第十七章肝的生物化學(xué)ppt課件

1、 1第第 十十 七七 章章 肝的生物化學(xué)肝的生物化學(xué)Biochemistry in Liver 2第第 一一 節(jié)節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liver in Material Metabolism 3一、肝在糖代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保證全身各作用：維持血糖濃度恒定，保證全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。 4二、肝在脂類代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。輸均具有重要作用。 5三、肝

2、在蛋白質(zhì)代謝中的代謝三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)合成與分泌血漿蛋白質(zhì) 球蛋白除外球蛋白除外去除血漿蛋白質(zhì)清蛋白除外去除血漿蛋白質(zhì)清蛋白除外在氨基酸代謝中的作用在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等支鏈氨基酸除外。支鏈氨基酸除外。去除血氨及胺類，合成尿素。去除血氨及胺類，合成尿素。 6四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存維生素的儲(chǔ)存是是Vit A、E、K和和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所維生素的運(yùn)輸維生素的

3、運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化維生素的轉(zhuǎn)化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性維生素水溶性維生素輔酶的組成成分輔酶的組成成分 7五、肝在激素代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用激素的滅活激素的滅活 激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過(guò)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過(guò)程稱為激素的滅活。程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化主要方式：生物轉(zhuǎn)化 8第第 二二 節(jié)節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation Function of Liver 9一、生物轉(zhuǎn)化的概念一、生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的

4、定義生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化 。生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象內(nèi)源性：如激素、胺類等內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等 10生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)展轉(zhuǎn)化，使其滅活，或?qū)w內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)展轉(zhuǎn)化，使其滅活，或解毒；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度添解毒；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度添加，易于排出體外。加，易于排出體外。 生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能一

5、定生物轉(zhuǎn)化功能 。 11二、生物轉(zhuǎn)化反響的主要類型二、生物轉(zhuǎn)化反響的主要類型概概 述述第一相反響：氧化、復(fù)原、水解反響第一相反響：氧化、復(fù)原、水解反響第二相反響：結(jié)合反響第二相反響：結(jié)合反響 12一氧化反響一氧化反響最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化反響最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化反響1. 微粒體依賴微粒體依賴P450的加單氧酶系：的加單氧酶系：其中最重要的是依賴其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。的加單氧酶。存在部位：微粒體內(nèi)存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)細(xì)胞色素胞色素 P450復(fù)原酶復(fù)原酶催化的根本反響催化的根本反響RH+O2+NADPH+H+

6、 ROH+NADP+H2O 13根本特點(diǎn)根本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子參與底物能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子參與底物分子中，另一氧原子被復(fù)原為水，故又稱為混分子中，另一氧原子被復(fù)原為水，故又稱為混合功能氧化酶。合功能氧化酶。 15u 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物u 舉例：舉例：NH2NH2HO苯胺苯胺對(duì)氨基苯酚對(duì)氨基苯酚 162. 線粒體單胺氧化酶系線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)u 存在部位：線粒體內(nèi)存在部位：線粒體內(nèi)u 催化的反響催化的反響u催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH

7、2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O 173. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系醇脫氫酶及醛脫氫酶系u 存在部位：胞液中存在部位：胞液中u 催化的反響催化的反響u醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇類氧化成醛。醇類氧化成醛。u醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催催化醛類生成酸?；╊惿伤?。 18二復(fù)原反響二復(fù)原反響硝基復(fù)原酶類硝基復(fù)原酶類 (nitroreductase)偶氮復(fù)原酶類偶氮復(fù)原酶類 (azoreductase)復(fù)原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類復(fù)原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類三水解反響三水解反響多種水解酶類多種水解酶類

8、19u結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反響毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反響 u結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)甘氨酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán) 四結(jié)合反響四結(jié)合反響葡萄糖醛酸結(jié)合反響葡萄糖醛酸結(jié)合反響2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶 21雌酮雌酮OOH2. 硫酸結(jié)合反響硫酸結(jié)合反響PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO3. 酰基化反響?；错?. 谷胱甘肽結(jié)合反響谷胱甘肽結(jié)合反響NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHC

9、OCH3+ HS-CoA異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶A環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽 236. 甲基化反響甲基化反響5. 甘氨酸結(jié)合反響甘氨酸結(jié)合反響膽酸膽酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨膽酸甘氨膽酸NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 24影響要素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、影響要素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等抑制物等意義：指點(diǎn)用藥意義：指點(diǎn)用藥 三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的要素三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的要素 25第第 三三 節(jié)節(jié) 膽汁與

10、膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids 26膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝分泌肝分泌膽囊濃縮膽囊濃縮( (肝膽汁肝膽汁) )( (膽囊膽汁膽囊膽汁) )主要有機(jī)成分主要有機(jī)成分膽汁酸鹽膽汁酸鹽( (含量最高含量最高) )、多種酶類等、多種酶類等一、膽汁一、膽汁 27膽汁酸膽汁酸(bile acids)的概念的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的方式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱以鈉鹽或鉀鹽的方式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽膽鹽 (bile salts)。一膽汁酸的分類一膽汁酸的分類 按構(gòu)造分按構(gòu)造

11、分 游離膽汁酸游離膽汁酸:結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸:二、膽汁酸的代謝二、膽汁酸的代謝膽酸膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸?；悄懰崤；悄懰岣拾蹦懰岣拾蹦懰?28 按來(lái)源分按來(lái)源分初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸:次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸:初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸 7- 7-羥基脫氧后生成羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。膽酸膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸

12、脫氧膽酸石膽酸石膽酸 29二膽汁酸的代謝二膽汁酸的代謝1. 初級(jí)膽汁酸的生成初級(jí)膽汁酸的生成部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇原料：膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路限速酶：膽固醇限速酶：膽固醇7-羥化酶羥化酶 30膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁結(jié)合型初級(jí)膽汁酸酸7-羥化酶羥化酶過(guò)程過(guò)程 312. 次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)部位：小腸下段和大腸部位：小腸下段和大腸過(guò)程過(guò)程初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌腸菌水

13、解脫羥水解脫羥 32膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，經(jīng)過(guò)重吸收膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，經(jīng)過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。 33膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需求。汁酸的生理需求。 34三膽汁酸的功能三膽汁酸的功能1.促進(jìn)脂類的消化與吸收促進(jìn)脂類的消化與吸收2.抑制膽汁中膽固醇的析出抑制膽汁中膽固醇的析出 35第第 四四 節(jié)節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸

14、Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 36膽色素膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。素、膽素原和膽素等。膽色素的概念膽色素的概念 37膽紅素膽紅素(bilirubin)來(lái)源來(lái)源體內(nèi)的鐵卟啉化合物體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn) 38生成過(guò)程生成過(guò)程部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體

15、肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中與胞液中過(guò)程過(guò)程血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素膽紅素的性質(zhì)膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用 NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過(guò)程膽紅素的生成過(guò)程 40膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)意義意義添加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素添加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自在經(jīng)過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。自在經(jīng)過(guò)生物膜產(chǎn)

16、生毒性作用。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等運(yùn)輸方式運(yùn)輸方式膽紅素清蛋白復(fù)合體膽紅素清蛋白復(fù)合體 41二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變攝取攝取膽紅素可以自在雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜外表膽紅素可以自在雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜外表進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合在胞漿與配體蛋白結(jié)合 42轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化v部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)v反響：結(jié)合反響主要為結(jié)合物為反響：結(jié)合反響主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，UDPGAv酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶v產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖產(chǎn)物

17、：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素 43膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素膽紅素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成 44排泄排泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。中，再隨膽汁排入腸道。 45三

18、、膽紅素在腸道中的變化和膽色素三、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán)的腸肝循環(huán) 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原腸腸 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸復(fù)原復(fù)原膽素膽素氧化氧化過(guò)程過(guò)程膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -d -尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i - i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d - d -尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素NHNPPNHOOHHH膽 紅 素HH+8Hd-尿 膽 素 原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 膽 素 原 （ i-尿 膽 素 原 ）d-尿 膽 素HNHNPPNHOOHHH

19、HNHHHHHHHHH糞 膽 素 原 （ l-尿 膽 素 原 ）+4H2H2H中 膽 素 （ i-尿 膽 素 ）糞 膽 素 （ l-尿 膽 素 ）HH2H膽素原與膽素的生成反響膽素原與膽素的生成反響 47膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)的概念膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，構(gòu)成膽素原的腸肝循環(huán)構(gòu)成膽素原的腸肝循環(huán). .血紅蛋白珠蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+

20、膽紅素-清蛋白 復(fù)合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程 49四、血清膽紅素與黃疸四、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。合膽紅素，又稱直接膽紅素。 游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。游離膽紅素，又稱間接膽紅素。 兩種膽紅素兩種膽

21、紅素正常血清膽紅素濃度正常血清膽紅素濃度116mol/l (0.1 1mg/dl)4/5為游離膽紅素，其他為結(jié)合膽紅素為游離膽紅素，其他為結(jié)合膽紅素 50 項(xiàng)項(xiàng) 目目 游離膽紅素游離膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 別別 名名間接膽紅素，間接膽紅素，血膽紅素血膽紅素直接膽紅素，直接膽紅素，肝膽紅素肝膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)慢或間接反應(yīng)迅速直接反應(yīng)迅速直接反應(yīng)水中溶解度水中溶解度小小大大經(jīng)腎隨尿排出經(jīng)腎隨尿排出不能不能能能通透細(xì)胞膜對(duì)腦的通透細(xì)胞膜對(duì)腦的毒性作用毒性作用大大無(wú)無(wú) 兩種膽紅素的區(qū)別兩種膽紅素的區(qū)別 51黃疸黃疸(jaundice)概念概念高膽紅素血癥高膽紅素血癥黃疸黃疸隱形黃疸隱形黃