環(huán)孢素等（上述治療無效者使用）用） 注意：注意：治療成功或者改用二線治療后，盡快減停糖皮質(zhì)激素。治療成功或者改用二線治療后，盡快減停糖皮質(zhì)激素。環(huán)磷酰胺需根據(jù)血常規(guī)調(diào)整劑量，療程不超環(huán)磷酰胺需根據(jù)血常規(guī)調(diào)整劑量，療程不超 過過 6 6 周，避免增加不周，避免增加不良反應。良反應。AHAAHA伴伴 不明原因發(fā)熱、膿毒血癥或嚴重感染以及哺乳期女性患者。不明原因發(fā)熱、膿毒血癥或嚴重感染以及哺乳期女性患者。禁用環(huán)磷酰胺等烷化劑禁用環(huán)磷酰胺等烷化劑七、療效判斷七、療效判斷 基于出血是否控制（如血腫大小、血紅蛋白基于出血是否控制（如血腫大小、血紅蛋白/ /紅細胞壓積紅細胞壓積的穩(wěn)定和血腫引起的疼痛程度）來的穩(wěn)定和血腫引起的疼痛程度）來 判定判定 監(jiān)測包括物理檢查、血常規(guī)、監(jiān)測包括物理檢查、血常規(guī)、APTTAPTT、FC FC 和和 F F 抑抑制物滴度。在治療的前制物滴度。在治療的前 6 6 周，門診患者應每周復查周，門診患者應每周復查 1 1 次，次，住院患者每周復查