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文檔簡(jiǎn)介

1、會(huì)計(jì)學(xué)1生物信息學(xué)在創(chuàng)新藥物研究中的應(yīng)用生物信息學(xué)在創(chuàng)新藥物研究中的應(yīng)用Leading causes of death (U.S., 1999) number of% totalRank Causedeathsdeaths 1heart disease725,19230.3 2malignant neoplasm549,19223.0 3cerebrovascular disease167,3667.0 4chronic lower respiratory124,1815.2 5accidents97,8604.1 6diabetes mellitus68,3992.9 7influenza,

2、 pneumonia63,7302.7 8Alzheimers disease44,5361.9 9nephritis & related35,5251.510 septicemia30,6801.3all other491,39920.2Source: National Vital Statistics Reports 49(11): 1-87, 2001.Identify diseaseIsolate proteininvolved in disease (2-5 years)Find a drug effectiveagainst disease protein(2-5 year

3、s)Preclinical testing(1-3 years)Formulation &Scale-upHuman clinical trials(2-10 years)FDA approval(2-3 years)File INDFile NDA Modern drug discovery processTarget identificationTarget validationLead identificationLead optimizationPreclinical phase 2-5 years Drug discovery is an expensive process

4、involving high R & D cost and extensive clinical testing A typical development time is estimated to be 10-15 years and US$0.30.5 billions.6-9 yearsIsolate proteinFind drugPreclinical testingDrug Target Discovery藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)Structure-based drug design藥物設(shè)計(jì)9.1生物信息學(xué)與新藥開(kāi)發(fā)中的基本概念藥物(drug):與體內(nèi)的靶物質(zhì)(通常是蛋白質(zhì))相互作用,

5、通過(guò)這種相 互作用引起生理反應(yīng)加強(qiáng)或阻止靶標(biāo)進(jìn)行正常生理活動(dòng), 已達(dá)到治療人類疾病的目的。 藥物重要參數(shù):LogP疏水常數(shù)、ADME/Tox :其中Absorption(吸收), Distribution(分布),Metabolism(代謝),Excretion (排泄),Toxic(毒性)。藥物靶標(biāo)(drug target):指導(dǎo)致疾病(Disease or Disorder)或與疾病 產(chǎn)生密切相關(guān)的生物大分子,包括蛋白質(zhì)(酶、受體、離子通 道),核酸(DNA、RNA),糖類等。藥物可與其專一的結(jié)合來(lái)加強(qiáng) 或者阻止它進(jìn)行正常生理活動(dòng)。先導(dǎo)化合物(lead molecule):是指具有一定藥理

6、活性的、可通過(guò)結(jié)構(gòu)改 造來(lái)優(yōu)化其藥理特性而可能導(dǎo)致藥物發(fā)現(xiàn)的特殊化合物。先導(dǎo)物的來(lái)源:主要有天然產(chǎn)物(植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物等)提 取、偶然發(fā)現(xiàn)、隨機(jī)篩選、老藥新用等。Aspirin先導(dǎo)物的優(yōu)化:先導(dǎo)化合物未必是可實(shí)用的優(yōu)良藥物,可能由于藥效不 強(qiáng),特異性不高,藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理,或毒性較 大等特點(diǎn),不能直接藥用,但作為新的結(jié)構(gòu)類型和線索物 質(zhì),需要對(duì)其進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造,來(lái)獲得理想的藥 物。NN*4-3 n = 9*4-7*4-5*4-9*4-101351#4-44-2 n = 75NOHCH3nHNCH375N6NHCH34N*4-6NCH3OH9N3NCH3OH4NN9O

7、HN9HO781011111111954-1N3NCH37OHN4-8NCH3OH10N6-5OOOO5-3該類物質(zhì)是一類重要的化工原料,主要在塑料業(yè)中用做增塑劑。目前普遍認(rèn)為,生物體中的該類物質(zhì)是從環(huán)境中攝取并儲(chǔ)存于體內(nèi),而非生物自身代謝產(chǎn)生的。海綿中此物質(zhì)的含量在一定程度上可以顯示海水的污染狀況。因此我國(guó)南海海域的污染問(wèn)題已不容忽視。 高通量藥物篩選(High Throughput Screening, HTS):是近年發(fā)展起來(lái)的藥物篩選新方法。這一方法集計(jì)算機(jī)控制、自動(dòng)化操作、高靈敏度檢測(cè)、數(shù)據(jù)結(jié)果和自動(dòng)采集和處理于一體,實(shí)現(xiàn)了藥物篩選的快速、微量、靈敏和大規(guī)模,日篩選量達(dá)到數(shù)千甚至數(shù)萬(wàn)

8、樣品次。虛擬篩選:是上述藥物設(shè)計(jì)方法的延伸和推廣,可定義為:針對(duì)重要疾 病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系 (Quantitative structure-activity relationships, QSAR)模 型,從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中,搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合 或符合QSAR模型的化合物,進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)研究。藥效基團(tuán):通常是指那些可以與受體結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵相互作用、靜電相 互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團(tuán)。對(duì) 一組具有生物活性的化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析和比較,找出 其共同的特征結(jié)構(gòu),即可建立藥效基團(tuán)的模型。定量構(gòu)效關(guān)系:狹義的構(gòu)效關(guān)系(Structure-ac

9、tivity relationships, SAR) 是藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)生物活性的定性變化經(jīng)驗(yàn)規(guī)律。 定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative structure-activity relationships, QSAR)是由SAR發(fā)展而來(lái)的,是采用數(shù) 學(xué)模式來(lái)描述藥物的生物活性與結(jié)構(gòu)間的定量依賴關(guān)系 所謂QSAR就是通過(guò)一些數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法建立起一系列化合 物的生理活性或某種性質(zhì)與其物理化學(xué)性質(zhì)之間的定量 關(guān)系。組合化學(xué):在每一步反應(yīng)過(guò)程中加入各種不同的能夠參與反應(yīng)的化合物基團(tuán),利用 組合的原理,使各種不同的基本結(jié)構(gòu)的基團(tuán)以組合的方式參與反應(yīng),在 結(jié)果一定反應(yīng)步驟后就可以獲得各種結(jié)構(gòu)不同的化合

10、物。一、藥物靶標(biāo)的識(shí)別:識(shí)別潛在的合適的疾病靶標(biāo)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn):尋找與之相作用的藥物即先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),包導(dǎo)化合物,也就是說(shuō)它應(yīng)該有理想藥物的部分但并非全部的生物活性,對(duì)象到化合物進(jìn)行化學(xué)修飾三、修飾后產(chǎn)生的候選藥物,有更好的治療效果,通過(guò)評(píng)估這些候選藥物的質(zhì)量,通過(guò)這些測(cè)試的候選藥物便被注冊(cè)為研發(fā)中新藥,四、提交臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn):初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn):治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。期臨床試驗(yàn):治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者

11、的治療作用和安全性,評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。期臨床試驗(yàn):新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。五、臨床研究工作完成以后,將臨床研究總結(jié)資料以法規(guī)規(guī)定形式呈送給國(guó)家藥品監(jiān)督管理局, 進(jìn)行全面審評(píng),合格后獲得新藥證書及生產(chǎn)批文。9.2 藥物開(kāi)發(fā)中的生物信息學(xué)生物信息學(xué)在創(chuàng)新藥中研究中發(fā)揮作用主要有兩個(gè)方面:藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)藥物基本設(shè)計(jì) 基于生物信息學(xué)的藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)主要的藥物靶標(biāo):細(xì)胞膜受體約占靶標(biāo)總數(shù)的45%,酶占28%,激素和因子類占10%,離子通道占5%,核受體占2%,其它占7%。G 蛋白偶聯(lián)受體: G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled re

12、ceptor, GPCR)是一類具有7個(gè)跨膜螺旋的跨膜蛋白受體. GPCR的結(jié)構(gòu)特征和在信號(hào)傳導(dǎo)中的重要作用決定了其可以作為很好的藥物靶標(biāo)。與GPCRs家族相關(guān)疾病包括阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、侏儒癥、色盲癥、色素性視網(wǎng)膜炎和哮喘等利用生物信息學(xué)手段尋找新的GPCR編碼基因(新的潛在藥物靶標(biāo)),并構(gòu)建GPCR分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù),一直是GPCR研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)離子通道藥靶: 細(xì)胞膜離子通道是調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性的一類重要膜蛋白結(jié)構(gòu),也是僅次于G蛋白偶聯(lián)受體的藥物作用重要靶點(diǎn)。蛋白酶酶靶:在大約400個(gè)已知人類蛋白酶中,有大約14%被確認(rèn)為 藥物靶標(biāo)。選擇藥物靶點(diǎn)的基本標(biāo)準(zhǔn) 與疾病之間的關(guān)系非常清楚; 跟

13、藥物能有一定的結(jié)合位點(diǎn); 最好結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚了,尤其是與藥物相互作用的位點(diǎn); 動(dòng)物敲除(Knockout)這個(gè)基因不引起顯著的不良后果;當(dāng)然也要有一定的市場(chǎng)需求和銷量。藥物靶標(biāo)識(shí)別的生物信息學(xué)方法:基因組數(shù)據(jù)庫(kù)搜索:通過(guò)生物信息學(xué)方法對(duì)人類基因組序列進(jìn)行挖掘與靶標(biāo)相似的潛在靶標(biāo)。如:通過(guò)基因從頭預(yù)測(cè)和序列相似性搜索能夠在有效靶標(biāo)家族中發(fā)現(xiàn)新的成員。EST數(shù)據(jù)庫(kù)搜索:同源搜索組織差異表達(dá)差異搜尋:具有組織特異性表達(dá)的基因有可能成為特異性的副作用小的靶標(biāo)?;蛭㈥嚵蟹椒ㄅc藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè):DNA芯片,又稱基因芯片或DNA陣列(DNA array),將大量特定序列的寡聚核苷酸(DNA探針)有序地固化在硅或

14、玻璃等材料作的承載基片上,使其能與靶基因進(jìn)行互補(bǔ)雜交形成DNA探針池。利用DNA芯片可以快速高效地獲取空前規(guī)模的生物信息,因而可用于發(fā)現(xiàn)疾病的相關(guān)基因,可以在基因組水平上來(lái)檢測(cè)基因表達(dá)模式特征譜和鑒定潛在的藥物靶標(biāo)。蛋白質(zhì)組學(xué)與藥物靶標(biāo)識(shí)別:應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)尋找新的藥物靶標(biāo)有以下幾種方法:比較病態(tài)與正常態(tài)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá)差異;比較給藥后病變與正常組織的蛋白質(zhì)表達(dá)差異;從已知的生物活性尋找新的蛋白作為藥物靶點(diǎn);從蛋白質(zhì)間的相互作用尋找和驗(yàn)證新的藥物靶點(diǎn)。SNP研究與藥物靶標(biāo)識(shí)別:?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP),主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷

15、酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性??墒褂蒙镄畔W(xué)來(lái)決定一個(gè)基因的變異是否改變一個(gè)氨基酸而帶來(lái)影響。 不同的個(gè)體對(duì)藥物的敏感性和毒性反應(yīng)有很大的區(qū)別,這主要是由基因決定的,特別是藥物靶點(diǎn)基因、藥物代謝基因等的單核苷酸多態(tài)性,影響了藥物作用的強(qiáng)弱和藥物代謝的不同。因此對(duì)應(yīng)不同的snp個(gè)體應(yīng)該采用不同個(gè)體化治療達(dá)菲為羅氏制藥獨(dú)家生產(chǎn)的抗流感藥物,其通用名稱為磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate)。高致病禽流感曾引起世界范圍內(nèi)的恐慌。美國(guó)FAD發(fā)現(xiàn)達(dá)菲在一定程度上有治療作用,瞬間成為搶手貨,但是,日本報(bào)道了數(shù)百例兒童服藥后導(dǎo)致精神混亂于2007年發(fā)布預(yù)警提示國(guó)民慎用達(dá)菲。而Natu

16、re雜志的評(píng)論員質(zhì)疑是日本國(guó)內(nèi)利益集團(tuán)和羅氏制藥集團(tuán)有不恰當(dāng)利益關(guān)系而進(jìn)行虛假報(bào)道。北京大學(xué)魏麗萍課題組用生物信息學(xué)分析提出了一個(gè)假設(shè),用一個(gè)亞洲人特異性的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)幾乎解釋了全部疑點(diǎn) 藥物靶標(biāo)驗(yàn)證技術(shù)兩方面的驗(yàn)證靶標(biāo)的有效性,即藥物靶標(biāo)與疾病確實(shí)有關(guān)藥物靶標(biāo)的副作用,如果靶標(biāo)的活性調(diào)節(jié)不可避免的產(chǎn)生重大的副作用,將其選為靶標(biāo)也是不合適的基因水平上:DNA芯片技術(shù):可以確定疾病細(xì)胞的基因表達(dá)模式特征譜和鑒定潛在的藥物靶標(biāo)基因敲除技術(shù):通過(guò)DNA同源重組,使ES細(xì)胞(Embryonic Stem cell,ES )特定的內(nèi)源基因被破壞而造成功能喪失,然后再通過(guò)ES細(xì)胞介導(dǎo)得到該基因喪失的

17、模式生物模型的過(guò)程稱為基因敲除(gene knockout),又稱基因打靶技術(shù),通過(guò)基因敲除試驗(yàn)以檢測(cè)該基因缺失以后是否就丟失了某種功能,從而對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行確證。 RNAi(RNA interference):是一種新的基因抑制技術(shù),它通過(guò)人為地引入與內(nèi)源靶基因具有同源序列的雙鏈RNA,從而誘導(dǎo)內(nèi)源靶基因的mRNA降解,達(dá)到阻止基因表達(dá)的目的。雙鏈RNA能夠高效特異性阻斷相應(yīng)基因的表達(dá),其機(jī)理與反義RNA技術(shù)相似,基因表達(dá)譜:是通過(guò)構(gòu)建處于某一特定狀態(tài)下的細(xì)胞或組織的非偏性cDNA文庫(kù),收集cDNA序列片段、定性、定量分析其mRNA群體組成,從而描繪該特定細(xì)胞或組織在特定狀態(tài)下的基因表達(dá)種類和豐

18、度信息,這樣編制成的數(shù)據(jù)表就稱為基因表達(dá)譜。該表達(dá)譜實(shí)際上從mRNA水平反映了細(xì)胞或組織特異性表型和表達(dá)模式。蛋白質(zhì)水平的主要技術(shù):酵母雙雜交、蛋白質(zhì)組學(xué) 靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)資源介紹重點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及軟件介紹:TTD: Therapeutic Target Database 提供了已知或正在探索的可用作治療的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)和核苷酸靶點(diǎn)的信息,以及與這些靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的靶疾病,靶通路和相應(yīng)的藥物/配體信息。Drug ADME Associated Protein Database 此數(shù)據(jù)庫(kù)提供了藥物吸收、分布、代謝和排泄相關(guān)蛋白的信息,目前包括 321 個(gè)蛋白條目。提供了已知的藥物 ADME(Absorption,

19、Distribution,Metabolism,Excretion)相關(guān)蛋白的功能、相似性、底物/配體、組織分布以及靶點(diǎn)性質(zhì)等信息。TRMP: Therapeutically Relevant Multiple Pathway Database 提供了文獻(xiàn)中報(bào)道的可用于治療的靶點(diǎn)所參與的 Multiple Pathway 信息,靶疾病的狀況以及靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的藥物/配體信息9.3藥物合理設(shè)計(jì)與篩選藥物合理設(shè)計(jì)與篩選也稱基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)與篩選(structure-based drug design and screening)或稱合理發(fā)現(xiàn)(rational discovery)。這種篩選的策略是將基

20、于機(jī)制(尤其基于大分子三維結(jié)構(gòu))的篩選與藥物合理設(shè)計(jì)融合為一體。有人稱理性藥物發(fā)現(xiàn)的時(shí)代尚未到來(lái)。藥物合理設(shè)計(jì)仍屬于輔助手段。但可以預(yù)見(jiàn)計(jì)算機(jī)藥物篩選將是未來(lái)創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究的新方法。9.4 藥物設(shè)計(jì)的基本方法:傳統(tǒng)的藥物研制主要是從大量的天然產(chǎn)物中進(jìn)行篩選。得到一個(gè)可供臨床使和的藥物要耗費(fèi)大量的時(shí)間與金錢。近年來(lái)由于生物信息學(xué)的發(fā)展,相當(dāng)數(shù)量的大分子三維結(jié)構(gòu)已被人們精確測(cè)定,使得基于蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)成為可能。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)所涉及的兩類問(wèn)題:對(duì)接問(wèn)題確定藥效結(jié)構(gòu)的問(wèn)題對(duì)接問(wèn)題:是將小分子配體放置于受體的活性位點(diǎn)處,并尋找合理的取向和構(gòu)象使得配體與受體的形狀和相互作用能夠最佳匹配。

21、分子對(duì)接有兩個(gè)核心問(wèn)題,即如何找到最佳的結(jié)合位置以及如何評(píng)價(jià)對(duì)接分子之間的結(jié)合強(qiáng)度。分子對(duì)接方法:主要用來(lái)從化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子,從而發(fā)現(xiàn)全新的先導(dǎo)化合物。常用軟件有:Dock 和 FlexDOCK由Kuntz小組于 1982 年開(kāi)發(fā),最新版本為DOCK 5.0F1exX是一種快速、精確的柔性對(duì)接算法,在對(duì)接時(shí)考慮了配體分子的許多構(gòu)象。確定藥效結(jié)構(gòu)的問(wèn)題:通試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受體的配體,然后利用配體的幾何結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征,通過(guò)計(jì)算機(jī)的幫助得到受體的信息從而得到該類藥物的藥效結(jié)構(gòu)。 間接藥物設(shè)計(jì)方法早期,人們對(duì)于藥物作用的靶標(biāo)分子大多缺乏了解,只能從藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)和

22、活性出發(fā),去歸納和認(rèn)識(shí)藥物分子的構(gòu)效關(guān)系,進(jìn)而設(shè)計(jì)藥物分子,這種藥物設(shè)計(jì)即為間接藥物設(shè)計(jì)。定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR) 是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。所謂定量構(gòu)效方法就是通過(guò)一些數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法建立其一系列化合物的生理活性或某種性質(zhì)與其物理化學(xué)性質(zhì)之間的定量關(guān)系,通過(guò)這些定量關(guān)系??梢灶A(yù)測(cè)化合物的生理活性或某些性質(zhì),指導(dǎo)我們?cè)O(shè)計(jì)出具有更高活性的化合物。一旦確定已知的化合物的生物活性與其結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系,研究者就可以依據(jù)這一關(guān)系對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,以獲得更高的活性現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)大體分為兩類:間接藥物設(shè)計(jì)與直接藥

23、物設(shè)計(jì) 直接藥物設(shè)計(jì)方法: 如果受體或受體和配體相結(jié)合所形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)知道,就可根據(jù)受點(diǎn)的三維要求設(shè)計(jì)新藥的結(jié)構(gòu)。如果受體蛋白僅知其組成的氨基酸順序而不知其空間排列,則可根據(jù)同源蛋白模擬其三級(jí)結(jié)構(gòu)可以分為:全新藥物設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋(或者稱分子對(duì)接)兩大類全新藥物設(shè)計(jì):根據(jù)受體活性部位的形狀和性質(zhì)要求,讓計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)建出形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的新分子,該新分子能與受體活性部位很好地契合,從而有望成為新的先導(dǎo)化合物。數(shù)據(jù)庫(kù)與虛擬篩選 :如果已經(jīng)掌握了足夠的有關(guān)靶標(biāo)以及與靶標(biāo)結(jié)合的化合物的信息,針對(duì)大的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的虛擬篩選非常具有吸引力,并可作為一種與高通量篩選互為補(bǔ)充的尋找先導(dǎo)化合物的方法。

24、9.5 藥物設(shè)計(jì)相關(guān)資源介紹 與藥物設(shè)計(jì)相關(guān)的研究期刊 與藥物設(shè)計(jì)相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù) 與藥物設(shè)計(jì)相關(guān)的計(jì)算工具9.6 總結(jié)與展望 利用生物信息學(xué)進(jìn)行理性藥物發(fā)現(xiàn)的時(shí)代尚未到來(lái),但是生物信息學(xué)在創(chuàng)新藥物研究中不可替代的地位已成為不爭(zhēng)的事實(shí),必將對(duì)新藥的研發(fā)產(chǎn)生深刻的影響。目前看來(lái)。 關(guān)鍵是如何將現(xiàn)代生物技術(shù)、信息技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)系統(tǒng)、組合化學(xué)技術(shù)等結(jié)合起來(lái),提高篩選命中率,減少藥物在合成和篩選方面的時(shí)間和投入,最終找到高效、低毒且具有預(yù)期藥理作用的治療藥物。思考題:1、藥物靶標(biāo) 名解2、先導(dǎo)化合物 名解3、生物信息學(xué)在創(chuàng)新藥中研究中發(fā)揮作用主要有兩個(gè)方面4、主要的藥物靶標(biāo)5、說(shuō)出一種分

25、子對(duì)接的常用軟件Drug Target Absorption(吸收)Distribution(分布)Metabolism(代謝)Excretion(排泄)Toxic(毒性)G-protein coupled receptorIon channelKnockoutDNA arraysingle nucleotide polymorphismEmbryonic Stem cellRNA interferencestructure-based drug design and screeningrational discoverymalignant neoplasm本次課推薦單詞歡迎批評(píng)指正Ident

26、ify diseaseIsolate proteininvolved in disease (2-5 years)Find a drug effectiveagainst disease protein(2-5 years)Preclinical testing(1-3 years)Formulation &Scale-upHuman clinical trials(2-10 years)FDA approval(2-3 years)File INDFile NDANN*4-3 n = 9*4-7*4-5*4-9*4-101351#4-44-2 n = 75NOHCH3nHNCH375

27、N6NHCH34N*4-6NCH3OH9N3NCH3OH4NN9OHN9HO781011111111954-1N3NCH37OHN4-8NCH3OH10N6-5OOOO5-3該類物質(zhì)是一類重要的化工原料,主要在塑料業(yè)中用做增塑劑。目前普遍認(rèn)為,生物體中的該類物質(zhì)是從環(huán)境中攝取并儲(chǔ)存于體內(nèi),而非生物自身代謝產(chǎn)生的。海綿中此物質(zhì)的含量在一定程度上可以顯示海水的污染狀況。因此我國(guó)南海海域的污染問(wèn)題已不容忽視。 虛擬篩選:是上述藥物設(shè)計(jì)方法的延伸和推廣,可定義為:針對(duì)重要疾 病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系 (Quantitative structure-activity relationships, QSAR)模 型,從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中,搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合 或符合QSAR模型的化合物,進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)研究。藥效基團(tuán):通常是指那些可以與受體結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵相互作用、靜電相 互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團(tuán)。對(duì) 一組具有生物活性的化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析和比較,找出 其共同的特征結(jié)構(gòu),即可建立藥效基團(tuán)的模型。四、提交臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn):初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn):治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,也包

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