抗骨質(zhì)疏松的藥物

1、抗骨質(zhì)疏松的藥物抗骨質(zhì)疏松的藥物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以全身骨量減少原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以全身骨量減少，骨組織超微結構退變?yōu)樘卣?，骨強度，骨組織超微結構退變?yōu)樘卣?，骨強度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危險降低，致使骨的脆性增加以及骨折危險性增加的一種全身性骨骼疾病。性增加的一種全身性骨骼疾病。 骨質(zhì)疏松癥的定義骨質(zhì)疏松癥的定義第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 第二類：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 第三類：特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥的分類骨質(zhì)疏松癥的分類 型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，為高轉換型型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

2、，為高轉換型骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥; 型：老年性骨質(zhì)疏松癥，為低轉換型骨質(zhì)型：老年性骨質(zhì)疏松癥，為低轉換型骨質(zhì)疏松癥，一般發(fā)生在疏松癥，一般發(fā)生在65歲以上的老年人歲以上的老年人 第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 隨著年齡的增長必然發(fā)生的一種 生理性退行性病變。 分型：分型：骨質(zhì)疏松患骨質(zhì)疏松患者的主要癥者的主要癥狀狀骨疼骨疼 骨骼變形骨骼變形骨折骨折兒童期骨組織的生長及塑建（兒童期骨組織的生長及塑建（modeling）過程）過程 兒童生長期的骨塑建特征是，骨表面在組織間兒童生長期的骨塑建特征是，骨表面在組織間隙單方向運動，引起骨幾何形狀、大小及所含骨量隙單方向運動，引起骨幾何形

3、狀、大小及所含骨量的改變，達到一定的外部形態(tài)及內(nèi)外直徑，直到骨的改變，達到一定的外部形態(tài)及內(nèi)外直徑，直到骨成熟為止。成熟為止。 在骨塑建階段，骨量是不斷增加的，這階段在在骨塑建階段，骨量是不斷增加的，這階段在人類大約到人類大約到1820歲。歲。 第一節(jié)第一節(jié) 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制成年期骨組織的骨重建（成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程）過程 成年期的骨重建與骨塑建不同，骨重建僅僅成年期的骨重建與骨塑建不同，骨重建僅僅是骨的轉換，不能改變骨構筑、大小及骨量。是骨的轉換，不能改變骨構筑、大小及骨量。 在骨重建階段，骨量是不增加的。在骨重建階段，骨量是不增加的。 第一節(jié)

4、第一節(jié) 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制成年期骨組織的骨重建（成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程）過程 骨重建的過程是一個有序的活動：骨重建的過程是一個有序的活動： 激活（激活（activation） 骨吸收（骨吸收（resorption） 骨形成（骨形成（formation），稱），稱ARF現(xiàn)象?，F(xiàn)象。 第一節(jié)第一節(jié) 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制成年期骨組織的骨重建（成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程）過程 ARF過程依賴一個行使相應功能的細胞群組成的過程依賴一個行使相應功能的細胞群組成的基本多細胞單位（基本多細胞單位（basic multicellu

5、lar units，BMU）來完成，這些細胞群包括：來完成，這些細胞群包括： 破骨細胞（破骨細胞（osteoclast，OC） 成骨細胞（成骨細胞（osteoblast，OB） 骨細胞（骨細胞（osteocyte） 骨祖細胞（骨祖細胞（osteoprogenitor cells） 骨襯細胞（骨襯細胞（bonelining cells） 第一節(jié)第一節(jié) 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制成年期骨組織的骨重建（成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程）過程 破骨前體細胞向裸露的骨表面遷移，分化和融合破骨前體細胞向裸露的骨表面遷移，分化和融合 成成熟的破骨細胞成成熟的破骨細胞 ； 成熟的破骨

6、細胞與骨表面接觸，開始吸收骨組織，成熟的破骨細胞與骨表面接觸，開始吸收骨組織，骨組織被吸收后在骨表面形成骨組織被吸收后在骨表面形成Howship陷窩陷窩 ；成年期骨組織的骨重建（成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程）過程 偶聯(lián)期由破骨細胞介導的成骨細胞成熟的過程。偶聯(lián)期由破骨細胞介導的成骨細胞成熟的過程。 在此過程中，成骨前體細胞開始增殖、分化和成熟，在此過程中，成骨前體細胞開始增殖、分化和成熟，啟動了骨形成的過程；啟動了骨形成的過程； 成年期骨組織的骨重建（成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程）過程骨形成期：成骨細胞在破骨細胞吸收的表面上出骨形成期：成骨細胞在破骨細胞

7、吸收的表面上出現(xiàn)，首先分泌一層黏合劑而形成黏合線，然后成骨現(xiàn)，首先分泌一層黏合劑而形成黏合線，然后成骨細胞開始分泌類骨質(zhì)帶；細胞開始分泌類骨質(zhì)帶；成年期骨組織的骨重建（成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程）過程類骨質(zhì)分泌后，其中的膠原纖維相互交聯(lián)，并在類骨質(zhì)分泌后，其中的膠原纖維相互交聯(lián)，并在連接處形成孔腔結構而接受礦物質(zhì)的沉積和結晶連接處形成孔腔結構而接受礦物質(zhì)的沉積和結晶 當破骨細胞激活頻率過高或其吸收功能過當破骨細胞激活頻率過高或其吸收功能過強時，就容易導致骨量丟失，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松；強時，就容易導致骨量丟失，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松； 當成骨細胞功能受到抑制，鈣等礦物質(zhì)丟失當成骨細胞功能受

8、到抑制，鈣等礦物質(zhì)丟失過多或吸收減少，也都將影響骨形成的過程而導過多或吸收減少，也都將影響骨形成的過程而導致骨質(zhì)疏松。致骨質(zhì)疏松。骨吸收抑制藥（骨吸收抑制藥（antiresorptive drugs）骨形成促進藥（骨形成促進藥（bone-forming drugs） 骨礦化促進藥（骨礦化促進藥（mineralization drugs） 雙膦酸鹽（雙膦酸鹽（bisphosphonates）降鈣素降鈣素(calcitonin) 雌激素（雌激素（estrogen）依普黃酮依普黃酮(iprioavone) 氟制劑氟制劑 (fluoride) 甲狀旁腺激素（甲狀旁腺激素（parathyroid hor

9、mone）同化類固醇同化類固醇(androgen) 鈣劑鈣劑維生素維生素D(vitamin D)及其活性代謝物及其活性代謝物 基本原理：基本原理： 具有抑制破骨細胞的骨吸收功能的作具有抑制破骨細胞的骨吸收功能的作用，這些藥物主要通過抑制破骨細胞的用，這些藥物主要通過抑制破骨細胞的激活過程或使破骨細胞超常的破骨功能激活過程或使破骨細胞超常的破骨功能下降，從而使其對骨的吸收減少，骨的下降，從而使其對骨的吸收減少，骨的丟失也減少。丟失也減少。一、一、 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 1. 抑制骨吸收：是骨吸收的強抑制劑抑制骨吸收：是骨吸收的強抑制劑 它與羥磷灰石有很強的親和力，在骨表面形它與羥磷灰石有很強的親和力

10、，在骨表面形成一個濃度梯度，阻止磷酸鹽晶體的生長和溶解，成一個濃度梯度，阻止磷酸鹽晶體的生長和溶解，干擾其他細胞對破骨細胞的激活干擾其他細胞對破骨細胞的激活; 【藥理作用與作用機制】【藥理作用與作用機制】帕米膦酸鈉帕米膦酸鈉 Pamidronate Sodium 用于多種原因引起骨質(zhì)疏松癥，對癌癥的溶骨用于多種原因引起骨質(zhì)疏松癥，對癌癥的溶骨性骨轉移所致的疼痛有止痛作用，可用于治療癌癥性骨轉移所致的疼痛有止痛作用，可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。也可用于甲狀旁腺功能亢進癥。所致的高鈣血癥。也可用于甲狀旁腺功能亢進癥。 有時出現(xiàn)一過性感冒樣癥狀。還可見發(fā)熱、寒有時出現(xiàn)一過性感冒樣癥狀。還可見發(fā)熱、

11、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和胃腸道反應，如：厭食、腹戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和胃腸道反應，如：厭食、腹痛、便秘或腹瀉等。痛、便秘或腹瀉等?！咀饔锰攸c】【作用特點】 阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉 Alendronate sodium 為第三代為第三代bisphosphonates骨吸收抑制劑骨吸收抑制劑 骨代謝調(diào)節(jié)劑，與骨內(nèi)羥磷灰石有強親和力。能骨代謝調(diào)節(jié)劑，與骨內(nèi)羥磷灰石有強親和力。能進入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，進入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，藥物被釋放，能抑制破骨細胞活性，并通過成骨細胞藥物被釋放，能抑制破骨細胞活性，并通過成骨細胞間接起抑制骨吸收作用。間接起抑制骨吸收作用。 【

12、作用特點】【作用特點】 阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉 A1endronate sodium 抗骨吸收作用較抗骨吸收作用較etidronate sodium強強1 000倍，倍，并且沒有骨礦化抑制作用。并且沒有骨礦化抑制作用。 臨床主要用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。臨床主要用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。 少數(shù)患者可見胃腸道反應，如惡心、腹脹、腹少數(shù)患者可見胃腸道反應，如惡心、腹脹、腹痛，便秘，消化不良，食管潰瘍，偶有血鈣降低，痛，便秘，消化不良，食管潰瘍，偶有血鈣降低，短暫白細胞升高，尿紅細胞、白細胞升高。短暫白細胞升高，尿紅細胞、白細胞升高。 【作用特點】【作用特點】 二、二、 降鈣素降鈣素 Calcit

13、onin 1. 降血鈣作用降血鈣作用 ：血鈣的調(diào)節(jié)：血鈣的調(diào)節(jié) 2. 抑制破骨細胞活性抑制破骨細胞活性 ：降鈣素受體：降鈣素受體 3. 對腎臟及腸道鈣吸收的影響對腎臟及腸道鈣吸收的影響 4. 止痛作用止痛作用 【藥理作用與作用機制】【藥理作用與作用機制】 二、二、 降鈣素降鈣素 Calcitonin 1. 1. 骨質(zhì)疏松癥的預防和治療，并發(fā)揮鎮(zhèn)痛、降骨質(zhì)疏松癥的預防和治療，并發(fā)揮鎮(zhèn)痛、降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率等作用。低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率等作用。2. 2. 治療高骨轉換型的骨質(zhì)疏松、各種高鈣血癥治療高骨轉換型的骨質(zhì)疏松、各種高鈣血癥及其危象和變性骨炎等。及其危象和變性骨炎等。 有面部潮紅、發(fā)熱

14、感、惡心、嘔吐、食欲減有面部潮紅、發(fā)熱感、惡心、嘔吐、食欲減退、口干、頭暈及退、口干、頭暈及過敏性皮疹等不良反應。等不良反應?！九R床應用與不良反應】【臨床應用與不良反應】 三、三、 雌激素雌激素 Estrogen Estrogen是較早用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥是較早用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。絕經(jīng)后補充雌激素可以預防或減少骨量丟物。絕經(jīng)后補充雌激素可以預防或減少骨量丟失，并能糾正與失，并能糾正與estrogen不足有關的其他健康問不足有關的其他健康問題，如更年期綜合征等。題，如更年期綜合征等。 目前認為，目前認為，estrogen治療治療PMOP主要是由于主要是由于雌激素可以抑制婦女絕經(jīng)后出現(xiàn)的骨

15、轉換加快，雌激素可以抑制婦女絕經(jīng)后出現(xiàn)的骨轉換加快，減少破骨細胞數(shù)量和抑制其破骨活性。減少破骨細胞數(shù)量和抑制其破骨活性。三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 1. 通過對鈣調(diào)節(jié)激素的影響，間接減少骨吸收。通過對鈣調(diào)節(jié)激素的影響，間接減少骨吸收。 2. 通過對骨吸收因子的影響，抑制骨吸收過程。通過對骨吸收因子的影響，抑制骨吸收過程。 3. 直接作用于雌激素受體直接作用于雌激素受體 ?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩?三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 己烯雌酚己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼爾雌醇尼爾雌醇 Nylestriol 替勃龍?zhí)娌?Tibolone 結合雌激素結合雌激

16、素 Conjugated estrogen 三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERMs） 三苯氧胺（三苯氧胺（tamoxifen,他莫昔芬，他莫昔芬，TAM）雷洛昔芬（雷洛昔芬（raloxifene，RLX） 四、四、 植物雌激素植物雌激素 依普黃酮依普黃酮 ipriflavone 不具有不具有estrogen對生殖系統(tǒng)的影響，但卻能增加對生殖系統(tǒng)的影響，但卻能增加estrogen的活性，具有的活性，具有estrogen樣的抗骨質(zhì)疏松癥樣的抗骨質(zhì)疏松癥特性特性

17、【藥理作用】【藥理作用】n骨形成促進藥主要指通過促進成骨細胞的活骨形成促進藥主要指通過促進成骨細胞的活性，進而促進骨形成的藥物。性，進而促進骨形成的藥物。n主要包括：主要包括：n 氟制劑氟制劑(fluoride)n 甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)n 雄激素（雄激素（androgen） n氟氟(fluorin)是維持人體生理活動，保證骨骼、牙是維持人體生理活動，保證骨骼、牙齒正常所必須的一種微量元素。齒正常所必須的一種微量元素。nFluoride對骨骼的正常發(fā)育和礦化有促進作用。對骨骼的正常發(fā)育和礦化有促進作用。nFluoride具有強烈的親骨性，對

18、維持骨和牙齒的具有強烈的親骨性，對維持骨和牙齒的正常結構有非常重要的作用。正常結構有非常重要的作用。一、一、 氟制劑氟制劑 Fluoride n氟化鈉氟化鈉 Sodium fluoriden一氟磷酸二鈉一氟磷酸二鈉 Sodium monofluorophosphaten一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate一、一、 氟制劑氟制劑 Fluoride n治療骨質(zhì)疏松癥，也可用于原發(fā)性甲狀旁腺功能減治療骨質(zhì)疏松癥，也可用于原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥。應同時加服維生素退癥。應同時加服維生素D和鈣。和鈣。n甲狀旁腺激素因長期使用會因抗體產(chǎn)生而失效，一甲

19、狀旁腺激素因長期使用會因抗體產(chǎn)生而失效，一般僅適用于急救。般僅適用于急救。 二、二、 甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素 parathyroid hormone,PTH 【臨床應用臨床應用】 nandrogen減少是男性老人發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原減少是男性老人發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因之一，雄激素可促進蛋白質(zhì)和骨膠原的合成，刺因之一，雄激素可促進蛋白質(zhì)和骨膠原的合成，刺激骨形成，雄激素還有保留鈣、磷、鉀等作用，因激骨形成，雄激素還有保留鈣、磷、鉀等作用，因此已有學者用雄激素治療男性骨質(zhì)疏松，但因其副此已有學者用雄激素治療男性骨質(zhì)疏松，但因其副作用較大，治療方法和劑量及利弊關系仍在進一步作用較大，治療方法和劑量

20、及利弊關系仍在進一步研究之中。研究之中。三三 雄激素和蛋白同化劑雄激素和蛋白同化劑 androgen and anabolic hormone 雄激素雄激素 nanabolic hormone為雄激素睪丸酮的合成衍生物為雄激素睪丸酮的合成衍生物，有減少骨吸收的作用，而且還有增強骨形成的作，有減少骨吸收的作用，而且還有增強骨形成的作用，是一種正性骨形成藥物。由于長期使用可出現(xiàn)用，是一種正性骨形成藥物。由于長期使用可出現(xiàn)鈉潴留、雄性化和使高密度脂蛋白減少，低度脂蛋鈉潴留、雄性化和使高密度脂蛋白減少，低度脂蛋白升高及影響肝功能等而限制其使用。白升高及影響肝功能等而限制其使用。 三三 雄激素和蛋白同化

21、劑雄激素和蛋白同化劑 androgen and anabolic hormone 蛋白同化劑蛋白同化劑 n代表藥物有：代表藥物有：n 司坦唑醇（司坦唑醇（Stanozolol） n 苯丙酸諾龍（苯丙酸諾龍（Nandrolone Phenylpropionate）n 去氫甲睪酮（去氫甲睪酮（Metandienone） 三三 雄激素和蛋白同化劑雄激素和蛋白同化劑 androgen and anabolic hormone 蛋白同化劑蛋白同化劑 n鈣鈣是構成人體礦物質(zhì)的重要元素，在預防和是構成人體礦物質(zhì)的重要元素，在預防和治療骨質(zhì)疏松時主要發(fā)揮補充骨礦物質(zhì)，促治療骨質(zhì)疏松時主要發(fā)揮補充骨礦物質(zhì)，促進骨礦化的作用，這些作用有利于骨的形成進骨礦化的作用，這些作用有利于骨的形成。n維生素維生素D3（1，25-(OH)2D3）能增加小腸吸收）能增加小腸吸收飲食中鈣和磷，維持鈣磷平衡。在骨重建過飲食中鈣和磷，維持鈣磷平衡。在骨重建過程中，程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨細胞活性?？稍黾映晒羌毎钚浴?能夠促進骨礦物質(zhì)沉積的藥物能夠促進骨礦物質(zhì)沉積的藥物鈣劑鈣劑維生素維生素D n1.補充骨礦物質(zhì)，促進骨礦化，利于骨和牙補充骨礦物質(zhì)，促進骨礦化，利于骨和牙齒的形成。齒的形成。n2.維持神經(jīng)、肌肉組織的正常興