第7章化學(xué)遺傳學(xué)

1、 Diagram 一分為二正向遺傳學(xué)正向遺傳學(xué)Diagram臺(tái)階式上升 正向遺傳學(xué)正向遺傳學(xué)Diagram 3步驟表型改變表型改變基因突變基因突變 反向遺傳學(xué)反向遺傳學(xué)表型變化表型變化化學(xué)遺傳學(xué)優(yōu)點(diǎn)化學(xué)遺傳學(xué)優(yōu)點(diǎn) 即時(shí)性：時(shí)間短即時(shí)性：時(shí)間短 可逆性：可降解可逆性：可降解 可調(diào)性：改變濃度和分子結(jié)構(gòu)可調(diào)性：改變濃度和分子結(jié)構(gòu) 可操作性：無(wú)加入時(shí)間限制，可任意階段加入可操作性：無(wú)加入時(shí)間限制，可任意階段加入 通用性：不受物種限制通用性：不受物種限制化學(xué)遺傳學(xué)化學(xué)遺傳學(xué)Diagram 表格正向遺傳學(xué)正向遺傳學(xué) （表型（表型 基因基因/蛋白）蛋白）化學(xué)遺傳學(xué)化學(xué)遺傳學(xué)任意突變?nèi)我馔蛔冞x擇與表型相關(guān)的

2、選擇與表型相關(guān)的突變突變選擇與表型相關(guān)的選擇與表型相關(guān)的小分子小分子識(shí)別突變基因識(shí)別突變基因識(shí)別小分子與互作的識(shí)別小分子與互作的 蛋白和遺傳學(xué)途徑蛋白和遺傳學(xué)途徑Diagram 表格經(jīng)典遺傳學(xué)經(jīng)典遺傳學(xué)基因突變基因突變產(chǎn)生有突變細(xì)胞或動(dòng)物產(chǎn)生有突變細(xì)胞或動(dòng)物觀察表型變化觀察表型變化觀察表型變化觀察表型變化3圓交叉部分經(jīng)典遺傳學(xué)經(jīng)典遺傳學(xué)Diagram 7.2.1 簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介 組成與氨基酸、核酸等生物大分子的化學(xué)組成原子相同，組成與氨基酸、核酸等生物大分子的化學(xué)組成原子相同，包含包含C、H、N、O、S、P。與大分子不同點(diǎn)與大分子不同點(diǎn) Diagram 左右相互作用正向遺傳學(xué)正向遺傳學(xué) 正向化學(xué)遺傳

3、學(xué)正向化學(xué)遺傳學(xué)小分子研究基因產(chǎn)物功能小分子研究基因產(chǎn)物功能小分子活性小分子活性XYYZXZOOa) / Advances in synthesis, purification, and analysis further refine the combinatorial approach, now a mainstream tool in drug discovery .Diagram20世紀(jì)世紀(jì)70年代年代300 ul90年代年代 10 ul近幾年近幾年 0.1 ul 其它其它：RNAi方法方法 現(xiàn)在的藥物現(xiàn)在的藥物 正向化學(xué)

4、遺傳學(xué)正向化學(xué)遺傳學(xué)靶標(biāo)識(shí)別的方法靶標(biāo)識(shí)別的方法 Real-Time PCR； 肌管，邊周含有肌原纖維的長(zhǎng)條形多核胞，由肌管，邊周含有肌原纖維的長(zhǎng)條形多核胞，由成肌細(xì)胞融合而成，最后分化成成熟的肌纖維。成肌細(xì)胞融合而成，最后分化成成熟的肌纖維。 兩棲類動(dòng)物將肌管拆解成像個(gè)體細(xì)胞一樣生長(zhǎng)、兩棲類動(dòng)物將肌管拆解成像個(gè)體細(xì)胞一樣生長(zhǎng)、分化的單核片段，使四肢重生。分化的單核片段，使四肢重生。脊椎動(dòng)物肌肉可否重生？脊椎動(dòng)物肌肉可否重生？Peter G. Schultz 使用使用2, 6, 9-三取代嘌呤尋找拆分微管的小分子，三取代嘌呤尋找拆分微管的小分子，在分子庫(kù)中篩到一個(gè)可促進(jìn)小鼠多核微管的肌管分在分

5、子庫(kù)中篩到一個(gè)可促進(jìn)小鼠多核微管的肌管分離為個(gè)體細(xì)胞的化合物。離為個(gè)體細(xì)胞的化合物。 myoseverinDiagram 順序3欄獲得化合物獲得化合物 定義目標(biāo)現(xiàn)象定義目標(biāo)現(xiàn)象 100個(gè)化個(gè)化合物組成合物組成的嘌呤化的嘌呤化合物庫(kù)合物庫(kù) 找到能分找到能分離成熟連離成熟連接組織的接組織的化合物化合物檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)化合物附化合物附著的位置著的位置獲得化合物獲得化合物定義目標(biāo)現(xiàn)象定義目標(biāo)現(xiàn)象myoseverin 檢測(cè)目標(biāo)化合物附著位置檢測(cè)目標(biāo)化合物附著位置細(xì)胞形狀快速改變細(xì)胞形狀快速改變 推斷細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白推斷細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白微管蛋白斷裂微管蛋白斷裂 副反應(yīng)副反應(yīng)7.3.2 總則總則 XYYZXZOO決

6、定蛋白質(zhì)的功能決定蛋白質(zhì)的功能識(shí)別蛋白質(zhì)識(shí)別蛋白質(zhì)配體配體OO篩選化合物篩選化合物庫(kù)庫(kù)Contents計(jì)算機(jī)輔助的藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助的藥物設(shè)計(jì)2.高通量篩選高通量篩選1. 活性位點(diǎn)分析活性位點(diǎn)分析 數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋或數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋或 全新藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì) 步驟步驟 1.X射線衍射獲得生物大分子與藥物結(jié)合位點(diǎn)射線衍射獲得生物大分子與藥物結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)信息；的結(jié)構(gòu)信息；2.2.使用分子模擬軟件計(jì)算和模擬結(jié)合位點(diǎn)的各使用分子模擬軟件計(jì)算和模擬結(jié)合位點(diǎn)的各種理化常數(shù)；種理化常數(shù)；3.3.通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋或全新藥物設(shè)計(jì)尋找與該位通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋或全新藥物設(shè)計(jì)尋找與該位點(diǎn)想匹配的分子；點(diǎn)想匹配的分子；4.4.進(jìn)行生物活性測(cè)試。進(jìn)行生物活性測(cè)試。 數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋 數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋 藥物研發(fā)的關(guān)鍵藥物研發(fā)的關(guān)鍵 提高藥物創(chuàng)新速度提高藥物創(chuàng)新速度Diagram 臺(tái)階式3欄 DNA合成期合成期 CDK2 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶細(xì)胞周期蛋白依賴性激