臨床遺傳學(xué)-腫瘤遺傳學(xué)

1、腫腫 瘤瘤 遺遺 傳學(xué)傳學(xué)Tumor genetics 2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)2遺傳學(xué)遺傳學(xué)生化與分子生物學(xué)生化與分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)免疫免疫病理學(xué)病理學(xué)腫瘤病理生物學(xué)腫瘤病理生物學(xué)內(nèi)科學(xué)內(nèi)科學(xué) 外科學(xué)外科學(xué)Associated CoursesAssociated Courses2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)3一、 腫瘤病理生物學(xué)基礎(chǔ) DNADNA、RNARNA結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)、遺傳法則遺傳法則、基因的表達(dá)調(diào)控；、基因的表達(dá)調(diào)控； RNARNA干擾和干擾和微小微小RNARNA； 二、二、 腫瘤流行病學(xué)腫瘤流行病學(xué) 暴露、篩選等概念；因果推斷；暴露、篩選等概念；因果推斷； 常見(jiàn)腫瘤的流行病學(xué)

2、；常見(jiàn)腫瘤的流行病學(xué)；腫瘤易感性相關(guān)標(biāo)志物腫瘤易感性相關(guān)標(biāo)志物；三、三、 腫瘤多因素多步驟發(fā)病機(jī)制腫瘤多因素多步驟發(fā)病機(jī)制 內(nèi)外致癌因素；內(nèi)外致癌因素；二次打擊二次打擊和多階段學(xué)說(shuō)；細(xì)胞永生化和多階段學(xué)說(shuō)；細(xì)胞永生化四、四、 癌基因與抑癌基因癌基因與抑癌基因癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）是指細(xì)胞中發(fā)生變異的一類基因，這些基是指細(xì)胞中發(fā)生變異的一類基因，這些基 因因在細(xì)胞中行使正常的生物學(xué)功能，人們將這些病毒癌基因的類似在細(xì)胞中行使正常的生物學(xué)功能，人們將這些病毒癌基因的類似物稱為原癌基因物稱為原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)； 癌基因

3、類型和活化方式癌基因類型和活化方式抑癌基因抑癌基因是是通過(guò)通過(guò)純合缺失或失活而引起惡性轉(zhuǎn)化純合缺失或失活而引起惡性轉(zhuǎn)化的基因的基因 腫瘤靶向治療腫瘤靶向治療五、五、 細(xì)胞周期與腫瘤細(xì)胞周期與腫瘤細(xì)胞周期概念；調(diào)控機(jī)制、過(guò)程、其異常與腫瘤發(fā)生的細(xì)胞周期概念；調(diào)控機(jī)制、過(guò)程、其異常與腫瘤發(fā)生的關(guān)系及機(jī)制。關(guān)系及機(jī)制。六、六、 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 信號(hào)組成和主要系統(tǒng)；轉(zhuǎn)到異常與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移；信號(hào)組成和主要系統(tǒng)；轉(zhuǎn)到異常與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移；七、七、 免疫與腫瘤免疫與腫瘤 腫瘤抗原加工識(shí)別過(guò)程；腫瘤免疫逃避；免疫治療腫瘤抗原加工識(shí)別過(guò)程；腫瘤免疫逃避；免疫治療八、八、 細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞凋亡與

4、腫瘤 凋亡的特點(diǎn)及其意義；信號(hào)途徑；凋亡異常與腫瘤發(fā)生；凋亡的特點(diǎn)及其意義；信號(hào)途徑；凋亡異常與腫瘤發(fā)生； 死亡受體途徑和線粒體途徑死亡受體途徑和線粒體途徑九、九、 腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程和分子生物學(xué)基礎(chǔ)；腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程和分子生物學(xué)基礎(chǔ)；十、十、 腫瘤的細(xì)胞與分子診斷腫瘤的細(xì)胞與分子診斷 腫瘤基因擴(kuò)增檢測(cè)；突變、基因多態(tài)性、重排與染色體異位、腫瘤基因擴(kuò)增檢測(cè)；突變、基因多態(tài)性、重排與染色體異位、 甲基化、端粒酶、微小甲基化、端粒酶、微小RNARNA和生物芯片等檢測(cè)和生物芯片等檢測(cè)十一、十一、 腫瘤的基因治療和靶向治療腫瘤的基因治療和靶向治療 基因失活方法基因失活方法；多種；多種靶基因靶基

5、因（免疫基因，抑癌基因，（免疫基因，抑癌基因， 多藥耐藥基因，抗血管新生等）；靶向治療策略多藥耐藥基因，抗血管新生等）；靶向治療策略十二、十二、 轉(zhuǎn)基因技術(shù)及其在腫瘤研究中的應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)及其在腫瘤研究中的應(yīng)用 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型建立和基因?qū)氲姆椒ń⒑突驅(qū)氲姆椒?022-5-3腫瘤遺傳學(xué)8Knowledges of tumor geneticsKnowledges of tumor geneticsv 癌基因癌基因v 抑癌基因抑癌基因v 腫瘤的二次打擊學(xué)說(shuō)腫瘤的二次打擊學(xué)說(shuō)v 染色體異位與腫瘤染色體異位與腫瘤2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)9In this classIn this

6、 class v 腫瘤研究中的科研思維和科研方向腫瘤研究中的科研思維和科研方向v 遺傳咨詢與腫瘤遺傳咨詢遺傳咨詢與腫瘤遺傳咨詢v 腫瘤遺傳學(xué)的基本理論腫瘤遺傳學(xué)的基本理論2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)10Questions:Questions:v 腫瘤是遺傳病嗎腫瘤是遺傳病嗎? ?2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)11v 無(wú)家族遺傳的散發(fā)性腫瘤無(wú)家族遺傳的散發(fā)性腫瘤是遺傳病嗎？是遺傳病嗎？Questions:Questions:2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)12 癌家族（癌家族（Cancer familyCancer family） 某些癌癥具有家族性聚集現(xiàn)象，表現(xiàn)為某些癌癥具有家族性聚集現(xiàn)象，表現(xiàn)為一個(gè)家系

7、幾代人（多個(gè)成員）患同一一個(gè)家系幾代人（多個(gè)成員）患同一/ /不同器官惡性腫瘤。不同器官惡性腫瘤。 如：如： LynchLynch癌家族綜合征癌家族綜合征LynchLynch癌家族綜合征癌家族綜合征特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.1.腫瘤發(fā)生率高（腫瘤發(fā)生率高（HNPCCHNPCC）；）； 2. 2.腫瘤有多發(fā)性；腫瘤有多發(fā)性；3.3.發(fā)病年齡早；發(fā)病年齡早； 4.4.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。Li-FraumeniLi-Fraumeni綜合征（綜合征（LFSLFS）是以乳腺癌為主的）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈癌家族綜合征，呈ADAD， 還患有腦瘤，骨肉瘤，還患有腦瘤，骨肉瘤，

8、橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。皮質(zhì)癌等。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)15雙生子發(fā)病一致率研究雙生子發(fā)病一致率研究 7777對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查: : 同卵雙生者發(fā)病一致率高。同卵雙生者發(fā)病一致率高。 2020對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查: : 患者均患同一部位的同樣腫瘤?；颊呔纪徊课坏耐瑯幽[瘤。腫瘤發(fā)生率的種族差異腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異 例如：鼻咽癌例如：鼻咽癌 中國(guó)人中國(guó)人 馬來(lái)人馬來(lái)人 印度人印度人 發(fā)病率發(fā)病率 13.

9、313.3（/10/10萬(wàn)）萬(wàn)） 3 0.43 0.4 移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高3434倍。倍。 日本婦女患乳癌比白人少，但松果體瘤比其日本婦女患乳癌比白人少，但松果體瘤比其他民族高十余倍。他民族高十余倍。 不同種族差異主要是遺傳差異，這種差異也在不同種族差異主要是遺傳差異，這種差異也在腫瘤發(fā)生中起作用。腫瘤發(fā)生中起作用。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)17染色體病染色體病單基因遺傳病單基因遺傳病多基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病線粒體遺傳病遺傳病體細(xì)胞遺傳病體細(xì)胞遺傳病2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)18 科學(xué)認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳性質(zhì)：1.1.盡管任何一個(gè)患者發(fā)生腫瘤通常不能歸因

10、盡管任何一個(gè)患者發(fā)生腫瘤通常不能歸因于單一遺傳基因的異常，但在細(xì)胞水平癌于單一遺傳基因的異常，但在細(xì)胞水平癌癥基本上是一種癥基本上是一種遺傳病遺傳病。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)19 科學(xué)認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳性質(zhì)：2.2.每一個(gè)人類細(xì)胞攜帶非常復(fù)雜且高度調(diào)節(jié)的每一個(gè)人類細(xì)胞攜帶非常復(fù)雜且高度調(diào)節(jié)的遺傳程序遺傳程序，調(diào)節(jié)正常的細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。，調(diào)節(jié)正常的細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。癌癥通常起因于這個(gè)正常調(diào)節(jié)方式被破壞，癌癥通常起因于這個(gè)正常調(diào)節(jié)方式被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制無(wú)限制生長(zhǎng)和增殖，形成腫瘤。生長(zhǎng)和增殖，形成腫瘤。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)203.3.癌癥的充分發(fā)展通常需要在一個(gè)特定的體癌癥的充分發(fā)展通

11、常需要在一個(gè)特定的體細(xì)胞內(nèi)多個(gè)、連續(xù)的遺傳突變的積累。細(xì)胞內(nèi)多個(gè)、連續(xù)的遺傳突變的積累。4.4.體細(xì)胞突變僅發(fā)生于腫瘤中，而不存在于體細(xì)胞突變僅發(fā)生于腫瘤中，而不存在于此個(gè)體的正常細(xì)胞中。因此腫瘤被認(rèn)為是此個(gè)體的正常細(xì)胞中。因此腫瘤被認(rèn)為是一種一種體細(xì)胞遺傳病體細(xì)胞遺傳病。 科學(xué)認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳性質(zhì)：2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)21第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤的形成機(jī)制腫瘤的形成機(jī)制腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物射線射線病毒病毒煙草和酒精等煙草和酒精等Part I：化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物射線射線病毒病毒煙草和酒精等煙草和酒精等癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因堿

12、基錯(cuò)配修復(fù)基因堿基錯(cuò)配修復(fù)基因2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)261. Oncogene1. Oncogenev 19101910年年Rous Rous 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒雞肉瘤病毒( (RSV-RNARSV-RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。反轉(zhuǎn)錄病毒）。v 19701970年，年，MartinMartin等通過(guò)分析野生型等通過(guò)分析野生型RSVRSV和缺失轉(zhuǎn)化能力和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSVRSV基因組中的一個(gè)特定基因基因組中的一個(gè)特定基因SrcSrc相關(guān)，命名為相關(guān)，命名為V-SrcV-Src。v 19761976年年Bishop

13、Bishop證明正常細(xì)胞中存在與證明正常細(xì)胞中存在與v-oncogenev-oncogene同源序同源序列列細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因c-oncogengc-oncogeng或原癌基因?；蛟┗?。v 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100100多種的多種的oncsoncs。 病毒癌基因病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、是存在于腫瘤病毒基因組中、 使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基 因因, , 稱為稱為細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)28序列上高度同源；序列上高度同源；c-oncc-onc有內(nèi)含子，有內(nèi)含子

14、，v-oncv-onc無(wú)內(nèi)含子；無(wú)內(nèi)含子；v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc無(wú)，但突變后可無(wú)，但突變后可能致癌能致癌；病毒癌基因與細(xì)胞癌基因特征病毒癌基因與細(xì)胞癌基因特征2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)29原癌基因的功能和分類原癌基因的功能和分類依其編碼產(chǎn)物（分布于細(xì)胞的不同部位）功能分類依其編碼產(chǎn)物（分布于細(xì)胞的不同部位）功能分類： 1 1 生長(zhǎng)因子：生長(zhǎng)因子： PDGFPDGF 2 2 生長(zhǎng)因子受體：生長(zhǎng)因子受體： EGFREGFR 3 3 信號(hào)傳遞因子：信號(hào)傳遞因子：Ras Ras 4 4 核轉(zhuǎn)錄因子：核轉(zhuǎn)錄因子：RafRaf（細(xì)胞質(zhì)）（細(xì)胞質(zhì)） mycmyc

15、， fosfos， junjun等。等。 5 5 細(xì)胞周期素、細(xì)胞周期素、CDKCDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子。網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子。 2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)30原癌基因的研究進(jìn)展原癌基因的研究進(jìn)展2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)31原癌基因的激活機(jī)制原癌基因的激活機(jī)制 細(xì)胞中原癌基因可以通過(guò)一些機(jī)制被激活細(xì)胞中原癌基因可以通過(guò)一些機(jī)制被激活, ,導(dǎo)致基因表達(dá)或過(guò)表達(dá)導(dǎo)致基因表達(dá)或過(guò)表達(dá), ,從而使細(xì)胞癌變從而使細(xì)胞癌變, ,一般分為一般分為4 4類類: :v 基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增v 啟動(dòng)子插入激活啟動(dòng)子插入激活v 點(diǎn)突變點(diǎn)突變v 染色體易位或重排染色體易位或重排2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)332. 2.

16、 Tumor Suppressor Gene Tumor Suppressor Gene ，TSGTSG 正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因，具有正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：與原癌基因區(qū)別： 原癌基因是顯性基因，一個(gè)等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)；原癌基因是顯性基因，一個(gè)等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)； 腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個(gè)腫瘤抑制等位基因腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個(gè)腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會(huì)發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)其一對(duì)基因拷貝失發(fā)生突變，不會(huì)發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)其一對(duì)基因

17、拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。故亦稱隱性癌基因。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)34克隆第一個(gè)克隆第一個(gè)TSG TSG RB1RB1細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)：細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)： 19761976年年 對(duì)多個(gè)對(duì)多個(gè)RB RB 患者患者ChrChr缺失鑒定，缺失鑒定，最后確定于最后確定于13q1413q142022-5-3腫瘤遺傳學(xué)35最常見(jiàn)的最常見(jiàn)的TSG TSG TP53TP53TP53TP53 基因突變基因突變 70%70%腫瘤腫瘤體細(xì)胞體細(xì)胞 散發(fā)腫瘤散發(fā)腫瘤 結(jié)腸癌結(jié)腸癌生殖系生殖系 家族腫瘤家族腫瘤 少

18、見(jiàn)結(jié)腸癌少見(jiàn)結(jié)腸癌堿基錯(cuò)配修復(fù)基因堿基錯(cuò)配修復(fù)基因3. Base mismatch 3. Base mismatch repair genesrepair genes2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)373. Base mismatch 3. Base mismatch repair genesrepair genes著色性干皮病著色性干皮病PhotolyasePhotolyase： 光解酶、光修復(fù)酶光解酶、光修復(fù)酶 著色性干皮病著色性干皮病 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳?。╔PAXPA，XPBXPB，9q34,2q21)9q34,2q21) 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照

19、射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)40 染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的常的染色體染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為胞中，則稱之為標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體第二節(jié)第二節(jié) 惡性病變中的染色體異常惡性病變中的染色體異常2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)41 1. 1. Chronic myeloid Chronic myeloid leukemialeukemia 19601960年首先在美國(guó)費(fèi)城的年首先在美國(guó)費(fèi)城的CMLCML( (慢性髓系白血慢性髓系白血?。?/p>

20、?。┗颊吖撬韬屯庵苎馨图?xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一患者骨髓和外周血淋巴細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于G G組染色體。組染色體。被稱為被稱為PhPh1 1染色體染色體。 原因：原因： t t（9 9；2222）（）（q34q34；q11q11）易位）易位 結(jié)果導(dǎo)致結(jié)果導(dǎo)致9q+9q+和和22q-22q-（ PhPh1 1）2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)422022-5-3腫瘤遺傳學(xué)432022-5-3腫瘤遺傳學(xué)45 Clinical significanceClinical significance 1.1.作為作為CMLCML診斷依據(jù)，約診斷依據(jù)，約95%95%的的

21、CMLCML病例中存在病例中存在 Ph1 Ph1 染色體；染色體； 2.2.用于預(yù)后判斷用于預(yù)后判斷 Ph1 Ph1陰性陰性CMLCML對(duì)治療反應(yīng)對(duì)治療反應(yīng) 差，預(yù)后不佳；差，預(yù)后不佳； 3.3.用于早期診斷用于早期診斷 Ph1 Ph1染色體先于臨床癥狀染色體先于臨床癥狀 出現(xiàn)。出現(xiàn)。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)46 染色體易位染色體易位 融合基因融合基因 癌基因激活癌基因激活Carcinogenic Carcinogenic mechanismmechanism2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)47 14q+14q+染色體是染色體是BurkittBurkitt淋巴瘤（淋巴瘤（BLBL）患者）患者 的特

22、異性標(biāo)記染色體，在的特異性標(biāo)記染色體，在75%75%的的BLBL患者中患者中 存在。存在。 t t（8 8；1414）（）（q24q24；q32q32） 8q- 8q- 和和14q+14q+2. Burkitt lymphoma2. Burkitt lymphoma2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)482022-5-3腫瘤遺傳學(xué)49 染色體易位染色體易位 基因開放基因開放 癌基因激活癌基因激活Carcinogenic Carcinogenic mechanismmechanism2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)50 染色體易位染色體易位 基因開放基因開放 癌基因激活癌基因激活染色體異常引起腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

23、染色體異常引起腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制 染色體易位染色體易位 融合基因融合基因 癌基因激活癌基因激活2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)51第三節(jié) 遺傳性腫瘤綜合征遺傳性腫瘤綜合征其遺傳方式大部分為常染色體顯性。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)52多發(fā)性息肉綜合征多發(fā)性息肉綜合征（Multiple polyposis syndromes)Multiple polyposis syndromes) 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳 特征：特征： 高惡變傾向，預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)。高惡變傾向，預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)。 腸外表現(xiàn)：骨瘤，上皮囊腫，上胃腸息肉和腸外表現(xiàn)：骨瘤，上皮囊腫，上胃腸息肉和 腺

24、瘤，腹膜后硬纖維瘤。腺瘤，腹膜后硬纖維瘤。 視網(wǎng)膜色素細(xì)胞的先天性肥大視網(wǎng)膜色素細(xì)胞的先天性肥大，早期標(biāo)識(shí)。，早期標(biāo)識(shí)。1 1 家族性腺瘤樣息肉家族性腺瘤樣息肉 （Familial adenomatous polyposisFamilial adenomatous polyposis， FAP)FAP) 家族性腺瘤樣息肉家族性腺瘤樣息肉 （Familial adenomatous polyposisFamilial adenomatous polyposis， FAPFAP) )2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)54 APCAPC是一種抑癌基因，位于是一種抑癌基因，位于5q21-q225q21-q22

25、， 在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2KRAS2、抑癌、抑癌 基因基因DCCDCC、p53p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。 致病基因：致病基因：adenomatous polyposis coli,adenomatous polyposis coli,APCAPC 家族性腺瘤樣息肉家族性腺瘤樣息肉 突變檢測(cè)和關(guān)聯(lián)分析，定期檢查結(jié)腸鏡。突變檢測(cè)和關(guān)聯(lián)分析，定期檢查結(jié)腸鏡。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)552 2 普普- -杰綜合征（杰綜合征（Peutz-Jeghers syndrome)Peutz-Jeghers sy

26、ndrome) 常染色體顯性遺傳，錯(cuò)構(gòu)瘤性胃腸道息肉常染色體顯性遺傳，錯(cuò)構(gòu)瘤性胃腸道息肉 特征：特征： 息肉高惡變傾向，息肉高惡變傾向， 30-40%30-40% 出血，腸套疊出血，腸套疊 口腔粘膜和唇部的色素沉著口腔粘膜和唇部的色素沉著 卵巢癌，乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌卵巢癌，乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌 致病基因：致病基因：19p13.319p13.3，絲氨酸，絲氨酸/ /蘇氨酸蛋白激酶基因（蘇氨酸蛋白激酶基因（STK11STK11）2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)562022-5-3腫瘤遺傳學(xué)57第四節(jié) 兒童腫瘤及二次突變學(xué)說(shuō)兒童腫瘤及二次突變學(xué)說(shuō)2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)58視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（

27、RetinoblastomaRetinoblastoma，RB)RB) 兒童期（多在兒童期（多在4 4歲以前）發(fā)病的歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤一種眼內(nèi)的惡性腫瘤 發(fā)生率約發(fā)生率約1/210001/210001/100001/10000 臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為為“貓眼貓眼”。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)59 雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。 單側(cè)發(fā)病，且在單側(cè)發(fā)病，且在2 2歲以后才

28、發(fā)病。歲以后才發(fā)病。 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RetinoblastomaRetinoblastoma，RB)RB) 遺傳性遺傳性 非遺傳性（散發(fā)型）非遺傳性（散發(fā)型）v ADAD遺傳遺傳 散發(fā)散發(fā)v 家族史家族史 無(wú)無(wú)v 雙側(cè)雙側(cè) 單側(cè)單側(cè)( (約約90%90%） v 早發(fā)早發(fā) 晚發(fā)晚發(fā)v 202025% 7525% 7580% 80% 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 19711971年年KnudsonKnudson提提出出二次突變學(xué)說(shuō)二次突變學(xué)說(shuō)(two hits theory),(two hits theory),解釋這種現(xiàn)象。解釋這種現(xiàn)象。RBRB， 13q14.313q14.3

29、2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)63 遺傳性腫瘤，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個(gè)遺傳性腫瘤，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個(gè)體每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變的雜合子。體每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變 兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（initiation)initiation)，而從，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。2022-5-3腫瘤遺傳學(xué)64 惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢(shì)，即可完惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢(shì)，即可完成促進(jìn)階段成促進(jìn)階段, ,形成惡性細(xì)胞克隆。形成惡性細(xì)胞克隆。 因此，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。因此，遺傳型病例