胃腸動力藥物背景分析教學(xué)文稿

1、Kanghong Pharmaceutical Group April, 20061胃腸動力藥物背景分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 20062胃胃 腸腸 動動 力力 藥藥 物物 競競 品品 分分 析析 曲美布汀曲美布汀 (trimebutine 諾為諾為 )目前常見胃腸動力藥物分類目前常見胃腸動力藥物分類甲氧氯普胺甲氧氯普胺 ( Metoclopramide胃復(fù)安胃復(fù)安)多潘立酮多潘立酮 (Domperidone，嗎丁啉，嗎丁啉)西沙必利西沙必利(Cisapride) 莫沙必利莫沙必利(Mosapride)替加色羅（替加色羅（Tegaserode）

2、普卡比利普卡比利(Prucalopride)依托比利依托比利 (Itopride )Kanghong Pharmaceutical Group April, 20063作用機理分析作用機理分析v 甲氧氯普胺甲氧氯普胺 ( (胃復(fù)安）胃復(fù)安）v 多潘立酮多潘立酮 ( (嗎丁啉嗎丁啉) )胃胃 腸腸 動動 力力 藥藥 物物 競競 品品 分分 析析 多巴胺受體拮抗劑類Kanghong Pharmaceutical Group April, 20064突觸囊泡受體神經(jīng)遞質(zhì)各種神經(jīng)遞質(zhì)與對應(yīng)的受體結(jié)合，執(zhí)行不同的生理功能。各種神經(jīng)遞質(zhì)與對應(yīng)的受體結(jié)合，執(zhí)行不同的生理功能。不同器官和結(jié)構(gòu)中受體類型和分布的

3、不同，成為胃腸動力不同器官和結(jié)構(gòu)中受體類型和分布的不同，成為胃腸動力藥發(fā)揮藥理作用的生理學(xué)基礎(chǔ)藥發(fā)揮藥理作用的生理學(xué)基礎(chǔ)。胃胃 腸腸 動動 力力 藥藥 物物 競競 品品 分分 析析多巴胺受體分為第一多巴胺受體分為第一受體受體(D1)和第二受體和第二受體(D2)D2受體興奮可負(fù)性調(diào)受體興奮可負(fù)性調(diào)節(jié)節(jié)Ach的釋放的釋放胃腸道主要分布的是胃腸道主要分布的是D2受體，尤其近胃端，受體，尤其近胃端， 腦內(nèi)分布有腦內(nèi)分布有D1受體受體Kanghong Pharmaceutical Group April, 20065作用機理分析作用機理分析 胃復(fù)安作用于胃復(fù)安作用于D1和和D2受體產(chǎn)生抗多巴胺作受體產(chǎn)生

4、抗多巴胺作用用抑制平滑肌舒張抑制平滑肌舒張多潘立酮是多潘立酮是D2受體的竟?fàn)幮赞卓箘?。受體的竟?fàn)幮赞卓箘?。Kanghong Pharmaceutical Group April, 20066藥效特點分析藥效特點分析胃胃 腸腸 動動 力力 藥藥 物物 競競 品品 分分 析析甲氧氯普胺 選擇性不強 嚴(yán)重的中樞 神經(jīng)系統(tǒng)副作用基本不作為促動力用藥適應(yīng)癥-習(xí)慣性嘔吐，神經(jīng)性嘔吐、內(nèi)耳眩暈癥、胃炎、化療輔助用藥止吐藥Kanghong Pharmaceutical Group April, 20067藥效特點分析藥效特點分析多潘利酮 較強的選擇性 神經(jīng)系統(tǒng)副 外周D2受體 作用較輕 胃動力藥近近 胃胃 端

5、端適應(yīng)癥-考慮為胃動力不足的功能性消化不良、胃食道返流性疾病等胃胃 腸腸 動動 力力 藥藥 物物 競競 品品 分分 析析Kanghong Pharmaceutical Group April, 20068作用機理分析作用機理分析胃胃 腸腸 動動 力力 藥藥 物物 競競 品品 分分 析析 5-HT受體激動劑類 西沙必利西沙必利( Cisapride ) 替加色羅（替加色羅（Tegaserode） 普卡比利普卡比利(Prucalopride ) 莫沙必利莫沙必利 ( Mosapride )是一種重要的單胺神經(jīng)遞質(zhì) 具有多重作用，其可導(dǎo)致平滑肌收縮（通過刺激膽堿能神經(jīng)）或舒張所發(fā)揮的作用依賴其激活的

6、不同受體，受體的多種亞型是其多重作用的 物質(zhì)基礎(chǔ)Kanghong Pharmaceutical Group April, 20069 5-HT4受體激動劑受體存在于腸肌叢神經(jīng)元、初級傳入神經(jīng)元、平滑肌細(xì)胞與腸嗜鉻細(xì)胞中。受體可介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括乙酰膽堿、 物 質(zhì)、血管活性腸肽等等。 受體激活后可導(dǎo)致環(huán)狀平滑肌束的舒張與收縮，并且對縱向平滑肌有多種作用；亦可引起小腸和結(jié)腸的腺體 分 泌 。作用機理分析作用機理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200610 西沙必利 作用位點： 、1、 2、D2等受體 K通道作用機理分析作用機理分析 全胃腸動力，從

7、食道至結(jié)腸的平滑肌及括約肌全胃腸動力，從食道至結(jié)腸的平滑肌及括約肌Cisapride: a gastrointestinal prokinetic drug JA Barone, LM Jessen, JL Colaizzi, and RH Bierman The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 28, No. 4, pp. 488-500作用部位廣泛作用部位廣泛Kanghong Pharmaceutical Group April, 200611020406080100120西沙必利5-HT5-MeOTmosapridezacopridemetoclopram

8、ide作用效價評估作用效價評估促胃腸動力作用強促胃腸動力作用強Cisapride, a gastroprokinetic agent, binds to 5-HT4 receptorsK Katayama, Y Morio, K Haga, and T FukudaNippon Yakurigaku Zasshi, June 1, 1995; 105(6): 461-8.作用機理分析作用機理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200612在1000 ng濃度下西沙必利可導(dǎo)致大鼠胚胎嚴(yán)重心動過緩，發(fā)生率94%，下降幅度達(dá)60%75mg即可導(dǎo)致因組織缺氧而

9、致畸100-200mg/kg,胚胎死亡率高達(dá)55-82%Teratogenicity of the I(Kr)-blocker cisapride: relation to embryonic cardiac arrhythmia.AC Skold, C Danielsson, B Linder, and BR DanielssonReprod Toxicol, July 1, 2002; 16(4): 333-42.副作用分析：阻滯K通道，導(dǎo)致心臟復(fù)極延遲， 導(dǎo)致致死性心律不齊數(shù)據(jù)來源：動物試驗：心臟毒性作用突出心臟毒性作用突出作用機理分析作用機理分析Kanghong Pharmaceuti

10、cal Group April, 200613 西沙必利 作用位點： 、1、 3、D1等受體 阻滯K通道藥效特點分析：藥效特點分析： 促胃腸動力作用強促胃腸動力作用強 作用部位廣泛作用部位廣泛 心臟毒性作用較突出！心臟毒性作用較突出！ 作用機理分析作用機理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200614 莫沙必利 作用位點： 、3部分拮抗藥效特點分析：藥效特點分析： 促胃腸動力作用相似于西沙必利促胃腸動力作用相似于西沙必利 作用部位廣泛作用部位廣泛全胃腸全胃腸 無心臟毒性作用無心臟毒性作用 作用機理分析作用機理分析Kanghong Pharmaceut

11、ical Group April, 200615莫沙比利對大鼠結(jié)腸蠕動反射的影響莫沙比利對大鼠結(jié)腸蠕動反射的影響 作用結(jié)果：顯著提高蠕動反射形成后的最大收縮力度作用結(jié)果：顯著提高蠕動反射形成后的最大收縮力度 作用機制作用機制：通過激活腸道興奮性神經(jīng)細(xì)胞膜上的5-HT4受體，介導(dǎo)肌肉牽張、粘膜刺激誘發(fā)蠕動反射的興奮性神經(jīng)通路 Makoto Kadowaki, Xia Obiao Wang, Hidehiko Shimatani,Satoshi Yoneda, Miyako Takaki Department of Physiology II, Nara Medical University, 8

12、40 Shijo-cho, Kashihara, Nara 634-8521, Japan數(shù)據(jù)來源：Kanghong Pharmaceutical Group April, 20061601234567基線期治療一周治療二周莫沙比利對照組莫沙比利治療帕金森氏癥伴發(fā)便秘患者的臨床研究莫沙比利治療帕金森氏癥伴發(fā)便秘患者的臨床研究莫沙比利對排便次數(shù)的影響治療前治療后莫沙比利對照組010203040506070莫沙比利對照組莫沙比利對胃腸傳輸時間的影響Kanghong Pharmaceutical Group April, 200617莫沙比利對糖尿病患者治療影響莫沙比利對糖尿病患者治療影響A 莫沙比

13、利對糖尿病胃輕癱的促動力作用莫沙比利對糖尿病胃輕癱的促動力作用試驗1 莫沙比利對糖尿病患者胃排空的影響Kanghong Pharmaceutical Group April, 200618B 莫沙比利對糖尿病患者血糖控制的影響莫沙比利對糖尿病患者血糖控制的影響試驗2 莫沙比利對糖尿病患者糖化血紅蛋白的影響莫沙比利對糖尿病患者治療影響莫沙比利對糖尿病患者治療影響Kanghong Pharmaceutical Group April, 200619一、大標(biāo)題一、大標(biāo)題中標(biāo)題小標(biāo)題內(nèi)容Kanghong Pharmaceutical Group April, 200620結(jié)論 TMB不是有效的促動力藥

14、,但可以對胃腸平滑肌的運動作一定調(diào)節(jié) 其對胃腸平滑肌的調(diào)節(jié)主要以緩解高張力狀態(tài)下的蠕動反射,即解痙止痛,同時可以在一定程度上提高胃腸平滑肌基礎(chǔ)狀態(tài)的興奮性 TMB對于緩解內(nèi)臟高敏有較好的前景 對于以腹痛/腹脹/腹瀉為主要癥狀的IBS,TMB是較好的藥物,而對于以胃腸動力不足的功能性消化不良等諸多癥狀,促動力藥物仍然應(yīng)該是首選Kanghong Pharmaceutical Group April, 200621藥理作用藥理作用1 腸道運動的調(diào)節(jié)作用腸道運動的調(diào)節(jié)作用 犬類試驗犬類試驗: 空腹?fàn)顟B(tài)下空腹?fàn)顟B(tài)下: 延遲延遲MMC三相三相的活動出現(xiàn)的活動出現(xiàn) 人體試驗人體試驗: 進(jìn)食及空腹?fàn)顟B(tài)下均可刺激腸進(jìn)食及空腹?fàn)顟B(tài)下均可刺激腸道運動道運動 反向調(diào)節(jié)腸道的高張力狀態(tài)反向調(diào)節(jié)腸道的高張力狀態(tài)Kanghong Pharmaceutical Group April, 200622應(yīng)用歷史 1969 用于治療功能失調(diào)性腸道疾病 初期被視為解痙止痛制劑 臨床試驗文獻(xiàn) (1979,1980,1981,1986) 1987/1991 系列藥理研究 阿片受體的激動劑 ( 豚鼠-腦 犬-腸道)Kanghong Pharmaceutical Group April,