藥品質(zhì)量一致性評價

1、一致性一致性評價評價 江蘇省藥物研究所江蘇省藥物研究所 藥品質(zhì)量一致性評價 研究中心“緩釋”是指通過延緩藥物從該劑型中的釋放速率，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速率，從而起到更佳的治療效果。一致性評價的目的和意義 通過仿制藥質(zhì)量一致性評價，淘汰產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效達(dá)不到原研制劑同等水平的仿制藥，促進(jìn)我國仿制藥整體水平提升，達(dá)到或接近國際先進(jìn)水平。 目前我國99%的藥物是仿制藥！絕大多數(shù)藥物都沒有和原研制劑進(jìn)行過一致性評價！ 國家層面的推動政策v沒有按照一致性評價原則審批的所有仿制藥，均需重新評價。v首先進(jìn)行2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基本藥物目錄（2012年版）中化藥仿制口服固體制劑2018年底之前

2、完成一致性評價，否則注銷文號。v其他仿制藥在首家通過一致性評價后3年內(nèi)不通過評價的，注銷文號。v同一品種3家以上通過一致性評價，招投標(biāo)中不予考慮未通過的。v通過質(zhì)量一致性評價的仿制藥允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購、醫(yī)保報銷等方賣弄給予支持。v可申報該品種的上市許可持有人，委托其他企業(yè)生產(chǎn)；v發(fā)改委，工業(yè)及信息化部對企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。胡蘿卜加大棒！好處還是多多的！評價流程和一些困惑確定評價的品種確定參比制劑有無購買參比制劑臨床療效研究改劑型、改規(guī)格品種研究結(jié)果能符合要求嗎？CFDA備案自我評價體外一致變更處方工藝全面藥學(xué)研究BE試驗(yàn)不等效BE試驗(yàn)等效整理資料 報CFD

3、A僅僅體外一致是不夠的，以后還要進(jìn)行BE試驗(yàn)！BE試驗(yàn)是試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)！金標(biāo)準(zhǔn)！比開發(fā)一個仿制藥還難！時間還來得及嗎？藥學(xué)研究的樣品需要備案嗎？獲批通過申報途徑？國家局？省局？誰來審評？CDE?專家組？ 備案流程備案流程向臨床機(jī)構(gòu)提出申請，獲得倫理委員會批準(zhǔn)，簽署B(yǎng)E試驗(yàn)合同試驗(yàn)前30天，在BE試驗(yàn)備案信息平臺備案，提交備案資料申請人信息、產(chǎn)品信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗(yàn)方案設(shè)計、倫理委員會批準(zhǔn)證明文件。參比制劑及各參與方的基本信息等向社會公開。第1例入組前在臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺完成信息登記，并向社會公示參比制劑、原料藥、處方工藝等發(fā)生變更，應(yīng)

4、停止試驗(yàn)，通過備案平臺提交中止申請，總局公示。提交備案變更資料，生成新備案號后重新開展試驗(yàn)。試驗(yàn)完成或終止一年內(nèi)，在平臺提交總結(jié)報告或情況說明。完成BE試驗(yàn)后，應(yīng)將申報資料、備案信息及變更情況提交總局，提出注冊申請。承諾數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、規(guī)范。1年內(nèi)未提交，說明情況2年內(nèi)未提交，備案失效未備案而開展的BE試驗(yàn)，不受理注冊申請。 還有多長時間可等待？還有多長時間可等待？v2018年底的大限-2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基本藥物目錄。v首家通過后3年內(nèi)-其他仿制藥不通過評價的，注銷文號。v同一品種3家以上通過-招投標(biāo)中不予考慮未通過的。藥品文號和招投標(biāo)是企業(yè)的生命，誰會不要命呢？藥品文號和招投

5、標(biāo)是企業(yè)的生命，誰會不要命呢？選擇重點(diǎn)品種優(yōu)先開展質(zhì)量、速度、真實(shí)性留足變更工藝、做BE、補(bǔ)充申請、審評排隊(duì)的時間各方職責(zé)各方職責(zé)v按公布的目錄確定待評價品種v鼓勵目錄外品種的評價v選擇參比制劑，開展研究v按期完成，遞交資料v配合藥監(jiān)局部門的檢查、檢驗(yàn)v按核準(zhǔn)的處方工藝生產(chǎn)建立工作機(jī)構(gòu)、制定規(guī)劃、發(fā)布信息組建專家委員會、加強(qiáng)技術(shù)指導(dǎo)建立激勵與反激勵機(jī)制，多管齊下加強(qiáng)目標(biāo)管理，淘汰落后對轄區(qū)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行激勵指導(dǎo)加強(qiáng)監(jiān)督檢查力度通過評價后的監(jiān)督抽驗(yàn) 藥企藥企 主體責(zé)任 CFDA 總體組織協(xié)調(diào)省局一致性評價的研究方法-體內(nèi)評價有參比制劑體內(nèi)評價結(jié)果是最終標(biāo)準(zhǔn)！體內(nèi)評價結(jié)果是最終標(biāo)準(zhǔn)！無參比制劑臨床有效

6、性試驗(yàn)原則上采用BE評價藥學(xué)方面仍需評價仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則不同年齡、性別、體質(zhì)，是否真的體內(nèi)一致？BE試驗(yàn)用什么人做？一致性評價的研究方法-體外評價體內(nèi)評價費(fèi)時、費(fèi)錢！體內(nèi)評價費(fèi)時、費(fèi)錢！體外溶出曲線最終仍需BE確認(rèn)省時、經(jīng)濟(jì)體內(nèi)外相關(guān)性？90%雖然最終仍需通過雖然最終仍需通過BE，但為提高成功率，但為提高成功率，建議先進(jìn)行體外溶出曲線研究！建議先進(jìn)行體外溶出曲線研究！一致性評價的研究方法-體外評價全面的對比研究，不局限于溶出曲線或全面的對比研究，不局限于溶出曲線或BE！包材相容性實(shí)驗(yàn)其他關(guān)鍵藥學(xué)指標(biāo)，如晶型、粒徑、異構(gòu)體、含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、穩(wěn)定性、包

7、裝等常規(guī)注射劑無需BE，全面比較藥學(xué)一致性，有關(guān)物質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、不溶性微粒、穩(wěn)定性、滲透壓、PH值、包裝等一致性評價，不局限于口服固體制劑！一致性評價，不局限于口服固體制劑！一致性評價，不僅是檢測，還要有方法學(xué)研究！一致性評價，不僅是檢測，還要有方法學(xué)研究！參比制劑的選擇v首選原研，亦可選國際公認(rèn)的同種藥物，其質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足評價要求；v企業(yè)自選的，需報總局備案；總局在規(guī)定時限內(nèi)（20工作日）未提出異議的，企業(yè)可開展研究工作；v行業(yè)協(xié)會可組織同品種企業(yè)提出意見，報總局審核發(fā)布；總局發(fā)布的，原則上均應(yīng)選擇其為參比制劑；v企業(yè)自行購買國外原研品，經(jīng)總局批準(zhǔn)一次性進(jìn)口，供一致性評價研究用，其批次及

8、數(shù)量應(yīng)充分考慮到自評、省所復(fù)核、BE的要求。 BE試驗(yàn)試驗(yàn)-研究總體設(shè)計研究總體設(shè)計1）兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗(yàn)設(shè)計；2）單次、平行試驗(yàn)設(shè)計；3）重復(fù)設(shè)計一般藥物半衰期較長藥物（大于24小時）部分高變異藥物體內(nèi)變異30%隨機(jī)順序服用受試制劑和參比制劑每個制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行前兩種的備選方案將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，優(yōu)勢在于以較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將評價標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整BE試驗(yàn)試驗(yàn)-受試者選擇受試者選擇1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果藥物擬用于兩種性

9、別，一般情況下，研究入選的單一性別受試者例數(shù)不低于總例數(shù)的1/3；4）如果藥物主要適用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選老年受試者（60歲及以上的人）；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)滿足生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力的要求，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計學(xué)要求（一般不鼓勵劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計分析）。 篩選受試者時的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險時，可入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。不能全部為年輕小伙！不能全部為年輕小伙！BE試驗(yàn)試驗(yàn)-給藥方法給藥方法v單次給藥研究單次給藥研究-通常推薦 ！v穩(wěn)態(tài)研究穩(wěn)態(tài)研究-有時出于安全

10、性考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行等效性研究。 BE試驗(yàn)試驗(yàn)-餐后生物等效性研究餐后生物等效性研究 為考察食物的影響，有時需要為考察食物的影響，有時需要進(jìn)行餐后生物等效性研究進(jìn)行餐后生物等效性研究 ！對于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。但是當(dāng)參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進(jìn)行餐后試驗(yàn)。對于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗(yàn)。如有資料充分說明空

11、腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。BE試驗(yàn)試驗(yàn)-評價參數(shù)評價參數(shù)v1. 吸收速度-Cmax，Tmaxv2. 吸收程度/總暴露量 單次給藥研究，AUC0-t，AUC0- 多次給藥穩(wěn)態(tài)研究，AUC0-v3. 部分暴露量逆水行舟逆水行舟 不進(jìn)不進(jìn) 則退！則退！一致性評價分秒一致性評價分秒 必爭！必爭！江蘇省藥物研究所江蘇省藥物研究所藥品質(zhì)量一致性評價研究中心藥品質(zhì)量一致性評價研究中心目標(biāo)最終使仿制產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到和原研制劑一致 目的 為了響應(yīng)國家關(guān)于推動我國藥品整體提高質(zhì)量的政策，適應(yīng)藥品研究新形勢，為國內(nèi)制藥企業(yè)提供有力的技術(shù)保障。 手段 依托研究所的人才、技術(shù)、設(shè)備優(yōu)勢，瞄準(zhǔn)

12、基本目錄藥物、重特大品種藥物、有重大技術(shù)難度的藥物（尤其是控緩釋制劑），全方位的開展研究，探索質(zhì)量控制的關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)，力求形成完整的質(zhì)量控制方案。評價中心業(yè)務(wù)范圍評價中心業(yè)務(wù)范圍v原研制劑來源篩選和質(zhì)量剖析，包括晶型、粒徑、溶出曲線、雜質(zhì)譜分析、異構(gòu)體、包材分析等；v原料合成工藝優(yōu)化、精制方法研究等；v針對關(guān)鍵指標(biāo)篩選原料供應(yīng)商，為制劑生產(chǎn)商提供原料分析報告，判斷質(zhì)量優(yōu)劣；v制劑一致性評價，提出制劑提升產(chǎn)品質(zhì)量的合理化建議；v制劑工藝優(yōu)化、處方修改、輔料來源及型號規(guī)格篩選，使產(chǎn)品達(dá)到原研制劑的質(zhì)量水平；v完整的質(zhì)量研究，修訂、制訂合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；v動物生物利用度研究；v穩(wěn)定性研究；v包材選擇和包材相容性試驗(yàn)；v聯(lián)系進(jìn)行人體生物利用度研究；v協(xié)助企業(yè)完成工藝放大、工業(yè)化生產(chǎn)；v協(xié)助企業(yè)進(jìn)行相關(guān)批文的申請。一致性評價中心聯(lián)系方式一致性評價中心聯(lián)系方式聯(lián)系方式聯(lián)系方式： 江蘇省藥物研究所聯(lián)系地址聯(lián)系地址：