頭孢羥氨芐膠囊在健康人體內(nèi)生物利用度的對比研究

1、頭孢羥氨芐膠囊在健康人體內(nèi)生物利用度的對比研究摘要目的：對比不同廠家頭孢羥氨芐膠囊在健康人體內(nèi)的生物利用度。方法：用HPLC測定受試者口服膠囊后12 h內(nèi)的血藥濃度。結(jié)果：兩廠生產(chǎn)的藥物Tpeak分別為1.610.11 h和1.660.12 h，Cmax分別為16.131.98 mg.L-1和15.851.29 mg.L-1，AUC分別為72.1612.10 h.ng.L-1和73.317.80 h.mg.L-1。結(jié)論：兩廠生產(chǎn)的藥物具生物等效性。關(guān)鍵詞頭孢羥氨芐；HPLC；生物利用度；藥代動力學(xué)中分類號：R969.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1006-0103(2000)06-0435-02

2、COMPARTIVE BIOAVAILABILITY OF TWO CAPSULE FORMULATIONSOF CEFADROXIL IN HEALTH MALE VOLUNTEERSZHAO Zhi-gang,CHEN Xu,LI Ye,WANG Jing-tian（Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital,Beijing 100050 China）Abstract OBJECTIVE：To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of two cefadroxil

3、.METHODS：Cefadroxil concentrations in 8 volunteers plasma were determined after a single oral dose of two cefadroxil preparations by RP-HPLC.RESULTS:After taking a single oral dose of 750 mg two cefadroxil preparations,the AUC were 72.7612.10 g.h.ml-1 and 73.317.80 g.h.ml-1，Tpeak were 1.610.11 h and

4、 1.660.12 h，Cmax were 16.131.98 g.ml-1 and 15.851.29 g.ml-1 respeetively.CONCLUSION:The two factories (P0.05) and the two cefadroxil preparations were bioequivalent.Key wordsCefadroxid;HPLC;Bioavailability;PharmacokineticsCLC number:R914.5Document code:AArticle ID:1006-0103(2000)06-0435-02頭孢羥氨芐(cefa

5、droxil,CDX)為半合成抗生素，用離子抑制技術(shù)HPLC法，對8名健康受試者進(jìn)行血藥濃度測定，使用3p97軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行雙因素方差分析和生物等效性分析。1實(shí)驗(yàn)部分1.1儀器和試藥Waters 208液相色譜儀；M510泵，M484紫外檢測器，U6K進(jìn)樣器。頭孢羥氨標(biāo)準(zhǔn)品(中國藥品生物制品檢定所，含量98.54%，批號 920507)；頭孢羥氨芐膠囊(杭州賽諾菲民生制藥-賽峰，批號 015；石家莊第一制藥-歐意，批號 980401)；甲醇(色譜純，南開大學(xué)精細(xì)化學(xué)實(shí)驗(yàn)廠)；其余均為分析純。1.2色譜條件Inertsil ODS-3色譜柱(5 m，4.6 mm250 mm，7D

6、186029)；流動相為NaAc緩沖液(0.015 mol.L-1，pH4.0)-甲醇(9010)；272 nm檢測(0.2AUFS)；流速為1 ml.min-1。1.3試驗(yàn)設(shè)計健康志愿受試者8名，男，年齡24.122.85歲，身高172.374.53 cm，體重66.54.82 kg。試驗(yàn)前一周內(nèi)禁服一切藥物，心、肝、腎功能檢查均正常，試驗(yàn)前一天晚餐后至試驗(yàn)當(dāng)天晨10點(diǎn)前禁食，試驗(yàn)時采空白血后，隨機(jī)分成兩組，每組4名，分別服用賽峰膠囊750 mg或歐意膠囊750 mg，服藥后于0.5、1.0，2.0、3.5、6.5、9.5、12.5 h采取靜脈血2.5 ml，放置10 min后，離心(3 0

7、00 r.min-1)分離血清，-20冰凍備用。間周再交叉服藥。1.4標(biāo)準(zhǔn)曲線精取頭孢羥氨芐標(biāo)準(zhǔn)品50 mg，加水微溫使溶，置50 ml量瓶中，加水稀釋成1 mg.ml1的溶液，4冰箱保存?zhèn)溆?。用血清稀釋?個濃度。以上血清濃度配兩份，各取0.5 ml，每份加復(fù)合蛋白沉淀劑0.5 ml，冰凍30 s，取出液體在混合器上混勻3 min，然后離心30 min(3 0004 000 r.min1)，吸取上清液20 l進(jìn)樣，色譜見1，以平均峰面積對血清標(biāo)準(zhǔn)品濃度進(jìn)行回歸，方程為 Y=3760.66+3987.06X,r=0.9990。Fig 1Chromatograms of blank(A) and

8、 spiked serum extract(B)1.5回收率及精密度試驗(yàn)分別配制濃度為7.5、17.5、27.5 mg.L-1的血漿樣品，按“1.4”項(xiàng)下操作，將峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出藥物濃度，進(jìn)行日內(nèi)及日間精密度考察(表1)。Table 1Results of relative recovery and precision(n=5)Added/mg.L-1Recovery/%RSD%Within-day/mg.L-1RSD/%Day to Day/mg.L-1RSD/%7.5102.372.657.682.667.185.0017.5102.251.0517.891.0517.813.38

9、27.5103.413.2128.443.2028.053.631.6儀器靈敏度使用WDL-95色譜工作站，血清中頭孢氨芐的最低檢測濃度為0.2 mg.L-1。2結(jié)果2.1頭孢羥氨芐正常人體內(nèi)藥時濃度測定8名健康受試者服藥取血后，“1.4”項(xiàng)下操作測定，求出藥物濃度。2.2藥代動力學(xué)參數(shù)的求算依據(jù)各時間點(diǎn)的血藥濃度實(shí)測值，用3p97藥物動力學(xué)程序進(jìn)行計算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭孢羥氨芐在體內(nèi)代謝符合一室模型，藥動學(xué)參數(shù)見表2。對兩家產(chǎn)品的藥動學(xué)參數(shù)作方差分析，結(jié)果見表3。 Table 2The pharmacokinetic parameters of CDX following a single or

10、al dose of two CDX formulations in normal subjectsParametersSaifengOu yiCmax/mg.L-116.131.9815.851.29Tpeak/h1.610.111.660.12Ka/L.h-10.770.110.750.09T1/2ka/h-10.910.130.930.13Ke/L.h-10.500.040.480.05T1/2ke/h1.400.111.450.13AUC(0-12.5)/h.mg.L-172.7612.1073.317.80V/F21.343.7921.452.24Table 3Variance an

11、alysis of Cmax、Tpeak、AUCParametersSourceQuadratic sum ofmean deviationFreedomMdan squareFPAUCInter-class1.21111.2110.0130.912Inter-class799.4927114.2131.2270.397Blumder651.461793.066Total1452.16415CmaxInter-class0.30010.3000.1380.7217Inter-class23.70973.3871.5530.288Blunder15.26972.181Total39.27815T

12、peakInter-class0.00910.0090.5390.487Inter-class0.07370.0100.6400.715Blunder0.11470.016Total0.19615以賽峰膠囊為對照組，歐意膠囊為試驗(yàn)組使用3p97軟件進(jìn)行等效性分析，其數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)運(yùn)算處理后，得雙向單側(cè)t檢驗(yàn)值與數(shù)據(jù)表的t值比較見表4。兩組的AUC、Cmax、Tpeak具生物等效性。 Table 4Two one-side test procedure(Schuirman)classical bioequivalence interval t（1-2）(Mean of reference)Param

13、eter ReferenceLOG meanof referenceTestmeanLOG meanof testTest reference/%T1T1-T2T1-AUC0-9.569.0164.23466.4304.16996.36.9631.9439.8391.943AUC0-72.6694.28668.5404.22794.38.1301.94313.9801.943Cmax24.2013.18621.9953.09190.95.1831.94312.9501.943Tpeak1.6120.4471.5550.44196.52.7181.9433.7631.9433討論流動相pH對CD

14、X容量因子有影響，在pH 4.07.5間有一保留極小范圍，為可解離成雙極離子的兩性化合物的特性1，與其分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一致。此pH區(qū)間內(nèi)，分子中羧基用氨基均離子化，保留降低，pH酸移或堿移時，只有氨基或羧基離子化，保留上升。CDX分子解離情況已由A.Tsuji等報道2，CDX的保留對流動相中有機(jī)改良劑甲醇濃度的變化較為敏感3。流動相pH及甲醇比例對CDX保留影響較大。有人認(rèn)為化合物在ODS反相柱系統(tǒng)中的分配主要取決于化合物以非離子形式存在的比例(流動相的pH及化合物的pka)、化合物在水和有機(jī)溶劑間的分配系數(shù)、流動相中甲醇的比例3。試驗(yàn)結(jié)論與此一致。NaAc濃度增大，CDX保留降低，即流動相離子強(qiáng)度增加，并覆蓋固定相表面殘余的硅醇基團(tuán)，抑制分子中極性基團(tuán)與固定相硅醇基團(tuán)的相與作用。 作者簡介：趙志剛，男，副主任藥師，從事臨床藥理研究工作。趙志剛（北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）陳旭（北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）李曄（北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）王景田（北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）參考文獻(xiàn)1，朱彭齡.李洪.現(xiàn)代液相色譜M.甘肅：蘭州大學(xué)出版社，1989.342，Tsuji A,Nakashima E,Deguchi Y,et al.Degradation kinetics and mechanism of a