原料藥驗證主計劃

1、氫澳酸加蘭他敏原料藥驗證主計劃VALIDATIONMMASTERPLAN文件編號：No.起草部門姓名日期審核部門姓名日期批準部門姓名日期分發(fā)：QA&各驗證小組1導言本文件為氫澳酸加蘭他敏原料藥驗證主計劃（VALIDATIONMASTERPLAN是闡述氫澳酸加蘭他敏原料藥應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各個系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃，是指導氫澳酸加蘭他敏原料藥進行驗證的綱領性文件。氫澳酸加蘭他敏（GalanthamineHydrobromide）是從石蒜屬植物中分離出的一種生物堿，系可逆性乙酰膽堿酯酶（AChE抑制劑，抑制強度稍弱于毒扁豆堿。但它易為病人耐受且

2、不良反應少。AChE抑制劑能通過擬膽堿機制改善動物和人的學習與記憶功能。為抗膽堿酯酶藥，并可改善神經(jīng)肌肉間的傳導，用于重癥肌無力、進行性肌營養(yǎng)不良、脊髓灰質炎后遺癥、兒童腦型麻痹、因神經(jīng)系統(tǒng)疾患所致感覺或運動障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎等。并且氫澳酸加蘭他敏（galantaminehydrobromide）已于2003年2月28日獲得FDA的批準，用于治療輕至中度阿爾茨海默氏型癡呆癥。浙江一新制藥股份公司于2002年對國內外市場調研后和南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)公司合作開發(fā)氫澳酸加蘭他敏，該原料藥于2003年8月經(jīng)浙江省藥品監(jiān)督管理局浙藥監(jiān)安2003248號批復立項，一新公司開始籌建原料藥GM性產車問。2公司

3、及生產車間概況2.1公司簡介浙江一新制藥股份有限公司成立于1993年，從事天然藥物、中藥化學藥制劑的生產。公司生產車間面積共計平方米，符合中國GM刖準。公司有六個藥品生產車間：原料藥生產車問、提取車間、口服固體車間、口服液體車間、外用制劑車間、大容量注射劑車間（廠外）。2.2公司組織機構圖（見附件）2.3氫澳酸加蘭他敏原料藥廠房設施及公用系統(tǒng)2.3.1氫澳酸加蘭他敏原料藥車問廠區(qū)布局：原料藥車間位于廠區(qū)提取大樓內（見廠區(qū)總平面圖），廠區(qū)北為路，南為小路及福利學校，東為綠化的山地，西為環(huán)城東路，廠區(qū)周圍無污染源，提取大樓位于廠區(qū)東偏南部分。廠區(qū)內設有二條主通道，物料運輸由廠區(qū)西面南側邊上大門進出

4、，人員由廠區(qū)西面正大門進出，廠區(qū)內部道路規(guī)劃合理、便捷，道路兩側種植草皮、樹木，環(huán)境良好。原料藥車間總面積平方米，凈化面積為平方米。原料藥生產線中的生產工序包括：石蒜滲漉加蘭他敏粗提取、加蘭他敏澳化成精結晶、結品精烘包，主要生產設備為多能提取罐、外循環(huán)單效濃縮器、萃取塔、真空濃縮罐、真空球形濃縮罐、結晶罐、旋轉蒸發(fā)儀、熱風循環(huán)干燥箱、振蕩篩、V型混合機、封口機等。2.3.2質量檢驗場所質量檢驗場所設車間中間體質量檢測室和公司中心化驗室，中間體質量檢測室位于原料藥車間內，中心化驗室位于公司科技質檢樓二樓全部及一樓部分，設置有：色譜室、儀器室、理化室、標化室、微生物檢驗室、試劑室、留樣室等?？偯娣e

5、750平方米。2.3.3倉儲倉庫：設有成品庫、原料（固體）倉庫、原料（液體）倉庫（危險品庫）、包裝材料庫、標示材料庫、不合格品庫。2.3.4其它公用工程：空調站：中央空調凈化系統(tǒng)（HVAC。純化水站：二級反滲透純化水制備系統(tǒng)，產量為3噸/小時。供電：接入工業(yè)區(qū)電網(wǎng)，裝機容量500KW并自備120KW柒油機發(fā)電機一臺。供汽：建有4噸/小時及2噸/小時鍋爐各一只，并有配套的蒸汽管網(wǎng)。環(huán)保：污水處理站一座，日處理能力100噸，經(jīng)處理合格后排入工業(yè)區(qū)污水管網(wǎng)。冷卻循環(huán)水：250噸/小時循環(huán)冷卻水系統(tǒng)一座，并可擴建成500噸/小時。冷凍水系統(tǒng)：30萬大卡制冷能力、100噸/小時流量。潔凈壓縮空氣：建有由

6、無油空壓機、精密過濾、干燥等組成的系統(tǒng)機組。真空：建有水噴射式真空機組（40KVV。2. 3.5原料藥生產能力氫澳酸加蘭他敏原料藥約300kg/年工藝流程圖參見附件2. 4工廠操作流程圖（見附件）環(huán)境控制區(qū)域圖表物料流程圖人員流程圖樣品流程圖3標準3. 1公司文件一般分類（見附件5）驗證SOP驗證管理質量保證和質量控制生產程序3. 2指南美國FDAcGMPCFR21和211ICH指南：Q7A活性藥物成分GMP旨南穩(wěn)定性：ICHQ1A（R）,Q1D雜質：ICHQ3C,Q3A（R）4目的該項目包括主計劃所述的系統(tǒng)、設備和公用設施的驗證。包括在主計劃中的信息和程序是用于驗證氫澳酸加蘭他敏生產系統(tǒng)的，

7、以按要求來證明符合cGMP、操作及2001年8月頒布的“行業(yè)指南：原料藥的Q7AGMP”的概念。驗證工作的預期結果是提供各項設施、設備和系統(tǒng)的生產能力和適用范圍的大體情況，從而高效地生產原料藥。各項設施經(jīng)設計來生產*氫澳酸加蘭他敏。驗證主計劃還將提供必需記錄的文件及其存儲、變更控制指南和其他維護驗證程序的大體情況。驗證主計劃的目的是：為被定義范圍的驗證程序奠定基礎；為公司參與驗證工作的人員提供項目專業(yè)培訓；為管理狀況和進度制定一個更新方法；為了審計員或法規(guī)機構的利益，提供該項目的介紹和詳細情況；羅列工廠/工藝所需的基本驗證和運作程序；提供這些驗證方案的一般基本驗收標準概要；和成為用于資源規(guī)劃和

8、調度的工具。5驗證機構及相關部門職責5.1驗證機構及職責5.1.1氫澳酸加蘭他敏GM膾證領導小組組長：副組長：組員：5.1.2根據(jù)驗證項目和內容設立驗證小組公用系統(tǒng)及設備驗證小組：林軍（組長）石林根饒奇宋國濤陳賽良陶禮萍工藝驗證小組：陳紅輝（組長）方金法陶禮萍宋國清李愛珍金錫蘭清洗驗證小組：方金法（組長）陶禮萍宋國清檢測儀器驗證（校驗）小組：宋國清（組長）毛建球郭德勇饒奇5.1.3GM險證領導小組組長，負責驗證方案與報告的最終批準及總體調控。GM膾證領導小組副組長，負責驗證工作的組織協(xié)調和實施。GM膾證領導小組負責驗證主計劃和各項驗證方案的起草制定和驗證報告的審核。各項目驗證小組組長，具體負責

9、按驗證方案組織驗證實施并起草驗證報告。5.2相關部門職責5.2.1工程部職責5.2.1.1支持驗證主計劃驗證步驟中所述的具體方案。5.2.1.2書寫或修改指定的。5.2.1.3保證對與驗證方案相關的工程部人員進行適當培訓，并維護培訓記錄。5.2.1.4驗證方案中包括工程部的職責，所有其他驗證小組要求和職責的協(xié)調（例如，對設備或者系統(tǒng)進行適當?shù)男屎途S護，備件可用等）。5.2.1.5指派相關人員為主計劃中所述的為完成驗證工作而采用的驗證步驟提供審閱、幫助和支持，必要時在實行鑒定研究過程中對設備和設備系統(tǒng)的取樣和操作提供幫助。5.2.1.6提供驗證方案的全部設計圖紙、規(guī)格、購買合同文件和供應商資料

10、。運行人員將實施驗證方案，并確保IQ、OQ、PQ/工藝和滿足質量特性的要求操作準備、校準、和維護SOPso5.2.2生產部門職責5.2.2.1支持驗證主計劃驗證步驟中所包括的工作方案。5.2.2,2書寫或修改指定SOPso5.2.2.3對與驗證方案相關的藥品生產部門人員進行適當?shù)呐嘤?，并保存培訓記錄?.2.2.4為起草主計劃和實施驗證方案提供全部必要的操作程序和文件。5.2.2.5驗證方案包括藥品生產部門的職責，對所有其他驗證小組要求和職責的協(xié)調（例如，材料的可用性、設備測試日程、人員培訓等）。5.2.2.6指派相關人員為主計劃中所述的為完成驗證工作而采用的驗證步驟提供審閱、幫助和支持，必要

11、時在實行設備操作和取樣操作提供幫助。5.2.2.7生產部門將實施驗證方案，確保IQ、PQ、工藝/PQ和滿足質量特性的要求。5.2.2.8一旦驗證方案完成，藥品生產部門將進行采集數(shù)據(jù)和完成總結報告。如果注明有異議、問題、變化或者差異，這些將被報告給QA部門，而且適當?shù)乃幤飞a人員將確保在總結報告中包括正確的結論5.2.2.9在將全部原始記錄文件（或者是受控存儲信息）移交給QA部門之前，對驗證方案文件做最后匯編并進行最終確認，然后再在QA存檔。5.2.3QA部門的職責包括：5.2.3.1執(zhí)行主計劃。5.2,3.2支持在驗證主計劃指導下的各系統(tǒng)的驗證工作。5.2.3.3書寫指定SOPSo5.2.3.

12、4建立和批準主計劃中所規(guī)定的驗證驗證方案的書寫格式。5.2.3.5為驗證工程師或者書寫驗證方案人員提供指導、提供監(jiān)督人員的要求、驗證測試設備和為執(zhí)行OQ和PQ驗證方案的時間表，包括：所需人員數(shù)，所需時間，采樣類型，及進行何種分析。5.2.3.6指派相關人員為主計劃中所述的為完成驗證工作而采用的驗證步驟提供審閱、幫助和支持，必要時在取樣和設備操作中提供幫助。5.2.3.7審批全部的驗證方案，并證實所需的SOPs和SOPs的實用性和培訓完成情況。5.2,3.8對審閱驗證文件的生產和運行部門進行監(jiān)督。5.2.3.9批準最終驗證報告，包括對驗證接受標準的確認。5.2.3.10.維護（頒發(fā)和保存）全部受

13、控文件，包括驗證驗證方案。6驗證方法6.1所有的驗證要按照書面的方案進行。每一個方案要描述一特定系統(tǒng)、設備、公用設施或他們的結合。方案要包含或提供完成驗證所需的所有信息。方案的編寫、所有驗證相關行為都應符合公司內的方式或由適當?shù)挠匈Y質的人員開發(fā)和批準。6.2該文件（驗證主文件）建立了科學評估的依據(jù)。在設備/公用設施被確認（驗證）之前該文件應建立起必須符合的一般性的接受標準。在IQ、OQ?口PQ方案文件建立時，應確立和預先批準具體的接受標準。6.3確認（驗證）應包括安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）或工藝驗證（PV）輔助性驗證和文件（例如，清潔驗證、分析方法驗證、校正和標準操作

14、規(guī)程）要支持這些確認（驗證）。6.4關鍵儀器應進行校正。應按照被批準的驗證方案進行全部的驗證工作。必須在進行確認（驗證）的過程中完成數(shù)據(jù)的記錄。在確認期間任何額外的測試和抽取的樣品都應記錄在案，或者將原始數(shù)據(jù)表格附到驗證方案上。在執(zhí)行驗證方案過程中觀察到的任何偏差或者超標都將被記錄在案。所有必要的記錄文件（驗證方案、數(shù)據(jù)表格、購買合同附件、實驗報告、數(shù)字條打印輸出、記錄圖表、原始數(shù)據(jù)附件等）都必須歸檔到受控檔案中。?完成現(xiàn)場工作并獲得批準后，及時準備總結報告，總結報告的信息和數(shù)據(jù)應來源于IQ、OQ、PQ以及工藝驗證的數(shù)據(jù)和分析。最后由最初批準驗證方案的驗證小組成員審閱和批準驗證報告6驗證原則及

15、要求6.1須制訂主計劃并按計劃實施驗證6.2有完整的驗證文件并經(jīng)過批準，特別是工藝驗證是質量管理部門決定產品是否準予投放市場的必要條件，并確保用戶最終使用并投放市場前完成所有驗證且符合要求。6.3必須根據(jù)有關法規(guī)及用戶的要求建立驗證合格的標準。應當以量化的標準來評估驗證的結果。6.4驗證方案應當包括驗證的目標、可接受標準。驗證方案須經(jīng)審核、批準后方可實施。6.5必須根據(jù)批準的驗證方案對公用工程系統(tǒng)、設備、儀器儀表、工藝及清洗驗證進行確認。性能確認應當在常規(guī)生產的環(huán)境條件（或等同于生產條件）下進行。6.6除特殊情況質量管理部門有權作例外處理外，工藝驗證的產品批不得少于3批，所生產產品必須符合驗證

16、方案中規(guī)定的合格標準。止匕外，工藝驗證前所用的設施設備、工用工程及儀器儀表、檢驗方法須有適當?shù)尿炞C合格文件。6.7定期進行預防性維修及校正/校驗并有相應記錄，廠房、設施及各種系統(tǒng)的竣工圖應當準確并及時更新。6.8驗證文件應符合安全可靠及具有可追溯性，驗證文件的保存部門及期限按文件檔案管理規(guī)程進行。6.9系統(tǒng)、設備、工藝、公用工程及儀器儀表等均須有批準的操作規(guī)程，人員須經(jīng)適當培訓。6. 10已驗證系統(tǒng)需作必要的變更時，按變更管理規(guī)程進行。與變更相關具有可追溯的變更審查及批準文件，均應歸檔。6. 11關鍵系統(tǒng)、設備、工藝、公用工程及儀器儀表均應定期監(jiān)控、檢查/校正或試驗，以確保其已驗證過的狀態(tài)。7

17、設備、公用設施和系統(tǒng)的確認7. 1安裝確認方案此方案的執(zhí)行應確保公用設施、系統(tǒng)、設備已正確安裝，符合設計標準和生產商的建議。在IQ方案中應包括系統(tǒng)的描述。應列出生產廠家、型號、性能、建筑材料（適用時）和其他系統(tǒng)中每一個設備的元件的其他相關信息。應注明所使用儀器為關鍵性的或非關鍵性的，并列表。7. 1.1安裝確認方案應包括：7. 1.1.1檢查設備安裝清單，以保證符合cGMP生產廠家的相關建議和用于所需目的的設備適應性。7. 1.1.2有關所需的校正、安全、改變控制、零配件清單、材料數(shù)據(jù)表、所需的輔助設施（水、氣、汽、HAVC等的驗證的信息。7. 1.1.3系統(tǒng)的物理參數(shù)、設備的維護，包括用途。

18、7. 1.1.4用有關系統(tǒng)工程圖紙、制圖、說明書、數(shù)據(jù)表和質量標準來表示證明設備的安裝和放置地點。7. 1.2安裝確認的通用接受標準：7. 1.2.1IQ必須證明系統(tǒng)安裝符合設計圖紙和說明書，并隨時可以進行安全操作。IQ將為現(xiàn)有的系統(tǒng)和設備建立工程文檔包括設計、操作和維護說明。利用以下通用驗收標準驗證系統(tǒng)或設備。8. 1.2.2必須根據(jù)工程圖紙和文件安裝系統(tǒng)。必須獲得設備系統(tǒng)的各項設計文件，并包括在驗證文件內。文檔包括但不限于如下內容：?工藝和公用設施流程圖?管道和儀器圖?設備說明書?供應商數(shù)據(jù)?電路圖、控制系統(tǒng)圖、流程圖和邏輯圖?由供應商提供的IQ文檔應在驗證方案中特別指出，并對其進行審閱A

19、.必須清楚地描述設備和儀器的供應商、型號、容量和其他關鍵要求。B,必須依照程序完成電線的配線工作，并且符合NIST（國家標準和技術協(xié)會）的規(guī)定或者其它等同標準。C.對于發(fā)動機、攪拌器和泵，必須說明供應商對電的要求、型號和功率/或輸出容量。D.在壓力或真空條件下操作的管道系統(tǒng)和設備應該經(jīng)過測試和確認。所有容器的額定操作壓力大于或等于2.0bar（絕對壓力），要符合ASME（美國機械工程界）或者同等標準。E.必須清洗管道系統(tǒng)，以清除污垢，并將清洗程序備錄在案。F.材料必須符合說明書，并適用于要求。G.對于計算機化控制系統(tǒng)和可編程邏輯控制器，必須獲得應用軟件的副本，并且要清楚的注釋，從而為寫工藝描述

20、和系統(tǒng)流程圖提供參考。測試標準在工藝控制系統(tǒng)記錄。H.被批準驗證方案IQ/OQ/PQ的文檔要歸檔保存。運行確認方案運行確認的執(zhí)行應在安裝確認（IQ）執(zhí)行完成后以及任何會影響運行確認（OQ膚行的突出問題解決后進行。OQ是能夠確定系統(tǒng)按指定操作，并且滿足控制操作參數(shù)的計劃要求。驗證方案應該包括一系列可適用的支持性程序和與必需測試相關的可調節(jié)的關鍵參數(shù)。OQ測試不必根據(jù)確切的工藝參數(shù)進行，而是建立性能基線以保證設備/系統(tǒng)按預期投入使用，并且將來可以用于發(fā)現(xiàn)問題或者“推翻”評估。運行確認方案應包括：測試名稱：在頁眉清楚的標明被執(zhí)行的測試名稱。測試目的：陳述測試的目標或目的。測試方法：測試方法如下所述，

21、測試包括的項目如放置熱電偶說明、測試、噴射方式、檢驗警報器和檢驗發(fā)動機的速度。測試設備：列出執(zhí)行驗證方案所必需的非系統(tǒng)儀器和設備。包括型號、序列號、制造商和校準時期。驗收標準：列出系統(tǒng)在工藝過程中可被接受使用時必須執(zhí)行的操作參數(shù)、結果:留空白來記錄測試過程中獲得的相關結果。結論：陳述是否符合驗收標準OQ也包括被質量需求的操作測試，按要求在整個系統(tǒng)中限定系統(tǒng)和/或質詢系統(tǒng)的操作性能。應該對工藝執(zhí)行OQ,以確定系統(tǒng)能夠滿足預定要求。對用于公用系統(tǒng)的樣品取樣，應確?，F(xiàn)有的系統(tǒng)合格。一旦確定公用系統(tǒng)合格，將在工程車間執(zhí)行在線監(jiān)控。驗證方案OQ的核心內容如下（但不限于）：1 .校準儀器的確認和校準時間2

22、 .OQ通用測試內容和接收標準3 .環(huán)境條件4 .新設備要制定可行的標準操作程序（SOP）,至少是草稿5 .設備操作使用前確認6 .聯(lián)鎖制動和安全控制檢測7 .PLC何編程序邏輯控制器）系統(tǒng)的保密功能確認8 .點動運行功能的檢查9 .電機旋轉方向的檢查（電機調試）10 .報警確認/線路確認11 .停電恢復后的啟動確認12 .屏幕顯示13 .操作系統(tǒng)的啟動/控制確認測試14 .硬件/軟件相容性驗證15 .錯誤信息顯示功能的確認16 .打印功能的檢查17 .極限試驗18 .操作順序19 .電源開啟/關閉20 .窗口操作系統(tǒng)的確認（或熒光屏顯示功能與實際一致性確認）21 .溫度、壓力、真空度、氣密性

23、測試22 .閥門靈敏測試23 .數(shù)據(jù)打印軟件的測試24 .設備特定功能測試運行確認的內容應用的SOP使用清單工藝描述用于實施檢查的檢查儀器檢查儀器校驗關鍵參數(shù)（如攪拌機的速度、轉速、時間）功能測試（清單）功能測試總結設備運行確認功能測試總結設備描述設備號型號序號功能測試號測試描述所需測t儀器/設備測試規(guī)程接受測試結果的批準人結果結論起草人日期運行確認的通用接受標準:利用如下的通用驗收標準批準系統(tǒng)或設備的各項OQ,并證明系統(tǒng)或設備能夠按要求操作。A.必須根據(jù)被批準的驗證方案或者程序實施所有必需的測試。B.自動化順序、連鎖、警報和記事器必須能按照設計重復地運行。C.對于由PLC控制的系統(tǒng)，不能有除

24、程序中描述的以外情況發(fā)生。必須檢驗關鍵儀器回路（可以為溫度、壓力等參數(shù)提供反饋控制）。D.在預期的環(huán)境條件下（比如溫度），系統(tǒng)硬件軟件必須能重復地運行，沒有不合格的結果產生。E.用于獲得試驗數(shù)據(jù)的指示和記錄儀器必須按照批準程序和NIST的規(guī)定或同等標準來校準。F.必須建立標準操作規(guī)程，確保在已驗證參數(shù)內連續(xù)運轉。在批準后，必須培訓相關操作人員/技術員人員。性能確認方案根據(jù)需要，性能確認（PQ）要在IQ和OQ執(zhí)行成功完成后進行。在已建立的參數(shù)的整個范圍內為了保證系統(tǒng)性能，在實際或模擬生產條件下PQ要對公用設施/系統(tǒng)/設備將評估，對于那些需要極限測試以提供運行一致性保證的關鍵系統(tǒng)，要進行性能確認。

25、對于關鍵的公用設施，例如純化水，需要進行性能確認。性能確認（PQ）方案應包括:對下述條款而言，PQ測試與OQ測試方式相同。測試名稱：在頁眉清楚地注明測試名稱。測試目的：說明測試的目標或目的。測試方法：如下所述的測試方法的范圍在開發(fā)產品時就得到驗證。包括的項目例如放置熱電偶的說明、攪拌器速率、每步操作的時間、或者其他可控制在可接受范圍之內的關鍵生產參數(shù)。所有培訓記錄、相應的SOPs、設備的校準和其他相關的生產控制信息都要被指明。測試設備：列出執(zhí)行驗證方案的非系統(tǒng)儀器或設備。包括型號、序列號、制造商和校準說明。驗收標準：列出系統(tǒng)必須執(zhí)行的操作參數(shù)，以及在工藝測試和最終產品放行中執(zhí)行的產品標準。結果

26、：留空白來記錄測試結果。結論：說明是否滿足驗收標準報告格式要作為PQ的一部分包含在內，如果有異議、問題、變化或者差異，要將這些報告給質量保證部門，并且要有相關人員做出正確的結論。結論將被包含在報告中。驗證方案PQ的核心內容如下：1 .每個關鍵控制系統(tǒng)，如溫度控制、壓力控制、攪拌控制、連鎖裝置等2 .所有影響產品質量的關鍵工藝參數(shù)，如溫度、壓力、攪拌速度等，每個參數(shù)應包括參數(shù)介紹、測試條件及方法、測試頻率、驗證標準等。3 .水試車或溶媒試車4 .所有設備及儀表能否達到要求5 .各系統(tǒng)的完整配合協(xié)調性能否達到要求6 .是否存在跑、冒、滴、漏或其它問題7 .對設備進一步清潔、鈍化、干燥8 .定稿簽發(fā)

27、設備標準操作程序、清潔程序和維護程序性能確認（PQ）通用接受標準：A.PQ必須證明設備或者工藝生產的商品，中間體或者預期產品滿足所有公司的說明書。這包括在“最壞的情況下”或者“高于和低于被認可的范圍”條件。用如下的通用驗收標準來批準系統(tǒng)、設備或工藝各項的PQ。B.至少要進行三個批次的生產，監(jiān)控主要的工藝步驟和收集關鍵數(shù)據(jù)。審閱主要系統(tǒng)參數(shù)趨勢和變異，并與指定的工藝參數(shù)相比較以確保正確的工藝和設備性C.必須監(jiān)控關鍵操作參數(shù)。D.根據(jù)被批準的驗證方案執(zhí)行全部測試。E.必須依照被批準的程序和NIST的法規(guī)或同等標準校準測試數(shù)據(jù)和記錄。必須履行常規(guī)的重復校準和預防性維護程序。F.必須按照公司的SOPs

28、或者產品規(guī)格來確定關鍵操作參數(shù)（比如溫度，壓力，流速，濃度，體積等）。G.必須將各個設備作為一個系統(tǒng)來操作，并提供產品的連續(xù)流程。H.對自動化工藝步驟而言，控制系統(tǒng)必須滿足連續(xù)的功能性要求。I.工藝各步所獲得的體積和產量必須符合SOPs指定的范圍。J.三批產品必須滿足所有的質量標準。K.公司SOP所要求的分析測試必須證明工藝中的狀況符合指定的范圍L.利用有關材料執(zhí)行PQ測試。M.在相關的單獨PQ驗證方案中特別指出加工過程中所用到的關鍵原材料。N.驗證過程中用到的原材料必須符合所有的質量標準。O.完成PQ之后，要在現(xiàn)有的改變控制SOP后介紹新的關鍵原材料。工藝驗證(PV):1 .在全部單機設備和

29、公用設施被確認后，再進行工藝驗證(PV,processvalidation),證明工藝有能力生產出合格的產品。2 .要有足夠批次的生產驗證來證明工藝能獲得穩(wěn)定合格的產品。用驗證過的工藝進行生產，對于每一個產品，至少要連續(xù)生產三批產品。3 .對于每一個產品，要有完整的書面的工藝驗證草案，以供執(zhí)行。該草案要規(guī)定所有的需執(zhí)行驗證控制參數(shù)(中間控制和最終原料藥的控制)以及接受標準，以保證工藝的一致性。4 .工藝驗證要確定工藝的一致性，依照相關工藝過程和最終的質量要求開發(fā)驗證方案，并且將作為今后批記錄的基礎。5 .驗證方案應該包含可適用的標準操作程序(SOPs)和所需的可調整的測試控制參數(shù)。6 .產品過

30、程測試結果將被完全記錄到驗證方案中，并在驗證測試的總結報告中對其進行概述。7 .需要對三個工藝驗證批的樣品進行相關的穩(wěn)定性試驗研究。總結報告對于每一個設備/系統(tǒng)，一旦完成了驗證主計劃規(guī)定的確認(qualfication)/驗證(validation)測試，應準備最終報告，陳述設備/系統(tǒng)的驗證已經(jīng)成功完成，符合方案中規(guī)定的所有的接受限度，在確認/驗證當中如果有任何偏差，應在完成最終報告前解決。驗證報告應包括：封皮：包括文檔編號、修訂編號、日期、標題和測試內容及其結論的簡介。批準頁：說明完成驗證文件并獲得批準，并說明驗證方案中規(guī)定的驗收標準符合要求。目錄目標及描述：定義研究目的，描述經(jīng)過驗證的系統(tǒng)

31、或工藝以及試驗設計，并應保證與原始驗證方案保持基本一致。結論：簡單描述驗證系統(tǒng)所遵循的程序并得出結論。在原計劃以外出現(xiàn)的任何異議、問題、變異或者差異，都要記錄。結論：在驗證數(shù)據(jù)基礎上可以提出建議。附言：在總結報告中，應包括所有的校準、表格、設計文檔及支持數(shù)據(jù)。一.驗證支持系統(tǒng)校驗在驗證方案準備階段，應確定校正儀器。鑒定儀器應根據(jù)NIST的標準進行校準且可追溯。在所有經(jīng)過校準的儀器上都要貼上校準標簽校準儀器的定義是：對產品質量有影響或者用于提交數(shù)據(jù)的儀器。按相關SOPs來進行校準。所有校準儀器都要貼上標簽以示校準狀態(tài)。SOPsft作程序和SOPs寫程序書寫驗證方案、進行現(xiàn)場工作和準備文檔都應與SOPs的方式相符，并且符合由公司提供的或者由驗證小組提出的并經(jīng)公司批準的格式。與該項目相關的一系列SO