三氟甲硫基化試劑

1、三氟甲硫基化試劑項(xiàng)目實(shí)施的背景和意義氟原子半徑小，是電負(fù)性最強(qiáng)的元素，氟元素的特殊性質(zhì)使得含氟化合物呈現(xiàn)出特殊的性能。氟的強(qiáng)吸電子能力可改變有機(jī)分子電子云的分布、偶極矩和分子構(gòu)型；氟原子的較小半徑，使得生物體內(nèi)的酶不易識(shí)別；含氟基團(tuán)的引入能增加分子的脂溶性，可以提高含氟藥物分子的跨膜傳遞及吸收。氟元素的這些獨(dú)特效應(yīng)使含氟有機(jī)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。在醫(yī)藥方面，含氟芳香族化合物為活性基團(tuán)的一類藥物有著舉足輕重的作用。比如最近美國(guó)化學(xué)會(huì)化學(xué)和化工新聞周刊報(bào)導(dǎo)，目前已上市的藥物中，含氟藥物的比例大約是20，2011年美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了35個(gè)小分子化學(xué)藥物，其中有7個(gè)是含氟新分子實(shí)體；2012

2、年共批準(zhǔn)了33個(gè)小分子化學(xué)藥物，其中有6個(gè)為含氟有機(jī)分子。 從2011至2013三年獲批的含氟藥物結(jié)構(gòu)來(lái)看，一共有17個(gè)是氟代芳香烴，有6個(gè)是含有三氟甲基的芳香環(huán)，其中有2個(gè)藥物既有三氟甲基又有氟原子。而在農(nóng)藥中含氟農(nóng)藥的比例更高，已達(dá)40左右。含氟化合物與不含氟化合物相比具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。顯然，在藥物分子或活性分子的特定位置引入氟和氟烷基對(duì)新藥研發(fā)是極其重要的。三氟甲硫基(SCF3)是親脂性最高的官能團(tuán)之一（ R = 1.44)，藥物或農(nóng)藥分子引入三氟甲硫基后通常能增強(qiáng)該分子的脂溶性，使得這些分子更容易穿透過(guò)細(xì)胞膜，增進(jìn)藥物分子的跨膜吸收；同時(shí)三氟甲硫基的強(qiáng)吸電子

3、能力，使得藥物分子不易被生物體體內(nèi)的氧化酶氧化降解，增強(qiáng)藥物分子的代謝穩(wěn)定性?；谏鲜鲆蛩?，含三氟甲硫基的化合物已在醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。而發(fā)展溫和條件下，向小分子引入三氟甲硫基的新方法和新試劑的研究也成為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域里的研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。 三氟甲硫基糖精試劑（Shen Reagent），此試劑可以在溫和的條件下與眾多親核試劑發(fā)生反應(yīng)，如醇、硫醇、胺、富電子的芳烴、醛、酮以及末端炔烴等都能以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三氟甲硫基化產(chǎn)物，且反應(yīng)速率非常快，收率很高。同時(shí)避免了以往此類型試劑見(jiàn)水就壞的難以保存的缺點(diǎn)，是向小分子中引入三氟甲硫基的非常實(shí)用的材料之一，可以大幅度縮短新藥開(kāi)發(fā)時(shí)間，節(jié)

4、省開(kāi)發(fā)費(fèi)用。技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)及國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀三氟甲硫基作為全氟烷基官能團(tuán)的一員，在許多農(nóng)藥和醫(yī)分子中扮演著非常重要的角色。因此，通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒▽⑷琢蚧?SCF3)引入到醫(yī)藥、農(nóng)藥及新型功能高分子中具有特別重要意義。向分子中引入三氟甲硫基主要有兩種方法：間接法和直接法。間接引入法主要有以下兩種策略：第一種是以高活性的氟源如HF和SbF3等，對(duì)特定的碳原子上的鹵素，進(jìn)行鹵氟交換，從而制備相應(yīng)的三氟甲硫基化的產(chǎn)物，該方法的優(yōu)點(diǎn)是原料廉價(jià)易得，缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)需要較高的反應(yīng)溫度，條件相對(duì)較為苛刻，同時(shí)氟鹵交換法中使用的氟化物大多數(shù)是劇毒的，不符合綠色化學(xué)的要求。另外一種策略就是對(duì)二苯二硫醚、硫氫基苯、苯基

5、硫氯等底物，使用親核的三氟甲基負(fù)離子為三氟甲基源對(duì)其進(jìn)行修飾，也可以制備相應(yīng)的產(chǎn)物，但是該方法需要預(yù)先制備含硫化合物。直接引入法策略主要是開(kāi)發(fā)一系列高活性的親核、親電三氟甲硫基化試劑，然后通過(guò)條件的篩選與優(yōu)化，以一些廉價(jià)易得的原料為底物，溫和、高效地引入三氟甲硫基。該方法較間接法引入三氟甲硫基有很多優(yōu)點(diǎn)，比如不需要預(yù)先制備含硫化合物、條件溫和，官能團(tuán)兼容性好等。已知的親核的三氟甲硫基試劑包括AgSCF3、CuSCF3、KSCF3，CsSCF3，NMe4SCF3等，但是部分親核型的三氟甲硫基試劑不是特別穩(wěn)定，KSCF3，CsSCF3，NMe4SCF3等都需要在低溫下保存。其次親核三氟甲硫基化的反

6、應(yīng)底物范圍還比較局限?；谶@些因素的考量，親電型三氟甲硫基化試劑應(yīng)運(yùn)而生。文獻(xiàn)報(bào)道的幾種三氟甲硫基試劑：最簡(jiǎn)單的親電三氟甲硫化試劑是三氟甲基氯化硫(CF3SCl)，雖然其使用范圍比較廣泛，但本身為高毒氣體，不利于操作。N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺（a），其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但適用范圍非常有限。2008年以后又有三個(gè)三氟甲硫化試劑陸續(xù)問(wèn)世?；衔?b)是一個(gè)非常有效的三氟甲硫化試劑，可以與烯、炔、吲哚、胺，格式試劑或鋰試劑反應(yīng)，這個(gè)親電三氟甲硫基化試劑的發(fā)現(xiàn)很好的取代了高毒性的CF3SCl，在合成上具有重大的應(yīng)用價(jià)值，但其制備原料是昂貴的易燃物DAST，且反應(yīng)需要強(qiáng)酸催化。關(guān)于該類試劑的拓展應(yīng)用，目前依

7、然處于發(fā)展之中?；衔铮╟）應(yīng)用較少，只報(bào)道可以與烯胺，吲哚等發(fā)生反應(yīng)。化合物（d）雖然應(yīng)用廣泛但其制備卻相當(dāng)繁瑣。在過(guò)去的5年里，三氟甲硫基化反應(yīng)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。特別是在2013到2014年，關(guān)于三氟甲硫基化反應(yīng)的報(bào)道呈爆發(fā)式增長(zhǎng)。據(jù)了解，近兩年來(lái)，有關(guān)直接三氟甲硫基化反應(yīng)的論文比過(guò)去的總和還多。目前已知的大部分三氟甲硫基化試劑在制備成本上都很高或不易制備；發(fā)展原料易得、環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)高效、無(wú)毒、易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)的新型三氟甲硫基化試劑依然是研究的熱點(diǎn)之一。2014年，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的沈其龍課題組合成了基于糖精分子設(shè)計(jì)的新型親電三氟甲硫基化試劑N-三氟甲硫基糖精。此試劑可以由廉價(jià)易得的糖精通過(guò)兩步簡(jiǎn)單的反應(yīng)制得，與N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺相比，它具有更好的反應(yīng)性，可以在溫和的條件下與眾多親核試劑發(fā)生反應(yīng)，如醇、硫醇、胺、富電子的芳烴、醛、酮以及末端炔烴等都能以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三氟甲硫基化產(chǎn)物，且反應(yīng)速率非?？?，收率很高。同時(shí)避免