代文競爭產(chǎn)品臨床研究篇2013-05

1、SALES ORIENTATION TRAINING 代文競爭產(chǎn)品臨床研究GCR medical affairMay 2010僅供內(nèi)部使用從這次培訓(xùn)中，您將掌握第一部分：不同患者類型中競爭產(chǎn)品的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分布、結(jié)果123心梗后患者心衰患者心血管高?；颊?慢性腎病患者第二部分：卒中領(lǐng)域競爭產(chǎn)品的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分布、結(jié)果主要競爭產(chǎn)品尚品名稱尚品名稱安博維安博維美卡素美卡素科素亞科素亞代文代文通用名稱厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦纈沙坦規(guī)格150mg/片80mg/片50mg/片100mg/片80mg/片包裝7片/盒14片/盒28片/盒7片/盒7片/盒7片/盒生產(chǎn)企業(yè)賽諾飛圣德拉堡民生制藥德國勃林格殷格翰制藥

2、公司默沙東制藥諾華FDA適應(yīng)癥原發(fā)性高血壓高血壓伴隨2型糖尿病腎病原發(fā)性高血壓降低55歲及55歲以上對ACEI不耐受的心血管事件高?；颊甙l(fā)生心肌梗死（心臟病發(fā)作）、卒中或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)性高血壓高血壓伴LVH高血壓伴隨2型糖尿病腎病原發(fā)性高血壓心梗后心衰SDA適應(yīng)癥原發(fā)性高血壓合并高血壓的II型糖尿病腎病的治療原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓輕、中度原發(fā)性高血壓關(guān)于每項(xiàng)臨床研究，您需要掌握的 研究設(shè)計(jì) 研究人群 研究分組、治療方案 主要終點(diǎn) 主要結(jié)果 臨床意義高危高血壓/CVD患者研究1高危高血壓/CVD患者研究：競爭產(chǎn)品厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦ONTARGET(2008)TR

3、ANSCEND(2008)PRoFESS(2008)LIFE(2002)替米沙坦研究ONTARGET & TRANSCENDONTARGET 背景背景ONTARGET研究以HOPE研究的陽性結(jié)果為基礎(chǔ) HOPE研究目的為評估雷米普利對9500例心血管高危因素患者心血管事件發(fā)生率的影響 在基礎(chǔ)降壓治療的基礎(chǔ)上加用雷米普利較加用安慰劑可降低心血管事件危險(xiǎn)22% (p 0.001)關(guān)于ARB單獨(dú)使用，或者與ACEI聯(lián)用治療高危高血壓患者的療效尚無定論ONTARGET研究假設(shè)：替米沙坦與雷米普利聯(lián)合治療： 避免了雷米普利治療所致的血管緊張素II逃逸現(xiàn)象帶來的后果 防止血管緊張素II與AT1受體相結(jié)合

4、保留緩激肽對組織的潛在保護(hù)作用ONTARGET 研究目的研究目的 主要目的 替米沙坦 80 mg/日雷米普利 10 mg /日的療效是否優(yōu)于優(yōu)于雷米普利 10 mg/日單藥 替米沙坦 80mg/日單藥是否非劣于非劣于雷米普利 10mg/日ONTARGET：概述研究英文名稱研究英文名稱The ONgoing Telmisartan Alone andin combination with Ramipril Global Endpoint Trial研究中文名稱替米沙坦單藥或者聯(lián)合雷米普利終點(diǎn)研究研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、對照、非劣效性研究隨訪5.5年研究人群55歲、存在冠心病、外周血管疾病、腦血管疾病

5、或糖尿病伴靶器官損傷的患者 (N=25,620)研究分組、治療方案替米沙坦單藥組、雷米普利單藥組、替米沙坦雷米普利組主要終點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死、卒中或心衰住院次要終點(diǎn)主要的次要終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)其他次要終點(diǎn)：新發(fā)心衰、糖尿病ONTARGET 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲研究入選人群： 55歲、存在冠心病、外周血管疾病、腦血管疾病或糖尿病伴靶器官損傷的患者 (N=25,620)篩選篩選/入組期入組期5.5 年年替米沙坦替米沙坦 80 mg/day (n=7,800)隨機(jī)分組雷米普利雷米普利 10 mg/day (n=7,800)替米沙坦替米沙坦 80 mg/da

6、y 與雷米普利與雷米普利10 mg/day(n=7,800)隨機(jī)雙盲期隨機(jī)雙盲期3周單盲導(dǎo)入期，劑周單盲導(dǎo)入期，劑量從雷米普利量從雷米普利2.5 mg +安慰劑安慰劑 擴(kuò)大到擴(kuò)大到r雷雷米普利米普利l 5 mg +替米替米沙坦沙坦40 mgONTARGET：主要結(jié)果 與基線相比血壓變化 雷米普利 vs. 雷米普利替米沙坦： 替米沙坦 vs.雷米普利：非劣效性分析 安全性 腎臟結(jié)果雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦聯(lián)合治療聯(lián)合治療收縮壓(mmHg)-6.0-6.9-8.4舒張壓(mmHg)-4.6-5.2-6.0與雷米普利組相比，與雷米普利組相比，聯(lián)合治療組血壓進(jìn)一步下降聯(lián)合治療組血壓進(jìn)一步下降2

7、.4/1.4mmHg替米沙坦組進(jìn)一步下降替米沙坦組進(jìn)一步下降0.9/0.6mmHgONTARGET：與基線相比血壓變化ONTARGET：雷米普利 vs. 雷米普利替米沙坦主要終點(diǎn)無顯著差異替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利隨訪時(shí)間（年）累積事件發(fā)生率（%）ONTARGET：非劣效性分析替米沙坦療效不劣于雷米普利0.80.91.01.11.2RR (95% CI)非劣效檢驗(yàn)界值：1.13主要終點(diǎn)(p = 0.004)心血管死亡 / 心梗 / 卒中(HOPE 研究的復(fù)合終點(diǎn))(p = 0.001)有利于替米沙坦有利于雷米普利ONTARGET研究 不良反應(yīng)雷米普利組雷米普利組替米沙坦組替米沙坦組兩藥

8、合用組兩藥合用組替米沙坦組替米沙坦組 比比兩藥合用組兩藥合用組 比比N=8576N=8542N=8502雷米普利組單用雷米普利組例數(shù)(百分?jǐn)?shù))相對危險(xiǎn)P值相對危險(xiǎn)P值2099(24.5)1962(23.0)2495(29.3)0.940.021.200.001 149(1.7)229(2.7)406(4.8)1.540.0012.750.00115(0.2)19(0.2)29(0.3)1.270.491.950.03360(4.2)93(1.1)392(4.6)0.260.0011.100.1912(0.1)19(0.2)39(0.5)1.590.203.280.00125(0.3)10(0.

9、1)18(0.2)0.40.010.730.3060(0.7)68(0.8)94(1.1)1.140.461.5890 mmHg or SiSBP 140 mmHg but was mandatory if SiBP 160 / 95 mmHg*Other antihypertensives excluding ACEIs, A II antagonists, beta blockersDahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.Day 14Day7Day1Mth1Mth2Mth 4Mth6Yr1Yr1.5Yr2Yr2.5Yr3Yr3.5Yr4Y

10、r5* 調(diào)整劑量至達(dá)到目標(biāo)血壓: 140 / 90 mmHg安慰劑氯沙坦 50 mg阿替洛爾 50 mg氯沙坦 50 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦 100 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦 100 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg + 其他*阿替洛爾 50 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛爾 100 mg +氫氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛爾 100 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg + 其他*LIFE研究：主要終點(diǎn)0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的綜合終點(diǎn)氯沙坦阿替洛爾研究月份06121824303642

11、48546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾 (n) 45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險(xiǎn)性下降 13.0%, p=0.021未校正危險(xiǎn)性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危險(xiǎn)病人數(shù)LIFE：心血管死亡危險(xiǎn)降低 114%, P=021月氯沙坦阿替洛爾Proportion of patientswith first event (%) 1 2 3 4 5 6 7 8

12、0612182436424854606630LIFE研究：致死和非致死性心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升7.3%，p=0.49氯沙坦阿替絡(luò)爾事件發(fā)生率765432100612182430364248546066月LIFE研究：致死和非致死性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降24.9%，p=0.001氯沙坦阿替絡(luò)爾事件發(fā)生率765432100612182430364248546066月LIFE研究: LVH自基線的逆轉(zhuǎn)情況-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基線的平均改變 (%)氯沙坦阿替洛爾p0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;

13、359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.0001LIFE研究：新發(fā)糖尿病氯沙坦阿替洛爾新發(fā)糖尿病患者比例新發(fā)糖尿病患者比例(%)100612182436424854606630123456789校正后危險(xiǎn)性下降25%，p=0.001月關(guān)于對照藥物阿替洛爾 關(guān)于卒中：薈萃分析 13隨機(jī)對照研究(n=105 951)：受體阻滯劑 vs.其他降壓藥物 7項(xiàng)研究(n=27 433)： 受體阻滯劑 vs.安慰劑 結(jié)果： 受體阻滯劑 的卒中風(fēng)險(xiǎn)比其他降壓藥物高16%（RR=116,95%CI= 104130) 關(guān)于新發(fā)糖尿?。核C萃分析 五大類降壓藥物中， 受體阻滯劑 和

14、利尿劑的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑LIFE研究：總結(jié) 氯沙坦為基礎(chǔ)的降壓治療相比阿替洛爾 主要終點(diǎn)危險(xiǎn)降低13% (p=0.021) 主要終點(diǎn)各個(gè)組分中只有卒中危險(xiǎn)顯著降低25% (p=0.001) 次要終點(diǎn)新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)降低25%心梗后患者2心梗后患者研究：競爭產(chǎn)品厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦OPTIMAALOPTIMAAL研究：概述研究英文名稱研究英文名稱OPTIMAAL （Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan）研究中文名稱血管緊張素II氯沙坦治療心

15、肌梗死的最佳研究主要目的氯沙坦優(yōu)于 or 非劣于卡托普利研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲研究平均隨訪時(shí)間1.5年研究人群有明確診斷急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴發(fā)心力衰竭，或新發(fā)Q波型前壁肌或再梗死(N=5477)研究分組、治療方案氯沙坦12.5-50mg/dvs.卡托普利6.25-50mg tid主要終點(diǎn)全因死亡次要終點(diǎn)心源性猝死或經(jīng)復(fù)蘇的心臟驟停OPTIMAAL研究：主要終點(diǎn)氯沙坦的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)略高于卡托普利，風(fēng)險(xiǎn)升高13%氯沙坦卡托普利OPTIMAAL vs. VALIANT 在心梗后患者中，不是所有的ARB都非劣于ACEI心梗后患者循證證據(jù)分析：代文 vs. 競爭產(chǎn)品大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)對

16、心梗后患者的預(yù)后有益并大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)對心梗后患者的預(yù)后有益并獲得獲得FDAFDA心梗后適應(yīng)癥心梗后適應(yīng)癥代文代文氯沙坦氯沙坦厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦 代文：唯一獲得FDA心梗后適應(yīng)癥的ARB心衰患者3心衰患者研究：競爭產(chǎn)品厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦ELITE IIELITE II研究：概述研究英文名稱Evaluation of Losartan In The Elderly II研究中文名稱氯沙坦治療老年心衰患者研究主要目的證實(shí)在心衰患者中，氯沙坦改善預(yù)后的作用是否優(yōu)于卡托普利研究設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲活性藥物對照平均隨訪時(shí)間至1.5年研究人群3152例缺血或非缺血性心

17、力衰竭患者，年齡 60歲（其中85% 65歲），NYHA II-IV級，LVEF 40%研究分組、治療方案氯沙坦12.5-50mg/d，卡托普利12.5-50mg tid主要終點(diǎn)全因死亡次要終點(diǎn)猝死或經(jīng)復(fù)蘇的心臟驟停ELITE II：主要結(jié)果1.00.80.60.40.20.0氯沙坦卡托普利1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.20.0存活概率存活概率存活概率P=0.16P=0.08P=0.18全因死亡猝死或心跳驟停復(fù)蘇全因死亡或住院治療隨訪（天）0100200300400500600700ELITE II：結(jié)論 結(jié)論 在老年心衰患者中，氯沙坦未能優(yōu)于卡托普利慢性腎病

18、患者4慢性腎病患者研究：競爭產(chǎn)品厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦IRMA-2 (2001年年)IDNT(2001年年)RENAAL厄貝沙坦慢性腎病患者研究試驗(yàn)簡介試驗(yàn)簡介試驗(yàn)終點(diǎn)試驗(yàn)終點(diǎn) 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)基線血肌酐水平倍增終末期腎病任何原因的死亡心血管死亡非致死性心肌梗死心力衰竭住院腦血管病造成的永久性神經(jīng)功能缺損 隨機(jī)雙盲安慰劑對照隨機(jī)雙盲安慰劑對照 1715例例2型糖尿病腎病型糖尿病腎病HTN* 厄貝沙坦厄貝沙坦300mg/d vs. 氨氯氨氯地平地平10mg/d vs. 安慰劑安慰劑厄貝沙坦和氨氯地平延緩厄貝沙坦和氨氯地平延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展是否獨(dú)立于全身

19、降壓作用？型糖尿病腎病進(jìn)展是否獨(dú)立于全身降壓作用？Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial 2001 平均隨訪時(shí)間平均隨訪時(shí)間2.6年年*尿蛋白尿蛋白900mg/24hIDNTIrbesartan in Diabetic Nephropathy Trial 2001 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)(血肌酐倍增、血肌酐倍增、ESRD、全因死亡、全因死亡)發(fā)生率發(fā)生率6121824303642480.60.50.40.30.20.1厄貝沙坦厄貝沙坦氨氯地平氨氯地平安慰劑安慰劑MonthRRp valueI vs P 0.800.024I vs A 0.770.006A v

20、s P 1.04ns主要終點(diǎn)事件發(fā)生率主要終點(diǎn)事件發(fā)生率 血肌酐倍增發(fā)生率血肌酐倍增發(fā)生率IDNTIrbesartan in Diabetic Nephropathy Trial 20010.60.50.40.30.20.1終點(diǎn)事件發(fā)生率終點(diǎn)事件發(fā)生率612182430364248Month0.0氨氯地平氨氯地平RRp valueI vs P 0.670.003I vs A 0.63 200 g/min，或高出基線30%白蛋白尿水平的變化肌酐排泄率的變化末次隨訪時(shí)正常范圍白蛋白尿的恢復(fù) 隨機(jī)雙盲安慰劑對照隨機(jī)雙盲安慰劑對照 590例例2型糖尿病和微量白蛋型糖尿病和微量白蛋白尿白尿HTN* 厄貝

21、沙坦厄貝沙坦150mg/d、300mg/d 或安慰劑或安慰劑厄貝沙坦對合并厄貝沙坦對合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血壓患者的腎臟保護(hù)作用？型糖尿病和微量白蛋白尿的高血壓患者的腎臟保護(hù)作用？IRbesartan MicroalbuminuriA trial II 2001 平均隨訪時(shí)間平均隨訪時(shí)間2年年*尿白蛋白排泄率：尿白蛋白排泄率：20-200ug/minIRMA II 糖尿病腎病發(fā)生率糖尿病腎病發(fā)生率0510152003612182224安慰劑厄貝沙坦 150 mg （P=0.08）厄貝沙坦 300 mg (P0.001, HR=0.3)IRbesartan Microalbuminur

22、iA trial II患者比例患者比例%厄貝沙坦300mg/日較安慰劑顯著降低糖尿病腎病發(fā)生率月月白蛋白排泄率較基線的變化 %9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50月安慰劑安慰劑厄貝沙坦厄貝沙坦 300 mg厄貝沙坦厄貝沙坦 150 mgIRMA II尿白蛋白排泄率的變化尿白蛋白排泄率的變化IRbesartan MicroalbuminuriA trial II厄貝沙坦 150mg或300mg vs. 安慰劑：P0.001036121824肌酐清除率較基線的變化 (ml/min/1.73 m2)100105110安慰劑安慰劑厄貝沙坦厄貝沙坦 300 mg厄貝

23、沙坦厄貝沙坦 150 mg月IRMA II肌酐清除率的變化肌酐清除率的變化IRbesartan MicroalbuminuriA trial II厄貝沙坦 150mg或300mg vs. 安慰劑：P=NSIRbesartan MicroalbuminuriA trial II氯沙坦慢性腎病患者研究Reduction of Endpoints in NIDDM with t he Angiotensin II Antagonist Losartan試驗(yàn)簡介試驗(yàn)簡介試驗(yàn)終點(diǎn)試驗(yàn)終點(diǎn) 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)首次發(fā)作的時(shí)間首次血肌酐水平倍增時(shí)間終末期腎病死亡 隨機(jī)雙盲安慰劑量對照隨機(jī)雙盲安慰劑量

24、對照 1513例，糖尿病腎病患者例，糖尿病腎病患者 (UACR 300mg/g, Scr = 1.3-3.0 mg/dl) 氯沙坦氯沙坦50-100mg/d vs. 安慰劑安慰劑評估氯沙坦對評估氯沙坦對2型糖尿病腎病患者的腎臟保護(hù)作用型糖尿病腎病患者的腎臟保護(hù)作用 平均隨訪時(shí)間平均隨訪時(shí)間4.8 年年 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)心血管MM (MI, 卒中，HF或不穩(wěn)定心絞痛首次住院率，冠脈或外周血管擴(kuò)張術(shù)，心血管死亡復(fù)合終點(diǎn))蛋白尿改變RENAALReduction of Endpoints in NIDDM withthe Angiotensin II Antagonist LosartanRENAA

25、LReduction of Endpoints in NIDDM withthe Angiotensin II Antagonist Losartan血肌酐倍增時(shí)間發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降25%， P=0.006安慰劑氯沙坦30201012243648事件發(fā)生率RENAALReduction of Endpoints in NIDDM withthe Angiotensin II Antagonist LosartanP=0.01終末期腎病或死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降20%安慰劑氯沙坦事件發(fā)生ENAALReduction of Endpoints in NIDDM with

26、the Angiotensin II Antagonist LosartanP=0.002終末期腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降28%安慰劑氯沙坦事件發(fā)生率30201012243648RENAALReduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan心衰住院心衰住院RENAALReduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan尿白蛋白水平尿白蛋白水平Reduction of Endpoints in NIDDM wi

27、th t he Angiotensin II Antagonist Losartan代文與競爭產(chǎn)品循證證據(jù)總結(jié)心臟保護(hù)作用的證據(jù)11 1、請寫出代文和競爭產(chǎn)品、請寫出代文和競爭產(chǎn)品在心臟保護(hù)方在心臟保護(hù)方面的面的主要主要循證證據(jù)循證證據(jù)代文代文厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦高危高血壓/CVD患者研究：代文 vs. 競爭產(chǎn)品代文代文厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦VALUEVALIANTVal-HeFTONTARGETTRANSCENDPRoFESSLIFE(2002)OPTIMAALELITE IIARB心臟事件鏈循證證據(jù)總結(jié)代文：證據(jù)最豐富的ARB唯一獲得高血壓、心

28、梗后、心衰3個(gè)人群適應(yīng)癥的ARB不同研究，一致獲益的ARBARB高血壓心梗后心衰纈沙坦氯沙坦厄貝沙坦替米沙坦坎地沙坦腎臟保護(hù)證據(jù)24 4、請寫出代文和競爭產(chǎn)品、請寫出代文和競爭產(chǎn)品在腎臟保護(hù)方在腎臟保護(hù)方面的面的臨床研究名稱臨床研究名稱代文代文厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦慢性腎病患者研究：代文 vs. 競爭產(chǎn)品代文代文厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦MARVAL（2002年）年） DROP（2007年）年）IRMA-2 (2001年年)IDNT(2001年年)RENAAL（2001年）年）4-14-1、請簡要介紹纈沙坦在慢性腎病患者、請簡要介紹纈沙坦在慢性腎病患者中的臨床研究中的臨床研究MARVALDROP研究設(shè)計(jì)入選人群和數(shù)量