BOC保護(hù)氨基與脫保護(hù)

1、氨基的保護(hù)與脫保護(hù)氨基的保護(hù)與脫保護(hù)21. 常見的常見的烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常見的常見的酰基類?；惏被Ｗo(hù)基氨基保護(hù)基 鄰苯二甲?；彵蕉柞；?Pht) 、對(duì)甲苯磺?；?、對(duì)甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙?；⑷阴；?Tfa）鄰（對(duì)）硝基苯磺?；┼彛▽?duì)）硝基苯磺?；?Ns)、特戊?；?、苯甲?；?、特戊酰基、苯甲?；?. 常見的常見的烷基類烷

2、基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(Dmb) 對(duì)甲氧基芐基對(duì)甲氧基芐基(PMB) 、芐基、芐基(Bn)常見氨基保護(hù)基常見氨基保護(hù)基3氨基保護(hù)基的選擇策略氨基保護(hù)基的選擇策略最好的是不保護(hù)最好的是不保護(hù). . 若需要保護(hù)若需要保護(hù), ,選擇最容易上和脫的保護(hù)選擇最容易上和脫的保護(hù)基基, ,當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。就只能采用不同種類的保護(hù)基。要對(duì)所有的

3、反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。相匹配的氨基保護(hù)基。還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的選擇性的選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官為穩(wěn)

4、定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。路線。選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。4第一部分第一部分: 烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基51.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基叔丁氧羰基（Boc）是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：1.Boc-氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；2.易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;3.Boc-氨基酸能較長期的保存而

5、不分解；4.酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來副反應(yīng)；5.對(duì)堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；6.Boc對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對(duì)酸要敏感得多。當(dāng)Boc和Cbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保持不變，或用酸解脫去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。61.2.1 叔丁氧羰基的引入叔丁氧羰基的引入游離氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與Boc2O反應(yīng)得到Boc保護(hù)的胺。這是引入Boc常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾,并容易除去。有時(shí)對(duì)一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反應(yīng)即可，無須

6、其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期）。對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50下進(jìn)行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法:71.2.2 叔丁氧羰基的引入示例叔丁氧羰基的引入示例(一一)Boc2ONaOH, t-BuOH, H2OCOOHNH2COOHNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOOMeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP, Et3NNNNOOBocBocBoc83%81.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫

7、去Boc比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2（見下式）。在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA會(huì)帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有機(jī)溶劑。一般而言，用HCl/二氧六環(huán)比較多見。OHNORHCl+CO2+RNH2.HCl叔丁氧羰基的脫去:91.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除: 用甲醇作溶劑，HCl/EtOAc的組合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫除時(shí)不被斷裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不

8、同的酸性選擇性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞ァＴ贐oc脫去過程中TBDPS和TBDMS基相對(duì)是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的1020 TFA）在中性的無水條件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脫除Boc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可以得到一定的選擇性。10 當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時(shí)，需要添加硫酚(如苯硫酚)來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富電子芳環(huán)(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羥基取代苯等等)脫Boc時(shí)的烷基化。也可使用其它的清除

9、劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。 中性條件TBSOTf/2.6-lutidine 的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對(duì)BOC很好的脫除。如果底物對(duì)叔丁基碳正離子特別敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正離子清除劑 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以選擇性的脫除仲胺上的Boc？1.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去111.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例叔丁氧羰基的脫去示例97%TBDMSOTf2,6-LutidineCH2Cl2OHNOOOBocHNOOHNOOOH2NO75%NOBocHNOHTBDMSOTfCH2Cl2NOH2NOTBDMS

10、75%NCOOMeNHBocTBSOCbzTFACH2Cl2NCOOMeNH2TBSOCbzJ. Org. Chem., 1990, 55(3), 870J. Org. Chem., 1998, 63(23), 8424J. Org. Chem., 2004, 21, 7004121.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例叔丁氧羰基的脫去示例BocHNNNHBocBocBuLi, THFBocHNHNNHBoc85%Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70NBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBo

11、cHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBase131.2.5 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去COOMeNMeOOMeBocSynth. Commun.; 1989, 3139-3142.COOMeNHMeOOMeZnBr2, CH2Cl2NRGBocHNSiO2, heatingTBSOTf, LutidineZnBr2, CH2Cl2ZnBr2, RSH, CH2Cl2NRGH2NRNHBocOMsROHNORNHBocX14The End151.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基叔丁氧羰基（Boc）是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：1.Boc-氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；2.易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;3.Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；4.酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來副反應(yīng)；5.對(duì)堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；6.Boc對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對(duì)酸要敏感得多。當(dāng)Boc和Cbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保持不變，或用酸解脫去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。161.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去Boc比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物