2型糖尿病口服藥物治療課件

1、2型糖尿病口服藥物治療型糖尿病口服藥物治療2型糖尿病口服藥物治療我國糖尿病患病率迅猛增長，但達標率低患病率患病率(%)* 城市人口患病率城市人口患病率中國2型糖尿病防治指南.2010年版我國糖尿病患病率已高達我國糖尿病患病率已高達9.7%我國我國T2DM患者患者HbA1c達標率僅為達標率僅為35.28%控糖達標控糖達標HbA1c7%現(xiàn)有治療藥物仍存在諸多不滿意之處低血糖風險低血糖風險？心血管風險心血管風險？經(jīng)濟負擔經(jīng)濟負擔？Budnitz DS, et al. N Engl J Med. 2011; 365:2002-2012低血糖低血糖94.6%N=12,666；共；共265,802次急診就

2、診次急診就診*入院：患者住院、入院：患者住院、24-48h留院觀察或轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院留院觀察或轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院低血糖是內(nèi)分泌藥物導致急診入院第一原因內(nèi)分泌藥物導致的入院內(nèi)分泌藥物導致的入院*中低血糖占中低血糖占94.6%2型糖尿病患者的經(jīng)濟負擔沉重2002年我國糖尿病相關醫(yī)療花費年我國糖尿病相關醫(yī)療花費188.2億人民幣億人民幣世界衛(wèi)生組織估計，世界衛(wèi)生組織估計，2005至至2015年中國由于糖尿病及相關心血管疾年中國由于糖尿病及相關心血管疾病導致的經(jīng)濟損失達病導致的經(jīng)濟損失達5577億美元億美元中國2型糖尿病防治指南.2005及2010年版口服治療糖尿病藥物分類口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類磺酰脲類

3、 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 新一代：格列本脲，格列齊特新一代：格列本脲，格列齊特 格列吡嗪，格列喹酮，格列美脲格列吡嗪，格列喹酮，格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑非磺酰脲類胰島素促分泌劑 瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈雙呱類雙呱類 苯乙雙胍，二甲雙胍苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮羅格列酮，吡格列酮各類口服抗糖藥的作用部位各類口服抗糖藥的作用部位非磺酰脲類磺酰脲類胰島素分泌受損a糖苷酶抑制劑 腸道高血糖HGP肝臟葡萄

4、糖攝取肌肉脂肪二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍噻唑烷二酮類口服抗糖藥適應證口服抗糖藥適應證用于治療用于治療2 2型糖尿病型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者 （1 1）安全、有效）安全、有效 （2 2）依從性佳）依從性佳（3 3）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖（4 4）降低）降低HbAHbA1 1C C（5 5）避免避免嚴重低血糖嚴重低血糖（6 6）個體化，合理選擇病人）個體化，合理選擇病人口服藥的選擇原則口服藥的選擇原則 磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物磺脲類的分類磺脲類的分類第一代磺脲類第一代磺脲類甲磺丁脲（Tolbut

5、amide，D860）氯磺丙脲（Chlorpropamide）第二代磺脲類第二代磺脲類格列本脲（Glibenclamide，優(yōu)降糖）格列齊特（Gliclazide，達美康）格列吡嗪（Glipizide，美吡噠、優(yōu)達靈、瑞易寧）格列喹酮（Gliquidone，糖適平）格列波脲（Glibornuride，克糖利） 格列美脲（Glimepiride，亞莫利） 生理狀態(tài)下葡萄糖刺激生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代謝代謝信號信號ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去極化去極化鈣內(nèi)

6、流鈣內(nèi)流胰島素分泌胰島素分泌分泌顆粒分泌顆粒鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流磺酰脲類藥物作用機理磺酰脲類藥物作用機理 刺激胰島刺激胰島B B細胞分泌胰島素細胞分泌胰島素可與可與B B細胞膜上的細胞膜上的SUSU受體特異性結(jié)合關閉受體特異性結(jié)合關閉K+K+通通道，使膜電位改變開啟道，使膜電位改變開啟Ca2+Ca2+通道，細胞內(nèi)通道，細胞內(nèi)Ca2+Ca2+升高，促使胰島素分泌升高，促使胰島素分泌 部分磺酰脲類藥物有外周作用部分磺酰脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗常用磺脲類藥物的臨床特點常用磺脲類藥物的臨床特點磺脲類藥物降糖療效確切磺脲類藥物降糖療效確切

7、干預措施干預措施HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲類藥物磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物格列奈類藥物0.5-1.5-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素胰島素不等不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia

8、 October 2008某些磺脲類藥物的特點某些磺脲類藥物的特點 格列齊特（達美康）對心血管系統(tǒng)的作用格列齊特（達美康）對心血管系統(tǒng)的作用 糾正血小板的高粘性及高凝聚性糾正血小板的高粘性及高凝聚性 （Ponari O et al. Thromb Res 1979,16:191） 恢復前列腺素的平衡，增加恢復前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，減少的生成，減少TXA2的產(chǎn)生的產(chǎn)生 （Fu ZZ et al. Metabolism 1992,41(5):suppl 1: 33） 使減低的纖溶活性恢復正常使減低的纖溶活性恢復正常 （Gram J et al. Am J Med 1991,90(su

9、ppl 6A):63S） 清除自由基，降低血小板的反應性清除自由基，降低血小板的反應性 （Jennings PE et al. Metabolism 1992,41(5): suppl 1:36）具有降低糖尿病微血管并發(fā)癥循具有降低糖尿病微血管并發(fā)癥循證依據(jù)的磺脲類藥物證依據(jù)的磺脲類藥物 格列本脲（UKPDS） 氯磺丙脲（UKPDS） 格列齊特（ADVANCE）非磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈那格列奈去極化 Ca+K+ +K+關閉 ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點Ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點 瑞格列奈瑞格列奈 的結(jié)合位點的結(jié)合位點磺脲類降糖藥物Fuhlendorff, Diab

10、etes 1998; 47推薦起始劑量推薦起始劑量( (單獨或聯(lián)用單獨或聯(lián)用) )，餐前即刻服用，餐前即刻服用0.5 mg a.c. 新患者或新患者或HbA1c8%最大劑量最大劑量: : 4mg/mg/次次, ,16mg/mg/日日1.0 mg a.c. 以往曾使用口服降糖藥以往曾使用口服降糖藥或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈劑量及用法瑞格列奈劑量及用法瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正雙胍類藥物雙胍類藥物q種類種類二甲雙胍二甲雙胍苯乙雙胍苯乙雙胍q作用機理作用機理尚未完全闡明，包括尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡

11、萄糖利用，尤其是肌肉促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收減少小腸葡萄糖的吸收雙胍類藥物作用機制雙胍類藥物作用機制減少胰島素分泌負擔減少肝糖輸出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲雙胍藥代動力學二甲雙胍藥代動力學q 攝取攝取6 6小時

12、內(nèi)，從小腸吸收小時內(nèi)，從小腸吸收q 達峰時間為達峰時間為1 12 2小時小時q 半衰期為半衰期為4 48 8小時小時q 從腎臟中清除從腎臟中清除二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量常用劑量常用劑量 1.5-2.0g/day 1.5-2.0g/day ，最大劑量最大劑量 2.5 2.5g/dayg/day雙胍類藥物不良反應雙胍類藥物不良反應 常見有消化道反應常見有消化道反應惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對多見服用苯乙雙胍的患者相對多見雙胍類

13、藥物總結(jié)雙胍類藥物總結(jié) 由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見雙胍在治療劑量使用時少見 單獨使用不會引起低血糖單獨使用不會引起低血糖噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮吡格列酮吡格列酮噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類的作用機制 高選擇性激活高選擇性激活PPAR(peroxisome PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, prolifer

14、ator activated receptor, 過過氧化物酶增殖體激活受體氧化物酶增殖體激活受體 ) ) 促進外周組織胰島素引起促進外周組織胰島素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介介導的葡萄糖攝取導的葡萄糖攝取增強脂肪細胞胰島素激活的增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4GLUT-4轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位TZDTZD的常用劑量的常用劑量 藥物藥物常用劑量常用劑量羅格列酮羅格列酮4-8 4-8 mg (mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天） Rosiglitazone package insertRosiglita

15、zone package insertTZDTZD的代謝與排泄（羅格列酮）的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占經(jīng)腎臟排泄占6464經(jīng)糞膽途徑排泄經(jīng)糞膽途徑排泄2323噻唑烷二酮類藥物的不良反應噻唑烷二酮類藥物的不良反應 頭痛、乏力、腹瀉頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。部分患者的體重增加。 可加重水鈉瀦留可加重水鈉瀦留 可增加心臟負荷可增加心臟負荷2 2級以上心功能不全患者禁忌級以上心功能不全患者禁忌使用使用 可引起貧血和紅細胞減少可引起貧血和紅細胞減少治療時需監(jiān)測肝功能治療時需監(jiān)測肝功能-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶

16、抑制劑阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理的作用機理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應主要不良反應為消化道反應，結(jié)腸主要不良反應為消化道反應，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉導致腹脹、腹痛、腹瀉 個別患者出現(xiàn)黃疸個別患者出現(xiàn)黃疸口服藥物的聯(lián)合應用口服藥物的聯(lián)合應用 胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類）（磺酰脲類、非磺酰脲類） - -糖苷酶抑制

17、劑糖苷酶抑制劑雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類達美康達美康緩釋片緩釋片2 2型糖尿病患者的核心治療藥物型糖尿病患者的核心治療藥物ADVANCE 研究研究ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572.全球全球20個國家個國家215個中心共同參與完成，共入組個中心共同參與完成，共入組11140名患者，名患者，其中，中國患者占其中，中國患者占1/3世界糖尿病治療權威機構(gòu)聯(lián)合聲明：倡導以患者為中心的2型糖尿病管理新模式Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.2型糖尿病高血

18、糖的管理：型糖尿病高血糖的管理：以患以患者為中心者為中心的管理模式的管理模式以患者為中心定義：尊重并符以患者為中心定義：尊重并符合患者的偏好、需求和價值觀，合患者的偏好、需求和價值觀，并確保并確保患者的價值取向指導所患者的價值取向指導所有臨床決策有臨床決策2型糖尿病口服藥物治療患者參與治療方案的制定Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.考慮患者意愿考慮患者意愿打針還是吃藥？打針還是吃藥？花費高低？花費高低？方案執(zhí)行難易？方案執(zhí)行難易？2型糖尿病口服藥物治療世界糖尿病權威機構(gòu)ADA-EASD聯(lián)合建議：藥物選擇考慮五大因素藥物選擇考慮五大因素I

19、nzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.藥物選擇考慮因素藥物選擇考慮因素療效療效(HbA1c)(HbA1c)低血糖低血糖體重體重不良反應不良反應花費花費2型糖尿病口服藥物治療世界糖尿病權威機構(gòu)ADA-EASD聯(lián)合建議：規(guī)范胰島素治療的選擇流程規(guī)范胰島素治療的選擇流程實線粗線條為主要推薦路徑，虛線為非主要推薦路徑實線粗線條為主要推薦路徑，虛線為非主要推薦路徑Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.首選應用口服降糖藥物首選應用口服降糖藥物治療治療而后聯(lián)合基礎胰島素而后聯(lián)合基礎胰島素最后是較為復雜的

20、胰島最后是較為復雜的胰島素治療方案素治療方案2型糖尿病口服藥物治療達美康 緩釋片真正關愛您的健康1. Vilar L, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010 Mar;54(3):311-8.2. Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1900-83. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med. 2008;358:2560-724. The UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-535. Chin J Endocrinol Meta

21、b. 2008;24;4;4a-1-46. The GUIDE Study. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42達美康真正關愛你的健康達美康真正關愛你的健康符合藥物選擇五大考慮因素符合藥物選擇五大考慮因素 Control 降糖達標降糖達標 Stable 平穩(wěn)降糖平穩(wěn)降糖 Protection器官保護器官保護 Cost-Effective 性價比高性價比高藥物選擇考慮因素藥物選擇考慮因素療效療效(HbA1c)(HbA1c)低血糖低血糖體重體重不良反應不良反應花費花費1. 賈偉平,等. 中華醫(yī)學雜志. 2005; 85(37): 2636-26392. 中華醫(yī)學會糖

22、尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)3. Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009; 15(6): 540-59達美康 緩釋片強效降糖，迅速達標治療治療4個月個月迅速降低迅速降低HbA1c至至7.0%1磺脲類磺脲類是目前降糖作用最強的口服降糖藥物是目前降糖作用最強的口服降糖藥物2,32,3以達美康以達美康緩釋片為基礎的聯(lián)合治療方案，緩釋片為基礎的聯(lián)合治療方案，每每5例患者中有例患者中有4例例HbA1c達標達標1強效降糖，達標率高達強效降糖，達標率高達81%81%1. Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Prac

23、t. 2010; 89: 126-1332. 中國2型糖尿病患者糖化血紅蛋白監(jiān)測網(wǎng)項目Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 89: 126-33血糖水平相對較高：血糖水平相對較高： 足量應用，強效降糖達標足量應用，強效降糖達標1無論患者血糖水平高低，均能達標無論患者血糖水平高低，均能達標血糖水平相對不高：血糖水平相對不高： 平穩(wěn)降糖達標同時低血糖發(fā)生率低平穩(wěn)降糖達標同時低血糖發(fā)生率低1達美康 緩釋片強效降糖，迅速達標 24小時平穩(wěn)降低血糖，血糖波動小小時平穩(wěn)降低血糖，血糖波動小1Guillausseau PJ. Diabet Meta

24、b. 2001; 27:133-137 達美康 緩釋片平穩(wěn)降糖2型糖尿病口服藥物治療低血糖發(fā)生率低于其他磺脲類低血糖發(fā)生率低于其他磺脲類1. The UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-532. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med. 2008;358:2560-723. Chin J Endocrinol Metab. 2008;24;4;4a-1-44. The GUIDE Study. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42達美康緩釋片嚴重低血糖年發(fā)生率僅為達美康緩釋片嚴重低血糖年發(fā)

25、生率僅為格列本脲的格列本脲的1/41,2,3嚴重低血糖年發(fā)生率嚴重低血糖年發(fā)生率(%)低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率(%)達美康緩釋片低血糖發(fā)生率低于達美康緩釋片低血糖發(fā)生率低于格列美脲的格列美脲的一半一半4P=0.003達美康 緩釋片平穩(wěn)降糖創(chuàng)新緩釋劑型，藥物釋放更生理創(chuàng)新緩釋劑型，藥物釋放更生理有效成分的釋放與人體血糖波動曲線相吻合有效成分的釋放與人體血糖波動曲線相吻合1,21. DiamcronMR Study Group, et al. J Diabetes Complications. 2000;14:185-1912. Reaven GM, et al. Diabetes. 1988;37:1020-1024白天血糖較高白天血糖較高 (餐