從呼吸醫(yī)生角度談碳氫酶烯類抗生素的合理使用

1、劉學軍劉學軍山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院面對的疾病面對的疾病 感染性疾?。焊腥拘约膊。悍窝?，肺結核，肺膿腫，支擴肺炎，肺結核，肺膿腫，支擴 阻塞性疾?。鹤枞约膊。篊OPD，哮喘，哮喘 間質性疾病間質性疾病 腫瘤性疾病腫瘤性疾病 栓塞性疾病栓塞性疾病合并感染！重癥肺炎，膿毒癥，膿毒性休克，多臟器功能衰竭面對的細菌面對的細菌目前臨床抗生素使用情況目前臨床抗生素使用情況 普遍、大量、長時間、不規(guī)范地預防性使用抗菌藥物，藥普遍、大量、長時間、不規(guī)范地預防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費巨大物資源浪費巨大 不重視、不了解抗生素藥物的藥動學不重視、不了解抗生素藥物的藥動學/ /藥效學，隨意制訂藥

2、效學，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有發(fā)揮應有的作用發(fā)揮應有的作用 抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費用增加的重要原因，同抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費用增加的重要原因，同時還可引發(fā)大量耐藥菌產生，對社會造成危害時還可引發(fā)大量耐藥菌產生，對社會造成危害合理使用抗生素的概念合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的臨床藥理概念為合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效安全有效使用抗生使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則的基本原則 。 首先要掌握抗生素

3、的抗菌譜首先要掌握抗生素的抗菌譜 根據致病菌的敏感度選擇抗生素根據致病菌的敏感度選擇抗生素 根據感染疾患的規(guī)律及其嚴重程度選擇抗生素根據感染疾患的規(guī)律及其嚴重程度選擇抗生素,重癥深重癥深部感染選擇抗菌作用強，血與組織濃度均較高的抗生素部感染選擇抗菌作用強，血與組織濃度均較高的抗生素 根據抗菌藥物的藥動學特點選擇抗生素根據抗菌藥物的藥動學特點選擇抗生素 嚴格掌握適應癥嚴格掌握適應癥 我們已經陷入了耐藥菌的烽火戰(zhàn)國時代！Bad Bugs: ESKAPE Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; P

4、seudomonas; Enterobacter 我們已經陷入了我們已經陷入了 耐藥菌肆虐的時代耐藥菌肆虐的時代！MDR, XDRand PDR多耐藥菌多耐藥菌：Multidrug resistance (MDR) was defined as characterized by resistance to 3 classes of antimicrobial drugs泛耐藥菌泛耐藥菌：Extreme Drug Resistance (XDR) was defined as resistance to all antimicro廣泛耐藥菌廣泛耐藥菌：Pandrug resistance (PD

5、R) was defined as characterized by resistance to all antimicrobial drugs, regardless of colistin and polymyxin B susceptibilitybial drugs 新出現或新出現或“卷土重來卷土重來”的感染的感染MRSA、MRSE、耐萬古霉素腸球菌、多、耐萬古霉素腸球菌、多重重 耐藥結核菌、肺炎鏈球菌耐藥結核菌、肺炎鏈球菌多重耐藥的多重耐藥的G-桿菌：表達桿菌：表達ESBL菌、多重菌、多重耐耐 藥鮑蔓不動桿菌、銅綠假單孢菌藥鮑蔓不動桿菌、銅綠假單孢菌鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱鼠疫、霍

6、亂、黃熱病、登革熱細菌耐藥：一個全球性難題！KPC：新的極度危險的超級耐藥菌：新的極度危險的超級耐藥菌1996年年(2001年證實年證實)，在，在North Carolina一例醫(yī)院獲得性感染中首一例醫(yī)院獲得性感染中首次分離次分離 出出KPC（Klebsiella pneumoniae Carbapenemase）2003 KPC開始在開始在New York City周圍廣泛傳播周圍廣泛傳播自此, KPC進一步快速穿越進一步快速穿越USA并傳播至其它若干國家。并傳播至其它若干國家。2006年一年一株攜株攜 帶帶KPC-3 的的XDR肺炎克雷伯菌致使此種高傳播性肺炎克雷伯菌致使此種高傳播性KPC

7、克隆在以克隆在以色列全國色列全國 爆發(fā)爆發(fā)(Antimicrob Agents Chemo. 2009. 53: 818-20) 更為嚴重的是，KPC通過質粒已經傳播至肺炎克雷伯菌以外，甚至通過質粒已經傳播至肺炎克雷伯菌以外，甚至腸桿腸桿 菌科以外的細菌，如惡臭假單胞菌菌科以外的細菌，如惡臭假單胞菌KPC 已經迅速地發(fā)展為多個變種（已經迅速地發(fā)展為多個變種（KPC1-6），實驗室檢測困難），實驗室檢測困難KPC在以色列爆發(fā)的經驗告訴我們，攜帶在以色列爆發(fā)的經驗告訴我們，攜帶KPC的菌株可能很快就流的菌株可能很快就流行起行起 來來, 并引發(fā)廣泛而嚴重的爆發(fā)循環(huán)并引發(fā)廣泛而嚴重的爆發(fā)循環(huán)KPC顯然

8、代表了當今全球最高級別的威脅顯然代表了當今全球最高級別的威脅革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌GNBGNB依然是亂世魔王依然是亂世魔王 耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高 致病性較強，常成為直接致死原因致病性較強，常成為直接致死原因 耐藥形式多樣，變化頻繁耐藥形式多樣，變化頻繁 XDR/PDR，讓一些感染真的無藥可救，讓一些感染真的無藥可救 腸桿菌科腸桿菌科 非發(fā)酵菌群非發(fā)酵菌群臨床常見的革蘭陰性桿菌主要分為兩大群臨床常見的革蘭陰性桿菌主要分為兩大群2007201020072010年大腸埃希菌對常用抗生素的年大腸埃希菌對常用抗生素的敏感率趨勢分析敏感率趨勢分析對FQ、一

9、、二代頭孢及頭孢噻肟的耐藥率極高（60%）對碳青霉烯類、兩種酶抑制劑復方的耐藥率低2007200720102010肺炎克雷伯菌對常用抗生素的肺炎克雷伯菌對常用抗生素的敏感率趨勢敏感率趨勢2007-2010銅綠假單胞菌對常用抗生素的銅綠假單胞菌對常用抗生素的敏感率趨勢敏感率趨勢20072010年鮑曼不動桿菌的對常用抗生素年鮑曼不動桿菌的對常用抗生素敏感率趨勢敏感率趨勢 根據根據PK/PD原理制定給藥方案，可以達原理制定給藥方案，可以達到更有效的清除病原菌，提高臨床治療到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；效果； 防止在治療過程中出現細菌產生耐藥性防止在治療過程中出現細菌產生耐藥性大量研究顯示：

10、大量研究顯示：結合藥物結合藥物PK/PD是關鍵是關鍵細細 菌菌人人 體體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人人體體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（與藥效動力學（PD）是決定三）是決定三要素相互關系的重要依據。要素相互關系的重要依據。 過去對過去對PK與

11、與PD多是分割看待，近年來國外關于多是分割看待，近年來國外關于PK/PD研究工作已得到許多學者的關注，研究工作已得到許多學者的關注，抗菌藥物抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據。理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據。23藥代動力學藥代動力學(PK)Cmax(血藥峰濃度血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積藥時曲線下面積)T1/2(半衰期半衰期 )V(分布容積分布容積)CL(清除率清除率)藥效學藥效學(PD)MIC(最低抑菌濃度最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應抗生素后效應)MPC(防耐藥突變濃度防耐藥突變濃度)PK

12、/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %TMIC90抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學數據抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學數據MIC、MBC、PAE等為指導等為指導然而上述參數雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細然而上述參數雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程此不能體現抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數合二

13、為一研究將藥代動力學與藥效動力學參數合二為一殺菌曲線殺菌曲線是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數為物作用時間為橫坐標，以細菌計數為縱坐標描記的時效曲線。縱坐標描記的時效曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期?？杀容^不同抗菌期和恢復再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。抗生素殺菌曲線抗生素殺菌曲線AUC：藥時曲線下面積；：藥時曲線下面積；Cmax ：峰值血藥濃度：峰值血藥濃度0AUC:MICTMICCmax:MIC藥物濃度藥物濃度時間時間 (h)MIC時間

14、依賴性時間依賴性TMIC給藥間隔給藥間隔濃度依賴性濃度依賴性100%=%TMIC抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式圖圖不同類型抗生素殺菌曲線不同類型抗生素殺菌曲線圖圖1.加替沙星殺菌曲線加替沙星殺菌曲線 圖圖2.阿米卡星殺菌曲線阿米卡星殺菌曲線 圖圖3.哌拉哌拉西林殺菌曲線殺菌曲線 一、一、PKPD相關性體外殺菌曲線研究相關性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對注：從三種藥物不同濃度對E. coli ATCC25922的殺菌曲線結果可見，加替沙星和阿米的殺菌曲線結果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性

15、，其殺卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產生于菌活性的飽和狀態(tài)產生于4MIC處處. 29抗生素療效的抗生素療效的PK/PD參數參數時間依賴性時間依賴性 血藥濃度高于血藥濃度高于MICMIC的時間的時間濃度依賴性濃度依賴性峰值濃度峰值濃度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) 汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版年第一版:73-75殺菌作用特性殺菌作用特性PK/PD參數參數抗菌藥物抗菌藥物濃度依賴性藥物濃度依賴性藥物AUC2

16、4/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑及兩性霉素甲硝唑及兩性霉素B時間依賴性藥物時間依賴性藥物TMIC-內酰胺類內酰胺類、克林霉素、克林霉素、利奈唑胺及大環(huán)內酯類的利奈唑胺及大環(huán)內酯類的大部分品種大部分品種時間依賴性且時間依賴性且具有明顯的抗生素后效應具有明顯的抗生素后效應(PAE)AUC24/MIC阿齊霉素、四環(huán)素類、萬阿齊霉素、四環(huán)素類、萬古霉素等糖肽類、鏈陽性古霉素等糖肽類、鏈陽性菌素、酮類酯類及氟康唑菌素、酮類酯類及氟康唑 時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用后

17、，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線 -內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素 抗菌作用抗菌作用與藥物在體內大于對病原菌最低抑菌與藥物在體內大于對病原菌最低抑菌濃度（濃度（MIC）的時間相關，與血藥峰濃度關系）的時間相關，與血藥峰濃度關系并不密切。并不密切。 當血藥濃度當血藥濃度致病菌致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。也不再增加。 對該類藥物應提高對該類藥物應提高TMIC這一指標來增加臨床這一指標來增加臨床

18、療效。療效。時間依賴性抗生時間依賴性抗生素素時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物 -內酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，內酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳碳青霉烯類青霉烯類等；天然大環(huán)內酯類如紅霉素，糖肽類抗等；天然大環(huán)內酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類生素如萬古霉素，及林可霉素類 評價本類抗菌藥物的評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數為相關參數為timeMIC即：超過即：超過MIC90濃度維持時間（濃度維持時間（h）占給藥間隔時）占給藥間隔時間的百分率（間的百分率（% of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，時間依賴性抗生素時間依賴性

19、抗生素PK/PD指標指標 g/mL） ）MICTime above MIC%TMIC：Time above MIC/給藥間隔時間給藥間隔時間 (B/A)BCBA -內酰胺類內酰胺類: 優(yōu)化藥物暴露時間優(yōu)化藥物暴露時間 不同的不同的 - -內酰胺類其最優(yōu)化的藥物內酰胺類其最優(yōu)化的藥物暴露時間不同暴露時間不同 療效最大化所需要的療效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 頭孢菌素類頭孢菌素類 50% for 青霉素類青霉素類 40% for 碳青霉烯類碳青霉烯類Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.用藥后時間用藥后

20、時間血清或組織藥物濃度血清或組織藥物濃度MSWMSW是介于是介于MICMIC與與MPCMPC之間的范圍之間的范圍MSW Mutation selection window，耐藥選擇窗，耐藥選擇窗F 藥物濃度在該范圍內時藥物濃度在該范圍內時l抗生素敏感菌株被抑制抗生素敏感菌株被抑制l不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株l耐藥菌株亞群耐藥菌株亞群選擇性增殖選擇性增殖藥物濃度在藥物濃度在MSWMSW之上越長，越有利于清除致病菌之上越長，越有利于清除致病菌易感菌株和出現第一步易感菌株和出現第一步突變的菌株均不被抑制，突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖沒有耐藥菌株的選擇增殖

21、抗生素濃度抗生素濃度MICMPCMPC耐藥菌群耐藥菌群選擇擴增選擇擴增抗生素濃度在抗生素濃度在MSWMSW內內汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114抗菌藥物聯(lián)合在體外或動物實驗中可以獲得四種作用抗菌藥物聯(lián)合在體外或動物實驗中可以獲得四種作用l無關作用：無關作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合后總的作用不超過聯(lián)合中作用較強者，即兩兩種抗菌藥物聯(lián)合后總的作用不超過聯(lián)合中作用較強者，即兩藥聯(lián)合后未取得效果藥聯(lián)合后未取得效果l累加作用或相加作用：累加作用或相加作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合的結果，相當于兩者作用相加兩種抗菌藥物聯(lián)合的結果，相當

22、于兩者作用相加的總和的總和l協(xié)同作用：協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時所得到的效果比兩藥作用相加更好兩種抗菌藥物聯(lián)合時所得到的效果比兩藥作用相加更好l拮抗作用：拮抗作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時其作用互有抵消兩種抗菌藥物聯(lián)合時其作用互有抵消汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114內酰胺類內酰胺類氟喹諾酮類氟喹諾酮類氨基糖苷類氨基糖苷類多粘菌素類多粘菌素類四環(huán)素類四環(huán)素類氯霉素類氯霉素類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類磺胺類磺胺類環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑慢效抑菌劑常可獲

23、得常可獲得協(xié)同作用協(xié)同作用可能導致第一類藥物活性減弱可能導致第一類藥物活性減弱1234可獲得可獲得累加或累加或協(xié)同作用協(xié)同作用?？色@得常可獲得累加作用累加作用可產生可產生累加作用累加作用汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：111-1144抗菌譜應盡可能廣，這對病因未明的嚴重感染尤為重要抗菌譜應盡可能廣，這對病因未明的嚴重感染尤為重要123聯(lián)合應用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一聯(lián)合應用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者病原菌

24、對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動力學特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者具相似的藥代動力學特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內發(fā)揮協(xié)同作用兩者在體內發(fā)揮協(xié)同作用為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：條件：n 治療細菌性感染時，除根據患者感染部位、感染嚴重程度治療細菌性感染時，除根據患者感染部位、感染嚴重程度和病原菌種類選用抗菌藥物外，和病原菌種類選用抗菌藥物外，還應參考抗菌藥物的還應參考抗菌藥物

25、的PK/PD參數制定給藥方案參數制定給藥方案n 有效的抗感染治療方案需基于藥效學和藥代動力學兩者相有效的抗感染治療方案需基于藥效學和藥代動力學兩者相結合的原則制定，缺一不可結合的原則制定，缺一不可n 只有將藥代動力學和藥效學只有將藥代動力學和藥效學(PK/PD)兩者結合，才能制定兩者結合，才能制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學療效有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學療效汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版年第一版IDSA和和SHEA指南：指南：基于患者特點、導致感染的病原體、基于患者特點、導致感染的病原體、感染部位及感染部位及

26、抗菌藥物的藥代動力學和抗菌藥物的藥代動力學和藥效學特點藥效學特點的抗菌藥物給藥劑量優(yōu)化的抗菌藥物給藥劑量優(yōu)化是抗菌藥物管理的重要組成部分是抗菌藥物管理的重要組成部分(A)Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:15977IDSA:美國感染性疾病學會美國感染性疾病學會;SHEA:美國健康護理流行病學會美國健康護理流行病學會抗菌藥物管理包括合理選擇抗菌藥物種類、劑量、抗菌藥物管理包括合理選擇抗菌藥物種類、劑量、給藥途徑和治療持續(xù)時間給藥途徑和治療持續(xù)時間抗菌藥物管理的目的：抗菌藥物管理的目的：主要目的：優(yōu)化臨床結果，使抗菌藥物所

27、導致的主要目的：優(yōu)化臨床結果，使抗菌藥物所導致的不良后果不良后果(如毒性、二重感染和病原體耐藥性如毒性、二重感染和病原體耐藥性)降至降至最低最低次要目的：減少治療費用次要目的：減少治療費用PK/PDPK/PD對對碳氫酶烯類碳氫酶烯類抗生素抗生素的臨床應用的指導意義的臨床應用的指導意義根據藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下三類：根據藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下三類：3.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry.2010;10:1882-1897MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌甲氧西林耐藥金

28、黃色葡萄球菌根據根據PK/PD特點優(yōu)化亞胺培南給藥方案特點優(yōu)化亞胺培南給藥方案u亞胺培南治療亞胺培南治療HAP及及VAP給藥方案給藥方案u亞胺培南治療血流感染給藥方案亞胺培南治療血流感染給藥方案u亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱給藥方案亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱給藥方案u亞胺培南治療腹膜炎給藥方案亞胺培南治療腹膜炎給藥方案HAP:醫(yī)院獲得性肺炎；醫(yī)院獲得性肺炎；VAP:導管相關性肺炎導管相關性肺炎 半衰期半衰期 4 h4 g/ml 半衰期半衰期4小時，血漿蛋白結合率高，小時，血漿蛋白結合率高，TMIC約約75%厄他培南人體藥代動力學厄他培南人體藥代動力學1g單次劑量單次劑量怡萬之怡萬之 （厄他培南（厄他培南

29、）024680.11101001000金葡菌金葡菌0.13 脆弱擬桿菌脆弱擬桿菌克雷伯菌屬1 0.5-1 不動桿菌屬不動桿菌屬.4-16糞腸球菌糞腸球菌2-4腸桿菌屬腸桿菌屬1-2銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌8-16 MIC90 亞胺培南亞胺培南PK-PD (1) 血清濃度血清濃度 (mg/l)Diekema DJ et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 1999Fluit AdC et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 200

30、0Pfaller MA and Jones RN, Diagn Microbiol Infect Dis, 19971.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪復等汪復等.實用抗感染治療學實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787亞胺培南優(yōu)化給藥方案：亞胺培南優(yōu)化給藥方案：增加給藥次數或延長靜脈滴注時間增加給藥次數或延長靜脈滴注時間藥物藥物獲得較好殺菌活性獲

31、得較好殺菌活性所需所需%TMIC碳青霉烯類碳青霉烯類40%青霉素青霉素50%頭孢菌素頭孢菌素60-70%延長延長-內酰胺類藥物內酰胺類藥物TMIC時間時間可獲得更好的療效可獲得更好的療效內酰胺類藥物治療重癥感染內酰胺類藥物治療重癥感染(粒缺粒缺伴發(fā)熱伴發(fā)熱)時，應維持時，應維持TMIC時間達時間達66%-100%對于耐藥菌感染，當對于耐藥菌感染，當內酰胺類藥物內酰胺類藥物TMIC時間達時間達90%-100%時可獲得更時可獲得更好殺菌效應好殺菌效應亞胺培南治療重癥院內肺炎的亞胺培南治療重癥院內肺炎的PK/PD評估評估Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND

32、 CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310研究目的：研究目的： 通過通過Monte Carlo模擬法評估亞胺培南間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患模擬法評估亞胺培南間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內的者體內的PK/PD特點特點研究方法：研究方法： 患者給藥方案：患者給藥方案：20例患者隨機接受亞胺培南例患者隨機接受亞胺培南間斷給藥間斷給藥(1g q8h，給藥，給藥40min)或連續(xù)給藥或連續(xù)給藥(首劑首劑1g ，給藥，給藥40min，4h后后2g/24h連續(xù)給藥連續(xù)給藥)，均給，均給藥藥3天天 血液標本采集：給藥前及給藥后血液標本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、

33、46、70h采集血液標本，采集血液標本，檢測藥物在患者體內的藥代動力學參數檢測藥物在患者體內的藥代動力學參數 藥效學分析：采用藥效學分析：采用Monte Carlo模擬法評估特定模擬法評估特定MIC值的目標達成率值的目標達成率Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310亞胺培南濃度亞胺培南濃度(mg/L)給藥后時間給藥后時間(h)連續(xù)給藥組連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組間斷給藥組(n=10)給藥后給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達8.653.54mg/

34、L，所有患者的平，所有患者的平均血藥濃度均均血藥濃度均2mg/LSakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310導致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動桿菌導致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動桿菌(n=1)、腸桿菌科細菌、腸桿菌科細菌(n=6)、銅綠假單胞菌、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細；間斷給藥組：腸桿菌科細菌菌(n=8)、銅綠假單胞菌、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動桿菌、鮑曼不動桿菌(n=1)目標達成率目標達成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)Sakka SG et a

35、l. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310間斷給藥組在間斷給藥組在MICMIC目標達成率達目標達成率達90%(當當MIC=2mg/L時，時， 40%TMIC目標達成率約目標達成率約88%)連續(xù)給藥組在連續(xù)給藥組在MICMIC目標達成率達目標達成率達90%(當當MIC=4mg/L時，時， 40%TMIC目標達成率約目標達成率約86%)2mg/LMIC時間時間研究方法：研究方法：入選年齡入選年齡18歲的歲的VAP患者，患者均接受三種不同亞胺培南給藥方案：患者，患者均接受三種不同亞胺培南給藥方案：0.5g 0.5h輸注輸注

36、 q6h 給藥給藥24h； 0.5g 2h輸注輸注 q6h 給藥給藥24h； 1g 2h輸注輸注 q6h 給藥給藥24h評估參數：評估參數：評估參數包括：最大血漿濃度評估參數包括：最大血漿濃度(Cmax)、最小血漿濃度、最小血漿濃度(Cmax)、清除半衰期、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數清除速率常數(kel)、濃度、濃度-時間曲線下面積時間曲線下面積(AUC)、總清除率、總清除率(CLToT)、分布容積、分布容積(V)、 血藥濃度血藥濃度4倍倍MIC的時間的時間(T4MIC)Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial Chemo

37、Therapy 2009; 63:560563.給藥給藥1h后，亞胺培南后，亞胺培南1g 2h輸注具有較高的平均血藥濃度輸注具有較高的平均血藥濃度平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時間時間(h)亞胺培南亞胺培南0.5g 0.5h輸注輸注亞胺培南亞胺培南1g 2h輸注輸注亞胺培南亞胺培南0.5g 2h輸注輸注Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563. 隨著隨著MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當呈下降趨勢，當MIC=4mg/L時，亞胺培南時，亞胺培南1g 2h輸輸

38、注注T4MIC的時間仍高于給藥間期的的時間仍高于給藥間期的40%T4MIC * # * # * # * *P0.05 vs 0.5g 0.5h輸注輸注 # PMIC的時間更長的時間更長l 當當MIC=4mg/L時，亞胺培南時，亞胺培南1g 2h輸注輸注T4MIC的時間仍的時間仍高于給藥間期的高于給藥間期的60%l 研究表明，對于研究表明，對于MIC=4mg/L的病原體感染，可采用亞胺培的病原體感染，可采用亞胺培南南1g q6h 給藥給藥2h的給藥方案的給藥方案亞胺培南治療血流感染的亞胺培南治療血流感染的PK/PD評估評估Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:10

39、32-1042研究目的：研究目的： 通過通過Monte Carlo模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療院內血流感染的抗菌活性模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療院內血流感染的抗菌活性藥代動力學數據：藥代動力學數據： 藥代動力學數據來自已發(fā)表的在健康志愿者體內進行的研究藥代動力學數據來自已發(fā)表的在健康志愿者體內進行的研究 藥物對病原體的初始藥物對病原體的初始MIC值來自值來自2003年的年的MYSTIC監(jiān)測項目，隨后根據監(jiān)測項目，隨后根據2002年年SENTRY監(jiān)監(jiān)測項目報告的院內血流感染致病菌的流行病學數據計算加權測項目報告的院內血流感染致病菌的流行病學數據計算加權MIC值值 病原體包括：金黃色葡

40、萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、病原體包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質沙雷菌腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質沙雷菌藥效學評估：藥效學評估： 評估時間依賴性抗菌藥物頭孢他啶評估時間依賴性抗菌藥物頭孢他啶1g或或2g q8h，頭孢吡肟，頭孢吡肟1g或或2g q12h，哌拉西林，哌拉西林/他唑巴他唑巴坦坦3.375g q6h或或4.5g q8h，美羅培南，美羅培南1g q8h及亞胺培南及亞胺培南500mg q6h或或1g q8h不同不同%TMIC值的目標達成率；及

41、濃度依賴性抗菌藥物環(huán)丙沙星值的目標達成率；及濃度依賴性抗菌藥物環(huán)丙沙星400mg q8h或或q12h不同不同AUC/MIC值的值的目標達成率目標達成率 設定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林設定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦TMIC時間達時間達50%，美羅培南、亞胺培南，美羅培南、亞胺培南TMIC時間達時間達40% ，環(huán)丙沙星，環(huán)丙沙星AUC/MIC比值達比值達125時具有殺菌效應時具有殺菌效應Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 結果分析時，不

42、包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌結果分析時，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS) 亞胺培南亞胺培南500mg q6h或或1g q8h獲得獲得90%TMIC值的目標達成率均值的目標達成率均90%;且亞且亞胺培南胺培南500mg q6h獲得獲得100%TMIC值的目標達成率仍值的目標達成率仍90%Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 結果分析時，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌結果分析時，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)目標達成率

43、目標達成率亞胺培南亞胺培南500mg q6h或或1g q8h治療院內血流治療院內血流感染均可獲得較好的抗菌活性，可作為血流感感染均可獲得較好的抗菌活性，可作為血流感染的起始經驗性治療方案染的起始經驗性治療方案Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱的亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱的PK/PD評估評估Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787研究設計研究設計對連續(xù)入選的對連續(xù)入選的57例采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱血液惡性腫瘤患者的回顧

44、例采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱血液惡性腫瘤患者的回顧性分析性分析研究方法研究方法給藥劑量：給藥劑量：亞胺培南推薦劑量為亞胺培南推薦劑量為500mg q6h 給藥給藥30min,可根據患者腎小球率可根據患者腎小球率過濾過濾(GFR)進行調整進行調整血液標本采集：分別于給藥前血液標本采集：分別于給藥前10min和給藥后和給藥后2h采集血液標本，測定亞胺培采集血液標本，測定亞胺培南在血液中的峰值濃度和谷濃度南在血液中的峰值濃度和谷濃度統(tǒng)計：采用統(tǒng)計：采用NONMEM程序進行藥代動力學分析程序進行藥代動力學分析Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMO

45、THERAPY.2009;53(2):785787患者百分比患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mg q6h750mg q6h500mg q6h250mg q6h53% 當當GFR=100mL/min時，亞胺培南常用給藥方案時，亞胺培南常用給藥方案(500mg q6h給藥給藥30min) 獲得獲得100%TMIC的患者僅的患者僅53%Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787患者百分比患者百分比 與其他方案相比，亞胺培南與其他方案相比，亞胺培南 (500mg q4h 給藥給藥30min

46、及及750mg q6h 給藥給藥120min)獲得獲得100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可達的患者可達90%給藥給藥30min60min 120min Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787l 亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱患者，常用給藥方案亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱患者，常用給藥方案(500mg q6h給藥給藥30min) 的療效不佳的療效不佳l 增加亞胺培南給藥次數增加亞胺培南給藥次數(500mg q4h給藥給藥30min) 或延長或延長給藥時間給藥時間(750mg q6h給藥給藥120min)可獲得更好的療效可獲得更好的療效Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGE