β地中海貧血

1、珠蛋白生成障礙性貧血地中海貧血 什么是地中海貧血 地中海貧血的人群分布 地中海貧血診斷及鑒別診斷(病例) 地中海貧血治療及預(yù)防 地中海貧血即珠蛋白生成障礙性貧血又叫海洋性貧血，其共同特點(diǎn)是由于珠蛋白基因的缺陷，使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成,導(dǎo)致血紅蛋白的組成成分改變，使紅細(xì)胞壽命縮短的慢性溶血性貧血。 一.什么是地中海貧血 ：遺傳學(xué)（常染色體隱性遺傳）： 珠蛋白基因簇 位于16號染色體 珠蛋白基因簇 位于11號染色體病因：11、16號染色體上的珠蛋白基因缺失 或點(diǎn)突變，導(dǎo)致某種珠蛋白肽鏈合成障礙。病因和發(fā)病機(jī)制 地中海貧血是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白

2、的肽鏈有4種，即、鏈，分別由其相應(yīng)的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙,致使、合成失去平衡，導(dǎo)致溶血。臨床以和地中海貧血較為常見 人類珠蛋白基因簇位于11p15.5。地中海貧血(簡稱地貧)的發(fā)生主要是由于基因的點(diǎn)突變，少數(shù)為基因缺失?；蛉笔Ш陀行c(diǎn)突變可致鏈的生成完全受抑制，稱為0地貧;有些點(diǎn)突變使鏈的生成部分受抑制，則稱為+地貧。 地貧基因突變較多，迄今已發(fā)現(xiàn)的突變點(diǎn)達(dá)100多種，國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)28種。其中常見的突變有6種： 41-42(-TCTT )，約占45%; IVS-654 ( C T )，約占24%;17 ( A T );約占14%;TATA盒- 28 ( A

3、T )，約占9%; 71-72(+A ), 約占2%; 26( G A )，即HbE26，約占2%1.地中海貧血 重型地貧是0或+地貧的純合子或0與+地貧雙重雜合子，因鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有鏈的HbA 合成減少或消失，而多余的鏈則與鏈結(jié)合而成為HbF( a2 2)，使HbF明顯增加。由于HbF的氧親合力高，致患者組織缺氧。過剩的a鏈沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中，形成a鏈包涵體附著于紅細(xì)胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞而導(dǎo)致“無效造血”。部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當(dāng)它們通過微循環(huán)時(shí)就容易被破壞;這種包涵體還影響紅細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短。

4、 由于以上原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細(xì)胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改變。貧血使腸道對鐵的吸收增加，加上在治療過程中的反復(fù)輸血，使鐵在組織中大量貯存，導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥。 輕型地貧是0或+地貧的雜合子狀態(tài)，鏈的合成僅輕度減少，故其病理生理改變極輕微。 中間型地貧是一些+地貧的雙重雜合子和某些地貧的變異型的純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子狀態(tài)，其病理生理改變介于重型和輕型之間。 人類a 珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3。每條染色體各有2個(gè)a珠蛋基因的缺失所致 少數(shù)由基因點(diǎn)突變造成。若僅是一條染色體上的一個(gè)a基因

5、缺失或缺陷，則鏈的合成部分受抑制，稱為a+地貧;若每一條染色體上的2個(gè)a基因均缺失或缺陷，稱為a0地貧。2.地中海貧血 重型地貧 是a0地貧的純合子狀態(tài)，其4個(gè)a珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全無a鏈生成，因而含有a鏈的HbA(22)、 HbA2(22)和HbF（22）的合成均減少?；颊咴谔浩诩窗l(fā)生大量鏈合成4(Hb Barts)。Hb Barts對氧的親合力極高，造成組織缺氧而引起胎兒水腫綜合征。 中間型地貧是0和 a +地貧的雜合子狀態(tài)，是由3個(gè)a珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者僅能合成少量鏈，其多余的鏈即合成HbH(4)。HbH 對氧親合力較高，又是一種不穩(wěn)定血紅蛋白，容易在紅細(xì)胞內(nèi)變

6、性沉淀而形成包涵體，造成紅細(xì)胞膜僵硬而使紅細(xì)胞壽命縮短。 輕型地貧 :是a+地貧純合子或a0地貧雜合子狀態(tài)，它僅有2個(gè)a珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相當(dāng)數(shù)量的a鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型a地貧是a+地貧雜合子狀態(tài)，它僅有一個(gè)基因缺失或缺陷，a鏈的合成略為減少，病理生理改變非常輕微。正常人的血紅蛋白分3種 HbA(22)占血紅蛋白總量的9698% HbA2(22)一直處于低水平，占13.1% HbF（22）占總量的2%以下，HbF又稱（胎兒血紅蛋白）是胎兒血紅蛋白的主要成分，占其總量的80%以上，胎兒出生后，HbF迅速下降，2歲時(shí)接近成人HbF水平。 HbH（ 4）-形成包涵體-RBC破壞-

7、貧血 Hb Barts(4)-對氧親和力強(qiáng)-胎兒水腫-胎兒缺氧地中海貧血根據(jù)缺乏的珠蛋白鏈種類和缺乏程度分以下幾類。 1.珠蛋白鏈缺乏(地中海貧血) 2.珠蛋白鏈缺乏( 地中海貧血） 3.完全無生成的珠蛋白生成障礙性貧血 4.部分生成的珠蛋白生成障礙性貧血 其他少見二 地中海貧血的人群分布 國際：地中海沿岸、東南亞等 國內(nèi)：廣東、廣西、四川、貴州、海南、臺灣等三：地中海貧血診斷及鑒別診斷 血常規(guī)：RBC Hb MCVMCH MCHC 網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蛏?。 外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)：紅細(xì)胞大小不等，中心淡染區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)靶形、破碎、嗜多色、有核紅細(xì)胞。 骨髓象：增生性貧血、鐵染色 基因診斷：缺失、突變

8、Hb分析增生活躍粒細(xì)胞可見粗大顆粒紅細(xì)胞大小不等，大紅細(xì)胞紅系增生顯著，中晚紅比例增高，有巨變紅細(xì)胞巨變紅細(xì)胞大小不等核畸形、花瓣紅、脫核障礙現(xiàn)象 黎傳江 M 25歲 WBC:2.52 X10*9/L RBC:1.59 X10*12/L Hb :41g/L MCV :81.1fl（82-97) MCH :25.8pg（27-32） MCHC :263g/L（320-360） RDW:48.2 (39-46) PLT: 8 X10*9/L小細(xì)胞低色素貧血種類：1.缺鐵性貧血2.地中海貧血3.慢性病貧血4.鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血與缺鐵貧鑒別：1.缺鐵性貧血常有缺鐵誘因 （地貧沒有）2.沒有溶血的證據(jù)（

9、地貧間膽）3.RET （地貧）4.血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度減低 （地貧增高）5.骨髓內(nèi)、外鐵減少6.結(jié)合蛋白電泳與慢性病貧血鑒別：1.有感染、炎癥史及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)2.貧血大多為小細(xì)胞正色素性3.無溶血，RET 4.結(jié)合蛋白電泳與鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血鑒別1.頑固貧血，鐵劑治療無效，2.無溶血、RET 3.鐵利用障礙，鐵染色：骨髓外鐵鐵粒幼紅細(xì)胞可見環(huán)鐵4.結(jié)合蛋白電泳診斷要點(diǎn) 籍貫、家族史 嬰幼兒發(fā)病 慢性進(jìn)行性貧血 肝脾腫大 呈小細(xì)胞低色素貧血（血象、骨髓象） 骨髓鐵染色 （Hb）電泳分析鐵染色：血紅蛋白電泳 HbA 85.7（94.3-98.5） HbA2 4.4（1.5-3.7） HbF

10、 9.9（0-2）骨髓：取材、涂片、染色良好。增生活躍，M= 23.25%，E=54.75 %，M：E=0.42:1 。粒系原、早幼粒比例大致正常，余各階段比例稍低，部分粒細(xì)胞可見胞漿顆粒粗大。紅系增生顯著，中、晚幼細(xì)胞比例增高，易見核畸形、花瓣紅、巨變及脫核障礙現(xiàn)象。紅細(xì)胞大小不等，易見大紅細(xì)胞，部分中心淡染區(qū)擴(kuò)大，可見少許“靶形”紅細(xì)胞及點(diǎn)彩紅細(xì)胞。淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞比例形態(tài)正常。全片共見巨核細(xì)胞2個(gè)1顆粒巨1個(gè)，裸核1個(gè)。血小板少見。未見其它異常細(xì)胞及寄生蟲。疑問：全血細(xì)胞減少？怎么解釋？血象血清鐵地貧（缺失型）地貧（點(diǎn)突變）地貧基因分析四：地中海貧血治療及預(yù)防常規(guī)治療1.輸血（濃縮紅細(xì)

11、胞或洗滌紅細(xì)胞）缺點(diǎn)：需終身治療、費(fèi)用昂貴、易出現(xiàn)輸血副反應(yīng)2.除鐵（注射/口服除鐵藥物）缺點(diǎn)：麻煩、如使用不當(dāng)，可導(dǎo)致白內(nèi)障、聽力喪失、骨生長障礙等副作用；胃腸反應(yīng)、肝功異常、關(guān)節(jié)痛。 脾切除或脾栓塞（減少紅細(xì)胞的髓外破壞）基因活化治療（把正常的目的基因?qū)氩∪梭w內(nèi)，并達(dá)到適當(dāng)、有效、持久表達(dá)，以完全取代原來的病態(tài)基因）造血干細(xì)胞移植（HSCT）是目前能夠根治重型地貧的一種方法，分：骨髓移植（BMT）臍血移植（UCBT）外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）胎兒期給予宮內(nèi)造血干細(xì)胞移植（IUSCT）人群干預(yù)可以降低出生缺陷發(fā)生率世界衛(wèi)生組織的出生缺陷“三級預(yù)防策略1.一級：婚前檢查2.二級：產(chǎn)前篩查

12、和產(chǎn)前診斷3.三級：患兒治療孕前和孕期干預(yù)是我國出生缺陷預(yù)防的重點(diǎn)謝謝！ 重型地貧是0或+地貧的純合子或0與+地貧雙重雜合子，因鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有鏈的HbA 合成減少或消失，而多余的鏈則與鏈結(jié)合而成為HbF( a2 2)，使HbF明顯增加。由于HbF的氧親合力高，致患者組織缺氧。過剩的a鏈沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中，形成a鏈包涵體附著于紅細(xì)胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞而導(dǎo)致“無效造血”。部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當(dāng)它們通過微循環(huán)時(shí)就容易被破壞;這種包涵體還影響紅細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短。地中海貧血根據(jù)缺乏的珠蛋白鏈種類和缺乏程

13、度分以下幾類。 1.珠蛋白鏈缺乏(地中海貧血) 2.珠蛋白鏈缺乏( 地中海貧血） 3.完全無生成的珠蛋白生成障礙性貧血 4.部分生成的珠蛋白生成障礙性貧血 其他少見紅系增生顯著，中晚紅比例增高，有巨變紅細(xì)胞巨變診斷要點(diǎn) 籍貫、家族史 嬰幼兒發(fā)病 慢性進(jìn)行性貧血 肝脾腫大 呈小細(xì)胞低色素貧血（血象、骨髓象） 骨髓鐵染色 （Hb）電泳分析骨髓：取材、涂片、染色良好。增生活躍，M= 23.25%，E=54.75 %，M：E=0.42:1 。粒系原、早幼粒比例大致正常，余各階段比例稍低，部分粒細(xì)胞可見胞漿顆粒粗大。紅系增生顯著，中、晚幼細(xì)胞比例增高，易見核畸形、花瓣紅、巨變及脫核障礙現(xiàn)象。紅細(xì)胞大小不等，易見大紅細(xì)胞，部分中心淡染區(qū)擴(kuò)大，可見少許“靶形”紅細(xì)胞及點(diǎn)彩紅細(xì)胞。淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞比例形態(tài)正常。全片共見巨核細(xì)胞2個(gè)1顆粒巨1個(gè)，裸核1個(gè)。血小板少見。未見其它異常細(xì)胞及寄生蟲。四：地中海貧血治療及預(yù)防常規(guī)治療1.輸血（濃縮紅細(xì)胞或洗滌紅細(xì)胞）缺點(diǎn)：需終身治療、費(fèi)用昂貴、易出現(xiàn)輸血副反應(yīng)2.除鐵（注