藥物研發(fā)與評價研討之注射劑處方工藝變更的技術要求及案例分析

1、注射劑處方工藝變更的技注射劑處方工藝變更的技術要求及案例分析術要求及案例分析前言前言風險分析及總體研究思路風險分析及總體研究思路具體技術要求及案例分析具體技術要求及案例分析小結小結前言申報情況：申報量大申報量大變更原因多變更原因多l(xiāng) 根據(jù)國家頒布的相關技術要求而產生的變更根據(jù)國家頒布的相關技術要求而產生的變更l基于生產工藝和質量控制的回顧而產生的變更基于生產工藝和質量控制的回顧而產生的變更l生產設備更新或生產技術革新帶來的變更生產設備更新或生產技術革新帶來的變更l.審評情況： 相關研究工作不完善，審評通過率較低相關研究工作不完善，審評通過率較低風險分析及總體研究思路風險分析：制劑的特點制劑的特

2、點變更的具體情況變更的具體情況變更對藥品的影響程度變更對藥品的影響程度申請人相關的生產經驗和質控經驗申請人相關的生產經驗和質控經驗 風險分析及總體研究思路一、風險分析：一、風險分析： 1、制劑特點、制劑特點直接入血或者與人體組織接觸直接入血或者與人體組織接觸臨床使用較多，引起的不良反應也較高臨床使用較多，引起的不良反應也較高對輔料、無菌保證水平、雜質控制水平等要求對輔料、無菌保證水平、雜質控制水平等要求嚴格嚴格 風險分析及總體研究思路一、風險分析：一、風險分析： 2、變更的具體情況、變更的具體情況處方變更：輔料來源、型號或者級別變更處方變更：輔料來源、型號或者級別變更 輔料用量變更輔料用量變更

3、 輔料種類變更輔料種類變更工藝變更：生產過程控制變更工藝變更：生產過程控制變更 生產設備變更生產設備變更 滅菌工藝以外的生產工藝變更滅菌工藝以外的生產工藝變更 滅菌工藝變更滅菌工藝變更風險分析及總體研究思路一、風險分析：一、風險分析： 3、變更對藥品的影響程度、變更對藥品的影響程度注射劑的處方變更：大多屬于注射劑的處方變更：大多屬于類變更類變更 注射劑的工藝變更：注射劑的工藝變更： 類變更類變更 類變更類變更 類變更類變更風險分析及總體研究思路一、風險分析：一、風險分析： 4、申請人相關的生產經驗和質控經驗、申請人相關的生產經驗和質控經驗是否有相關輔料的使用經驗是否有相關輔料的使用經驗 是否有

4、終端滅菌工藝的生產經驗是否有終端滅菌工藝的生產經驗是否有無菌生產工藝的生產經驗是否有無菌生產工藝的生產經驗.風險分析及總體研究思路二、總體研究思路：二、總體研究思路：申請人是變更及變更研究的主體申請人是變更及變更研究的主體熟知產品及處方工藝變更的原因熟知產品及處方工藝變更的原因進行處方工藝變更的風險分析進行處方工藝變更的風險分析設計研究方案，開展一系列研究工作設計研究方案，開展一系列研究工作對研究結果進行評估對研究結果進行評估風險分析及總體研究思路二、總體研究思路：二、總體研究思路： 用研究和驗證的結果證明：用研究和驗證的結果證明： -擬進行的處方工藝變更能夠解決所遇到的問題擬進行的處方工藝變

5、更能夠解決所遇到的問題 -處方工藝變更對產品的無菌保證水平、質量和處方工藝變更對產品的無菌保證水平、質量和穩(wěn)定性、安全性和有效性不產生負面影響穩(wěn)定性、安全性和有效性不產生負面影響 -變更后產品的質量控制水平符合當前的技術要變更后產品的質量控制水平符合當前的技術要求求風險分析及總體研究思路l 已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）l 國家局頒布的其他技術指導原則國家局頒布的其他技術指導原則l 化學藥品注射劑基本技術要求（試行）化學藥品注射劑基本技術要求（試行） （國家局（國家局20087號文）號文）l EMA關于變更的指導原則關于變更的指導原則l 電

6、子刊物電子刊物l .三、具體技術要求及案例分析u處方變更處方變更u滅菌工藝以外的生產滅菌工藝以外的生產工藝變更工藝變更u滅菌工藝變更滅菌工藝變更u關聯(lián)變更關聯(lián)變更處方研究處方研究工藝研究工藝研究滅菌工藝研究滅菌工藝研究質量研究質量研究穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究局部安全性研究局部安全性研究臨床研究臨床研究具體技術要求及案例分析（一）處方變更：（一）處方變更：注射劑處方變更通常對產品安全有效性和質量可控性產生較顯注射劑處方變更通常對產品安全有效性和質量可控性產生較顯著的影響，需要進行全面的研究。著的影響，需要進行全面的研究。1、說明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù)、說明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù).2、

7、進行詳細的處方篩選研究和必要的工藝研究，確定變更后、進行詳細的處方篩選研究和必要的工藝研究，確定變更后的處方工藝。的處方工藝。3、對變更后樣品進行質量研究（包括必要的方法學驗證），、對變更后樣品進行質量研究（包括必要的方法學驗證），變更后樣品質量不低于原研產品。變更后樣品質量不低于原研產品。4、對變更后樣品進行穩(wěn)定性研究，確定有效期和貯藏條件、對變更后樣品進行穩(wěn)定性研究，確定有效期和貯藏條件、內包材。內包材。5、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗。、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗。具體技術要求及案例分析1、處方篩選研究：、處方篩選研究：l原研廠處方信息原研廠處方信息l原料藥：關注與注射劑制

8、備相關的理化性質，如原料藥：關注與注射劑制備相關的理化性質，如溶解性、穩(wěn)定性等，是否為注射級別原料藥溶解性、穩(wěn)定性等，是否為注射級別原料藥l輔料：在處方中的作用、安全性、相容性輔料：在處方中的作用、安全性、相容性l關鍵質控指標的比較研究：有關物質檢查等。關鍵質控指標的比較研究：有關物質檢查等。具體技術要求及案例分析2、輔料：、輔料：l在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應盡可能少盡可能少l應盡可能采用常用的注射用輔料應盡可能采用常用的注射用輔料l應采用符合注射要求的輔料應采用符合注射要求的輔料l關注主輔料相容性關注主輔料相容性l重點關注

9、變更的輔料和新增的輔料，也需要關注處方中重點關注變更的輔料和新增的輔料，也需要關注處方中其他輔料使用的合理性其他輔料使用的合理性具體技術要求及案例分析 3、關鍵質控指標、關鍵質控指標-有關物質檢查的研究：有關物質檢查的研究：采用經過充分驗證的檢測方法，關注雜質譜分析采用經過充分驗證的檢測方法，關注雜質譜分析和已知雜質的控制。和已知雜質的控制。 常見問題：常見問題： p簡單的按照變更前樣品質量標準中有關物質檢查方法簡單的按照變更前樣品質量標準中有關物質檢查方法進行變更前后的檢測進行變更前后的檢測p未進行必要的雜質譜分析未進行必要的雜質譜分析p未進行必要的方法學驗證未進行必要的方法學驗證p未進行已

10、知雜質的研究和控制未進行已知雜質的研究和控制p未關注單個未知雜質的控制是否符合要求未關注單個未知雜質的控制是否符合要求p未與原研制劑進行比較研究未與原研制劑進行比較研究 具體技術要求及案例分析案例一：案例一：XXX注射液注射液變更內容：調整處方中變更內容：調整處方中pH調節(jié)劑調節(jié)劑原處方原處方新處方新處方作用作用XXX300.00mg300.00mg乙二胺乙二胺77.00mgpH調節(jié)劑，增溶劑調節(jié)劑，增溶劑氨丁三醇氨丁三醇95.00mgpH調節(jié)劑，增溶劑調節(jié)劑，增溶劑注射用水加注射用水加至至12.0ml12.0ml變更原因：臨床使用時血管刺激性較大；變更原因：臨床使用時血管刺激性較大；乙二胺易

11、燃易爆，腐蝕性強，不利于日常生產和勞動保護乙二胺易燃易爆，腐蝕性強，不利于日常生產和勞動保護具體技術要求及案例分析研究工作：研究工作：（1）文獻調研：）文獻調研： 同品種臨床使用時血管刺激性情況；已上市同品種處方信息同品種臨床使用時血管刺激性情況；已上市同品種處方信息（2）處方分析：）處方分析： 結合原料藥的溶解性，水中不溶，堿性條件下溶解性好，處結合原料藥的溶解性，水中不溶，堿性條件下溶解性好，處方中需加入方中需加入pH調節(jié)劑，并嚴格控制注射液調節(jié)劑，并嚴格控制注射液pH值。值。（3）處方研究：）處方研究： 對多種對多種pH調節(jié)劑進行了篩選，除常規(guī)指標外，考察了調節(jié)劑進行了篩選，除常規(guī)指標外

12、，考察了pH值值控制情況、主藥溶解情況、影響因素試驗條件下的比較情況；控制情況、主藥溶解情況、影響因素試驗條件下的比較情況；評估新增輔料安全性。評估新增輔料安全性。具體技術要求及案例分析（4）工藝研究：）工藝研究： 重點研究主輔料的加入順序，配液步驟的工藝參重點研究主輔料的加入順序，配液步驟的工藝參數(shù)。數(shù)。（5）滅菌工藝的確認：）滅菌工藝的確認： 采用終端滅菌工藝采用終端滅菌工藝（6）變更后樣品的質量研究和穩(wěn)定性研究：）變更后樣品的質量研究和穩(wěn)定性研究： 重點對性狀、溶液澄清度、重點對性狀、溶液澄清度、pH、有關物質已知、有關物質已知雜質，單個未知雜質，總雜質、含量進行研究。雜質，單個未知雜質

13、，總雜質、含量進行研究。（7）變更后樣品的局部安全性研究：）變更后樣品的局部安全性研究： 對變更前后樣品進行比較研究。對變更前后樣品進行比較研究。具體技術要求及案例分析案例二：案例二：XXX注射液注射液變更內容：變更內容：處方中增加抗氧劑處方中增加抗氧劑變更理由：變更理由：有效期內雜質增加比較明顯，接近有效期內雜質增加比較明顯，接近質量標準控制限度質量標準控制限度研究工作：研究工作：選擇注射劑常用的抗氧劑亞硫酸氫選擇注射劑常用的抗氧劑亞硫酸氫鈉，采用常規(guī)用量鈉，采用常規(guī)用量0.1%，按照已批準的質，按照已批準的質量標準中有關物質檢查方法對變更前后樣量標準中有關物質檢查方法對變更前后樣品進行檢測

14、和穩(wěn)定性研究，顯示變更后樣品進行檢測和穩(wěn)定性研究，顯示變更后樣品的雜質水平有所降低。品的雜質水平有所降低。具體技術要求及案例分析存在問題：存在問題：n 未對變更前樣品有關物質增加的原因進行未對變更前樣品有關物質增加的原因進行研究分析，導致無法有針對性的進行處方研究分析，導致無法有針對性的進行處方工藝的改進。工藝的改進。n 未對抗氧劑的種類和用量進行篩選研究未對抗氧劑的種類和用量進行篩選研究n 未對變更后樣品的雜質情況進行全面的研未對變更后樣品的雜質情況進行全面的研究究n 未對抗氧劑進行含量測定的研究和控制未對抗氧劑進行含量測定的研究和控制具體技術要求及案例分析案例三：案例三：XXX注射液注射液

15、變更內容：變更內容：刪除處方中苯甲醇刪除處方中苯甲醇原處方原處方新處方新處方XXX0.250kg0.250kg苯甲醇苯甲醇0.15kg-注射用油（茶油）注射用油（茶油）8.99kg或加至或加至10000ml8.99kg或加至或加至10000ml存在問題：存在問題：處方中注射用油（茶油）的使用是否合理，質量控處方中注射用油（茶油）的使用是否合理，質量控制情況？安全性？制情況？安全性？具體技術要求及案例分析（二）滅菌工藝以外的生產工藝變更：（二）滅菌工藝以外的生產工藝變更：大部分變更對產品安全有效性和質量可控性產生較大部分變更對產品安全有效性和質量可控性產生較顯著的影響，需要進行全面的研究。顯著的

16、影響，需要進行全面的研究。1、說明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù)。、說明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù)。2、進行詳細的工藝研究和工藝驗證，確定變更后的、進行詳細的工藝研究和工藝驗證，確定變更后的生產工藝。生產工藝。3、對變更后樣品進行質量研究（包括必要的方法學、對變更后樣品進行質量研究（包括必要的方法學驗證），變更后樣品質量不低于原研產品驗證），變更后樣品質量不低于原研產品4、對變更后樣品進行穩(wěn)定性研究，確定有效期和貯、對變更后樣品進行穩(wěn)定性研究，確定有效期和貯藏條件、內包材。藏條件、內包材。5、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗。、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗。具體技術要求及案例分析工

17、藝研究和工藝驗證：工藝研究和工藝驗證：u 整個生產工藝的變更：對工藝進行全面的研究和整個生產工藝的變更：對工藝進行全面的研究和驗證。驗證。u 局部生產工藝的變更：針對變更的工藝步驟進行局部生產工藝的變更：針對變更的工藝步驟進行篩選研究和驗證，同時關注對其他生產步驟的影篩選研究和驗證，同時關注對其他生產步驟的影響。響。u 關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)的研究關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)的研究u 中間體質量控制的研究中間體質量控制的研究具體技術要求及案例分析案例四：案例四：復方氨基酸注射液復方氨基酸注射液變更內容：變更內容：生產工藝變更，調整加料順序和溫度等生產工藝變更，調整加料順序和溫度等工藝參數(shù)，增

18、加充氮和氧殘留量等生產過程控制工藝參數(shù)，增加充氮和氧殘留量等生產過程控制變更理由：變更理由： 部分氨基酸含量變化過大，溶液顏色變化明顯部分氨基酸含量變化過大，溶液顏色變化明顯研究工作：研究工作： （1）對原料藥的分析：）對原料藥的分析： 部分氨基酸穩(wěn)定性較差，對溫度、氧氣等影響因部分氨基酸穩(wěn)定性較差，對溫度、氧氣等影響因素比較敏感素比較敏感（2）對原生產工藝的分析：）對原生產工藝的分析： 未在生產過程中對影響主成分穩(wěn)定性的各種因素未在生產過程中對影響主成分穩(wěn)定性的各種因素進行良好的控制。進行良好的控制。具體技術要求及案例分析（3）生產工藝研究）生產工藝研究F加強各氨基酸原料藥的質量控制；加強各

19、氨基酸原料藥的質量控制；F根據(jù)原料藥結構特點、降解途徑和相關文獻，重點對不根據(jù)原料藥結構特點、降解途徑和相關文獻，重點對不穩(wěn)定氨基酸相關工藝參數(shù)進行篩選研究，如加料順序、穩(wěn)定氨基酸相關工藝參數(shù)進行篩選研究，如加料順序、溫度、時間等；溫度、時間等；F篩選確定了配液、灌封等生產過程中充氮氣的相關工藝篩選確定了配液、灌封等生產過程中充氮氣的相關工藝參數(shù)，如壓力、時間等，確定了氧殘留量控制限度；參數(shù)，如壓力、時間等，確定了氧殘留量控制限度；F嚴格控制滅菌過程嚴格控制滅菌過程F對變更后的生產工藝進行了工藝驗證對變更后的生產工藝進行了工藝驗證F工藝研究中的考察指標包括性狀、顏色、含量測定、部工藝研究中的考

20、察指標包括性狀、顏色、含量測定、部分氨基酸降解雜質分氨基酸降解雜質（4）質量研究和穩(wěn)定性研究：）質量研究和穩(wěn)定性研究：F重點關注性狀、顏色、含量測定、部分氨基酸降解雜質重點關注性狀、顏色、含量測定、部分氨基酸降解雜質F建立并驗證了相關檢測方法建立并驗證了相關檢測方法具體技術要求及案例分析案例五：案例五：XXX注射液注射液變更內容：變更內容：工藝中增加活性炭吸附除熱原步驟，同工藝中增加活性炭吸附除熱原步驟，同時主藥過量時主藥過量12%投料。投料。變更理由：變更理由： 加入活性炭起脫色和除熱原作用，提高產品質加入活性炭起脫色和除熱原作用，提高產品質量；活性炭對主藥有吸附作用，需過量投料。量；活性炭

21、對主藥有吸附作用，需過量投料。研究內容：研究內容：l三批采用活性炭的樣品數(shù)據(jù)，顯示主藥含量較投料量三批采用活性炭的樣品數(shù)據(jù)，顯示主藥含量較投料量相比，下降約相比，下降約10%。l過量投料過量投料12%重新生產三批樣品，主藥含量在重新生產三批樣品，主藥含量在100%左右。左右。l提供了三批采用活性炭和三批不采用活性炭的樣品的提供了三批采用活性炭和三批不采用活性炭的樣品的比較檢測結果，性狀、比較檢測結果，性狀、pH、澄明度、有關物質、含、澄明度、有關物質、含量均基本無差別。量均基本無差別。具體技術要求及案例分析存在問題：存在問題：n 未充分分析增加活性炭吸附步驟合理性和未充分分析增加活性炭吸附步驟

22、合理性和必要性。必要性。n 未對活性炭的質量進行良好的控制（如：未對活性炭的質量進行良好的控制（如：活性炭供應商、種類、規(guī)格、質控要求等）活性炭供應商、種類、規(guī)格、質控要求等）n 未對活性炭吸附步驟進行詳細的研究（如：未對活性炭吸附步驟進行詳細的研究（如：活性炭的用量，攪拌的溫度、時間、攪拌活性炭的用量，攪拌的溫度、時間、攪拌方式等）方式等）n 考慮指標未包括熱原考慮指標未包括熱原/細菌內毒素、不溶性細菌內毒素、不溶性微粒等相關項目微粒等相關項目具體技術要求及案例分析（三）滅菌工藝的變更：（三）滅菌工藝的變更： 1、滅菌工藝篩選研究、滅菌工藝篩選研究 2、滅菌工藝驗證、滅菌工藝驗證 3、案例、

23、案例 4、常見問題、常見問題具體技術要求及案例分析1、滅菌工藝篩選研究、滅菌工藝篩選研究（1）基本原則：化學藥品注射劑基本技術要求（試）基本原則：化學藥品注射劑基本技術要求（試行）（國食藥監(jiān)注行）（國食藥監(jiān)注20087號）號）p首選終端滅菌工藝：如能夠耐受過度殺滅法首選終端滅菌工藝：如能夠耐受過度殺滅法（F012），則首選過度殺滅法；如不能耐受過），則首選過度殺滅法；如不能耐受過度殺滅的條件，可采用殘存概率法（度殺滅的條件，可采用殘存概率法（8F0 12）。）。均應保證產品滅菌后的均應保證產品滅菌后的SAL不大于不大于10-6。p對于有充分依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且對于有充分依據(jù)證明不適

24、宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可采用無菌生產工藝，臨床必需注射給藥的品種，可采用無菌生產工藝，無菌生產工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。無菌生產工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。具體技術要求及案例分析（2）滅菌工藝篩選研究：）滅菌工藝篩選研究： 原料藥的穩(wěn)定性原料藥的穩(wěn)定性 不同滅菌工藝的比較研究不同滅菌工藝的比較研究 處方包材等對變更后滅菌工藝的適應性處方包材等對變更后滅菌工藝的適應性 同品種的滅菌工藝情況同品種的滅菌工藝情況 .具體技術要求及案例分析（3）明確滅菌工藝參數(shù)和過程控制參數(shù)：）明確滅菌工藝參數(shù)和過程控制參數(shù)： 終端滅菌工藝：終端滅菌工藝： 滅菌溫度滅菌溫度 滅

25、菌時間滅菌時間 F0值值 微生物負荷微生物負荷 溶液配制結束至滅菌開始可以放置的時溶液配制結束至滅菌開始可以放置的時間間 . 具體技術要求及案例分析無菌生產工藝：無菌生產工藝： 除菌過濾系統(tǒng)的基本信息：供應商、過濾器種除菌過濾系統(tǒng)的基本信息：供應商、過濾器種類和型號、材質和孔徑、過濾面積等類和型號、材質和孔徑、過濾面積等 除菌過濾步驟的具體工藝參數(shù)：過濾壓力、速除菌過濾步驟的具體工藝參數(shù)：過濾壓力、速度、溫度、時間等度、溫度、時間等 過濾系統(tǒng)使用期限：過濾批次或過濾液體積等過濾系統(tǒng)使用期限：過濾批次或過濾液體積等 溶液配制結束至過濾開始、過濾開始至灌封結溶液配制結束至過濾開始、過濾開始至灌封結

26、束藥液放置時間束藥液放置時間 過濾前微生物負荷的控制過濾前微生物負荷的控制 過濾前后濾膜完整性測試過濾前后濾膜完整性測試 .具體技術要求及案例分析 2、滅菌工藝驗證：、滅菌工藝驗證： （1）終端滅菌工藝驗證：）終端滅菌工藝驗證： 滅菌前微生物負荷的控制：污染菌數(shù)量及耐熱性滅菌前微生物負荷的控制：污染菌數(shù)量及耐熱性 熱分布試驗與熱穿透試驗：探頭分布情況；裝載熱分布試驗與熱穿透試驗：探頭分布情況；裝載方式和所用樣品信息；溫度；冷點；方式和所用樣品信息；溫度；冷點；F0值等值等 微生物挑戰(zhàn)試驗；生物指示劑的來源、種類、規(guī)微生物挑戰(zhàn)試驗；生物指示劑的來源、種類、規(guī)格（格（D值與菌數(shù)量）、檢驗結果，所用

27、生物指示值與菌數(shù)量）、檢驗結果，所用生物指示劑應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)。劑應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)。具體技術要求及案例分析（2）無菌生產工藝驗證：）無菌生產工藝驗證： 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：試驗時間、批次、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：試驗時間、批次、培養(yǎng)基種類、灌裝數(shù)量、灌裝工藝參數(shù)、培養(yǎng)基種類、灌裝數(shù)量、灌裝工藝參數(shù)、檢驗結果等。檢驗結果等。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的設計應考慮培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的設計應考慮實際生產的最差條件實際生產的最差條件具體技術要求及案例分析（2）無菌生產工藝驗證：）無菌生產工藝驗證： 過濾系統(tǒng)驗證：過濾系統(tǒng)驗證： 過濾前后的濾膜完整性測試：檢驗方法、過濾前后的濾膜完整性測試：檢

28、驗方法、檢驗結果檢驗結果 微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況、過微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況、過濾的具體操作、截留過濾器、檢驗結果；濾的具體操作、截留過濾器、檢驗結果； 相容性研究：對于普通的溶液型注射液，相容性研究：對于普通的溶液型注射液，可考慮提供濾器供應商的濾器相容性研可考慮提供濾器供應商的濾器相容性研究資料；對于特殊的注射液，單獨進行究資料；對于特殊的注射液，單獨進行藥液與濾器的相容性研究。藥液與濾器的相容性研究。具體技術要求及案例分析3、案例六：、案例六：XXX注射液：注射液： 滅菌工藝滅菌工藝100/30min 121/12min(1)原料藥理化性質分析：原料藥理化性質分析：穩(wěn)定性、

29、溶解性較好，處穩(wěn)定性、溶解性較好，處方中除滲透壓調節(jié)劑和方中除滲透壓調節(jié)劑和pH調節(jié)劑外，未使用其調節(jié)劑外，未使用其他輔料他輔料(2)不同滅菌工藝的比較研究：不同滅菌工藝的比較研究：對滅菌前、對滅菌前、 100/30min、 115/30min、 121/8min、 121/12min等工藝進行比較研究，考察了性狀、等工藝進行比較研究，考察了性狀、顏色、顏色、pH、有關物質、含量、無菌，顯示各種、有關物質、含量、無菌，顯示各種滅菌條件下檢測結果均與滅菌前相當滅菌條件下檢測結果均與滅菌前相當具體技術要求及案例分析(3)重點考察項目：重點考察項目：對比較研究中采用的有關物質檢查對比較研究中采用的有

30、關物質檢查方法進行了驗證，對主要降解雜質已知雜質方法進行了驗證，對主要降解雜質已知雜質進進行了研究和控制，按照雜質研究指導原則要求完行了研究和控制，按照雜質研究指導原則要求完善了單個未知雜質控制限度。善了單個未知雜質控制限度。（4）對其他生產過程控制的研究：）對其他生產過程控制的研究：pH的控制、是否的控制、是否充氮的控制充氮的控制(5)滅菌工藝驗證：滅菌工藝驗證：制定了滅菌工藝驗證方案，并完成制定了滅菌工藝驗證方案，并完成了滅菌工藝驗證，對滅菌前微生物污染水平、熱了滅菌工藝驗證，對滅菌前微生物污染水平、熱分布和熱穿透等實驗數(shù)據(jù)均進行了評估分布和熱穿透等實驗數(shù)據(jù)均進行了評估(6)變更后樣品的質

31、量研究和穩(wěn)定性研究：變更后樣品的質量研究和穩(wěn)定性研究：完善有關物完善有關物質檢查并修訂了質量標準，與原研產品進行了質質檢查并修訂了質量標準，與原研產品進行了質量對比研究量對比研究具體技術要求及案例分析案例七：案例七：XXX注射液滅菌工藝變更中有注射液滅菌工藝變更中有關物質檢查的研究：關物質檢查的研究： 在滅菌工藝篩選、變更后樣品質量檢驗和在滅菌工藝篩選、變更后樣品質量檢驗和穩(wěn)定性研究中均進行了有關物質檢查穩(wěn)定性研究中均進行了有關物質檢查 采用已批準的注冊標準中有關物質檢查方采用已批準的注冊標準中有關物質檢查方法法具體技術要求及案例分析存在問題：存在問題：z 該注冊標準中有關物質檢查項目控制不全

32、面，僅該注冊標準中有關物質檢查項目控制不全面，僅控制總雜質控制總雜質z 未結合主成分結構特點、降解途徑、相關文獻等未結合主成分結構特點、降解途徑、相關文獻等進行雜質譜分析（主成分結構中含有一酯鍵，可進行雜質譜分析（主成分結構中含有一酯鍵，可能會產生水解雜質，為主要降解雜質）能會產生水解雜質，為主要降解雜質）z 未結合雜質譜分析進行有關物質檢查方法的驗證未結合雜質譜分析進行有關物質檢查方法的驗證（未對已知雜質進行驗證）（未對已知雜質進行驗證）z 未進行已知雜質和單個未知雜質的檢測和控制未進行已知雜質和單個未知雜質的檢測和控制研究數(shù)據(jù)不能支持變更后滅菌工藝的可行性，不能研究數(shù)據(jù)不能支持變更后滅菌工藝的可行性，不能全面反映變更后樣品的質量和穩(wěn)定性情況全面反映變更后樣品的質量和穩(wěn)定性情況 具體技術要求及案例分析4、常見問題：、常見問題： 未進行篩選研究未進行篩選研究 如：某申請人將已獲得批準文號的十幾個注如：某申請人將已獲得批準文號的十幾個注射液統(tǒng)一改為采用射液統(tǒng)一改為采用121/12min的滅菌工藝的滅菌工藝 篩選研究指標不合理，方法未驗證篩選研究指標不合理，方法未驗證 如：有關物質檢查中僅考察總雜質，未對已如：有關物質檢查中僅考察總雜質，未對已知雜質和單個未知雜質進行考察知雜質和