高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療

1、1高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療The treatment of HUA and Gout北京積水潭醫(yī)院藥劑科周倩HUAHUA的由來的由來生成：生成：細(xì)胞分解代謝是主要來源（細(xì)胞分解代謝是主要來源（80%80%）食物來源（食物來源（20%20%）排泄：排泄：腎小球濾過腎小球濾過腎小管分泌腎小管分泌參考值：參考值：男性男性240240360mol/L(4360mol/L(46mg/dL)6mg/dL)女性女性180180300mol/L (3300mol/L (35mg/dL)5mg/dL)尿酸單位換算尿酸單位換算 1 mg/dl60mol/L1 mg/dl60mol/L低嘌呤飲食

2、低嘌呤飲食5 5天天留取留取24h24h尿檢測尿尿酸水平尿檢測尿尿酸水平90%90%的原發(fā)性的原發(fā)性HUAHUA屬于尿酸排屬于尿酸排泄不良型泄不良型HUA分型診斷分型診斷HUAHUA診斷定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日診斷定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2 2次空腹血尿酸次空腹血尿酸（SUASUA）干預(yù)治療切入點(diǎn)干預(yù)治療切入點(diǎn)HUAHUA是是多種心血管多種心血管疾病疾病及及代謝代謝相關(guān)疾病相關(guān)疾病(2(2型糖尿病、高血壓型糖尿病、高血壓、慢性腎病、慢性腎病等等) ) 獨(dú)立危險因素獨(dú)立危險因素GOUTGOUT特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢

3、性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損360umol/L420umol/L概述概述流行病學(xué)流行病學(xué)SUASUA水平水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)與胰島素抵抗顯著相關(guān)與與BMIBMI、TCTC、TGTG、LDL-CLDL-C正相關(guān)正相關(guān)與與HDL-CHDL-C負(fù)相關(guān)負(fù)相關(guān)與腎性高血壓相關(guān)與腎性高血壓相關(guān)急、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石急、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石增加腎衰風(fēng)險增加腎衰風(fēng)險腎衰發(fā)生及預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測因素腎衰發(fā)生及預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測因素SUASUA水平每增加水平每增加60mol/L 60mol/L 新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加17%17%高血壓發(fā)病相對

4、危險增加高血壓發(fā)病相對危險增加13%13%冠心病死亡風(fēng)險增加冠心病死亡風(fēng)險增加12%12%HUAHUA的篩查和預(yù)防的篩查和預(yù)防HUAHUA的高危人群包括：的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等避免各種危險因素：避免各種危險因素：飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、肉湯、酒（啤酒尤甚）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、肉湯、酒（啤酒尤甚）疾病因素：疾病因素：HUAHUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)

5、病的藥物：噻嗪類及袢利尿劑、煙酸長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等、小劑量阿司匹林等避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑小劑量阿司匹林（小劑量阿司匹林（325mg/d360mol/L360mol/L360mol/L360mol/L膝關(guān)節(jié)液膝關(guān)節(jié)液尿酸尿酸鹽結(jié)晶發(fā)生率鹽結(jié)晶發(fā)生率87.5%87.5% 43.8% 43.8%痛風(fēng)發(fā)作痛風(fēng)發(fā)作一年內(nèi)一年內(nèi)1 1次次一年內(nèi)一年內(nèi)6 6次次將將SUASUA控制在控制在300mol/L300mol/L以下更有利于痛風(fēng)石的溶解以下更有利于痛風(fēng)石的溶解HUAGOUTHUAGOUTHUAHUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重

6、要的生化基礎(chǔ)和最直接病因是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因大多數(shù)大多數(shù)HUAHUA并不發(fā)展為并不發(fā)展為GOUTGOUT11%11%49%49%的痛風(fēng)患者在急性期時的痛風(fēng)患者在急性期時SUASUA在正常值范圍在正常值范圍急性炎癥及應(yīng)激情況下，急性炎癥及應(yīng)激情況下，SUASUA作為急性期反應(yīng)物臨時降低作為急性期反應(yīng)物臨時降低急性期腎臟排泄尿酸增加急性期腎臟排泄尿酸增加患者在痛風(fēng)發(fā)作時停止了一些引起患者在痛風(fēng)發(fā)作時停止了一些引起HUAHUA的因素，如停用利尿劑、減肥或戒酒的因素，如停用利尿劑、減肥或戒酒81% SUA81% SUA正常的新診斷痛風(fēng)患者在正常的新診斷痛風(fēng)患者在1 1個月左右尿酸均

7、會升高個月左右尿酸均會升高HUAHUA的一般治療的一般治療1. 1. 生活方式指導(dǎo)生活方式指導(dǎo) 飲食治療大約可以使飲食治療大約可以使SUASUA降低降低707090 mol/L90 mol/L健康飲食：以低嘌呤食物為主健康飲食：以低嘌呤食物為主多飲水，戒煙限酒：保證尿量在每天多飲水，戒煙限酒：保證尿量在每天1500 mL1500 mL堅持運(yùn)動，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動堅持運(yùn)動，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動30 min30 min以上以上2. 2. 積極控制肥胖、積極控制肥胖、MSMS、T2DMT2DM、高血壓、高脂血癥、高血壓、高脂血癥、CHDCHD或卒中、慢性腎病等或卒中、慢性腎病等 HUA

8、HUA的飲食建議的飲食建議避免避免限制限制鼓勵鼓勵內(nèi)臟等高嘌呤食物內(nèi)臟等高嘌呤食物牛、羊、豬肉、海鮮牛、羊、豬肉、海鮮低脂或無脂食品低脂或無脂食品高果糖谷物糖漿的飲高果糖谷物糖漿的飲料或食物料或食物天然果汁、糖、甜點(diǎn)、天然果汁、糖、甜點(diǎn)、鹽、醬油調(diào)味汁鹽、醬油調(diào)味汁蔬菜蔬菜酒精濫用（發(fā)作期或酒精濫用（發(fā)作期或進(jìn)展期者嚴(yán)格禁酒）進(jìn)展期者嚴(yán)格禁酒）酒精（尤其是啤酒，也酒精（尤其是啤酒，也包括白酒）包括白酒）HUAHUA的一般治療的一般治療3. 3. 適當(dāng)堿化尿液適當(dāng)堿化尿液當(dāng)尿當(dāng)尿pH 6.0pH 6.0以下時，需堿化尿液，堿化尿液過程中要檢測尿以下時，需堿化尿液，堿化尿液過程中要檢測尿pHpH常

9、用藥物：常用藥物：碳酸氫鈉：碳酸氫鈉：每次每次1g1g，每日，每日3 3次。胃部不適，堿血癥，鈉負(fù)荷過重次。胃部不適，堿血癥，鈉負(fù)荷過重枸櫞酸鉀鈉合劑：枸櫞酸鉀鈉合劑：每次每次101030mL30mL，每日，每日3 3次。監(jiān)測血鉀，腎功不全慎用次。監(jiān)測血鉀，腎功不全慎用急性癥狀緩解（急性癥狀緩解（2 2周）后開始降尿酸治療周）后開始降尿酸治療也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療單藥治療單藥治療SUASUA不達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療不達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙

10、坦、氨氯地平均有不同均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇持續(xù)降尿酸治療持續(xù)降尿酸治療6 6個月個月HUAHUA的藥物治療的藥物治療HUAHUA的藥物治療的藥物治療痛痛風(fēng)風(fēng)確確診診急性期治療降尿酸治療急性發(fā)作治療：24h內(nèi)，服用NSAIDs，秋水仙堿或類固醇藥物急性發(fā)作預(yù)防：小劑量秋水仙堿或（和）NSAIDs連用6個月 無效或不耐受換用小劑量強(qiáng)的松（龍）連用6個月 持續(xù)降尿酸治療排泄不良：苯溴馬隆苯溴馬隆，丙磺舒生成過多：別嘌醇別嘌醇，非布司他非布司他混合型： 以上單用或聯(lián)用SUA 達(dá)標(biāo)？增加劑量調(diào)整藥物定期復(fù)查長期治療SUA控制目標(biāo)： SUA最低控制目標(biāo)為360

11、 umol/L； SUA300 umol/L更有利于控制癥狀和體征SUA：血尿酸苯溴馬隆苯溴馬隆別嘌醇別嘌醇非布司他非布司他藥理作用藥理作用促尿酸排泄促尿酸排泄抑尿酸生成抑尿酸生成抑尿酸生成抑尿酸生成用法用量用法用量50-100mg，Qd同時堿化尿液小劑量起始 50mg，Bid/Tid最大量600mg/日40-80mg，Qd不良反應(yīng)不良反應(yīng)腹瀉、皮疹、肝損害罕見胃腸道不適、皮疹、肝功損害、骨髓抑制肝功異常、惡心、皮疹、關(guān)節(jié)痛禁忌禁忌CcrCcr 20ml/min 3.54 mmol 或有泌尿系結(jié)石孕期及哺乳期CcrCcr15ml/min15ml/min嚴(yán)重肝功不全，明顯血細(xì)胞低下孕期及哺乳期正

12、在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療者特點(diǎn)特點(diǎn)強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)長期治療1年以上可有效溶解痛風(fēng)石非選擇性非選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑Ccr 60ml/min需要調(diào)整劑量非嘌呤類選擇性選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑輕中度肝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量16HUAHUA的藥物治療的藥物治療在輕中度慢性腎衰竭的治療及減輕在輕中度慢性腎衰竭的治療及減輕腎損傷腎損傷、延緩腎衰竭進(jìn)展方面，、延緩腎衰竭進(jìn)展方面，別嘌醇優(yōu)于別嘌醇優(yōu)于苯溴馬隆苯溴馬隆Kang D H，Nakagawa T，F(xiàn)eng L，et al A role for uric acid in the progression of renal disease J .

13、J Am Soc Nephrol 2002，13 (12): 28882897.苯溴馬隆苯溴馬隆在治療原發(fā)性痛風(fēng)高尿酸血癥的療效方面與別嘌呤醇相當(dāng)在治療原發(fā)性痛風(fēng)高尿酸血癥的療效方面與別嘌呤醇相當(dāng)，但不良反應(yīng)少于別嘌呤醇，但不良反應(yīng)少于別嘌呤醇，安全性更好安全性更好邵 莉，魏 麗.苯溴馬隆與別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風(fēng)高尿酸血癥療效與安全性比較的Meta分析J. Chin J Evid-based Med 2012, 12(6): 722-726苯溴馬隆苯溴馬隆對高尿酸引起的異常的空腹血糖值對高尿酸引起的異常的空腹血糖值胰島素耐量與糖耐量胰島素耐量與糖耐量的的調(diào)控更調(diào)控更有優(yōu)勢有優(yōu)勢萬盟,張倩,等.

14、別嘌醇與苯溴馬隆對高尿酸小鼠糖代謝的影響.J中國醫(yī)藥導(dǎo)報2014,11(25):18-2117文獻(xiàn)報道文獻(xiàn)報道18文獻(xiàn)報道文獻(xiàn)報道 非布司他非布司他對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有抑制作用對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有抑制作用, , 非布司他非布司他患者患者應(yīng)答率高于別嘌醇應(yīng)答率高于別嘌醇 代謝速度上的差異可能造成代謝速度上的差異可能造成非布司他非布司他藥效藥效達(dá)穩(wěn)迅速達(dá)穩(wěn)迅速, , 而別嘌醇藥效而別嘌醇藥效達(dá)穩(wěn)較慢達(dá)穩(wěn)較慢SUN YI,LI LIANG,et al. A model-based meta-analysis to compare urate-lowering response

15、 rate of febuxostat and allopurinol in gout patient.J Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (12): 1674168319非布司他非布司他可作為經(jīng)別嘌醇治療而可作為經(jīng)別嘌醇治療而未達(dá)未達(dá)到到SUASUA控制目控制目標(biāo)標(biāo)或或不能耐受不能耐受別別嘌醇的高尿酸血癥患者的嘌醇的高尿酸血癥患者的新選擇新選擇El-Zawawy H,Mandell BF.Managing gout；how is it different in patients with chronic kidney disease?J.Cleve Cl

16、in J Med,2010, 77(12):919 28.蔣蘭蘭，金星，等.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性.J實用醫(yī)學(xué)雜志，2014,30（17）：2827-2829.使使SUASUA降至降至360umol/l360umol/l，非布司他非布司他40mg40mg與別嘌醇相近，與別嘌醇相近，80mg80mg的效的效果優(yōu)于果優(yōu)于40mg40mg和別嘌醇和別嘌醇，特別是對，特別是對sUAsUA 600umol/l 600umol/l或伴有痛風(fēng)石的患或伴有痛風(fēng)石的患者尤為顯著；輕至中度腎損害者使用本品者尤為顯著；輕至中度腎損害者使用本品4040，80mg80mg，其降低，其降低SUA

17、SUA的的能力均優(yōu)于別嘌醇能力均優(yōu)于別嘌醇KHANNA D,FITZGEALD JD,et al2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 1:Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to HyperuricemiaJ.Arthritis Care Res(Hoboken) ,2012,64(10) :1431 1446文獻(xiàn)報道文獻(xiàn)報道20文獻(xiàn)報道文獻(xiàn)報道除了除了肝酶肝酶升高外，使用非布司

18、他升高外，使用非布司他4040和和80mg80mg產(chǎn)生的其他幾種產(chǎn)生的其他幾種ARDsARDs的發(fā)生率均未的發(fā)生率均未超過別嘌醇超過別嘌醇 Stocker SL, McLachlan AJ, Savic RM, et al. The pharmacokinetics of oxypurinol in people with gout J. Br J Clin Pharmacol, 2012, 74: 477489. 在為期在為期2828周的周的APEXAPEX研究中發(fā)現(xiàn)使用研究中發(fā)現(xiàn)使用非布司他非布司他80mg80mg組的心血管組的心血管事件較多事件較多ZHU Xiao-yu, ZHAO Zhi-gang,et al. Clinical Application and Progress in the Treatment of Gout Medication, Febuxostat.J Drug Evaluation2014,11(20):27.進(jìn)展進(jìn)展尿酸酶尿酸酶: :催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUASUA水平水平生物合成的尿酸氧化酶主要有：生物合成的尿酸氧化酶主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（RasburicaseRasburicase）聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（聚乙二醇化重組尿酸氧化酶