一致性評價(jià)過程輔料選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、日期：2017.07.081、輔料在制劑中的意義2、輔料在一致性評價(jià)中的選擇依據(jù)及量的測定3、輔料的種類及作用4、輔料的選擇和一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素5、仿制藥一致性評價(jià)對藥用輔料行業(yè)的影響6、藥用輔料企業(yè)迎來的機(jī)遇與挑戰(zhàn)輔料關(guān)注的主要因素輔料定義2010版和2015版藥典對輔料的定義藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，包括那些具有控制藥物釋放、傳遞功能的物質(zhì)和可能在制劑工藝過程中加入但標(biāo)明要求去除的物質(zhì);是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進(jìn)行

2、了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在一定的情況下，某些藥用輔料可以成為活性成分，此時(shí)應(yīng)符合藥物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇）輔料定義在作為非活性物質(zhì)時(shí)，藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會(huì)影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。因此應(yīng)關(guān)注藥用輔料本身的安全性以及藥物-輔料相互作用及其安全性。2015版藥典對輔料的要求 中國藥典2015版四部中對于輔料的要求新增了輔輔料功能性指標(biāo)、料功能性指標(biāo)、GMP管理、安全性評價(jià)、實(shí)行分級管管理、安全性評價(jià)、實(shí)行分級管理。所以尤其一些國家局認(rèn)為的一些矯味劑，香精，理。所以尤其一些國家局認(rèn)為的

3、一些矯味劑，香精，香料，色素，香料，色素，pH調(diào)節(jié)劑，無機(jī)鹽等應(yīng)增加供應(yīng)商的調(diào)節(jié)劑，無機(jī)鹽等應(yīng)增加供應(yīng)商的審計(jì)，審計(jì)，GMP管理的審查等等。管理的審查等等。9 6 0 1 藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則 0 2 5 1 藥用輔料 輔料在一致性評價(jià)中選擇的依據(jù)一致性評價(jià)要求自制品和原研制劑達(dá)到質(zhì)量和療效一致，其中療效一致最終體現(xiàn)在BE一致。一般情況下需要體外溶出曲線一致，才能最終試驗(yàn)療效一致。想要達(dá)到溶出曲線一致首先要求自制品和原研的輔料種類乃至用量一致。 原研制劑的輔料種類可以通過查詢原研說明書獲得。說明書中介紹了輔料的種類以及個(gè)別輔料的型號，不同型號的輔料功能差距很大，需要特殊注意。輔料在一

4、致性評價(jià)中用量的依據(jù) 原研制劑中的輔料用量一般采用原研逆拆方或者查詢相關(guān)文獻(xiàn)獲得。 文獻(xiàn)獲取方式一般采用查詢原研專利獲得部分有用信息。個(gè)別品種如果在阿根廷上市可以通過查詢阿根廷相關(guān)網(wǎng)站（ .ar/principal.asp）獲取輔料用量。 對于一些無法通過文獻(xiàn)獲取的輔料可以嘗試采用逆拆方的方式進(jìn)行測定。伊馬替尼相關(guān)文獻(xiàn)查詢 說明書：可通過FDA官網(wǎng)，EMC,日本相關(guān)網(wǎng)站進(jìn)行檢索。當(dāng)然國內(nèi)做的比較好的藥智，drugfuture均可以查到。FDA官網(wǎng)： /scripts/cder/daf/index.cf

5、m歐盟官網(wǎng)：.uk/emc/search日本官網(wǎng)：http:/www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/伊馬替尼FDA相關(guān)文獻(xiàn)查詢伊馬替尼相關(guān)文獻(xiàn)查詢（說明書及審評報(bào)告）伊馬替尼相關(guān)說明書輔料查詢伊馬替尼相關(guān)專利查詢美國橙皮書：/scripts/cder/ob/patent_info.cfm?Product_No=001&Appl_No=021588&Appl_type=N伊馬替尼相關(guān)專利查詢伊馬替尼相關(guān)專利查詢https:/ 在原研擬拆方中

6、重點(diǎn)關(guān)注輔料測定的準(zhǔn)確性以及專屬性。 擬拆方在實(shí)際操作中需要綜合考慮原研制劑的特點(diǎn)進(jìn)行方法篩選。比如原輔料的溶解度差異，結(jié)構(gòu)差異等。 我公司在一致性評價(jià)的過程中及美國ANDA藥品的申報(bào)過程中對一些輔料的測定，積累了一些豐富的經(jīng)驗(yàn)。 輔料在一致性評價(jià)中用量的依據(jù)液相檢測滴定減重法顯色反應(yīng)傅里葉紅外輔料的種類以及作用輔料在制劑中按照作用共分為66種。常用的輔料種類共計(jì)十幾種，我們按照功能分類將其中一致性評價(jià)常用的幾種類型輔料進(jìn)行簡述。第一種：稀釋劑 稀 釋 劑 也 稱 填 充 劑 ，指制劑中用來增加體積或重量的成分 。常 用 的 稀 釋 劑包 括淀 粉、蔗 糖 、乳 糖 、預(yù) 膠 化 淀 粉 、微

7、晶 纖 維 素 、無 機(jī) 鹽 類 和 糖 醇 類 等 。 稀 釋 劑 可 以 影 響 制 劑 的 成 型 性 和 制 劑 性 能 （如粉末流動(dòng)性 、濕 法 顆 粒 或 干 法 顆 粒 成 型 性 、含 量 均 一 性 、崩 解 性 、溶出 度 、片 劑 外 觀 、片 劑 硬 度 和 脆 碎 度 、物 理 和 化 學(xué) 穩(wěn) 定 性等 ） 。一 些 稀 釋 劑 （如 微 晶 纖 維 素 ） 常 被 用 作 干 黏 合 劑 ，因?yàn)樗?們在 最終 壓片 的時(shí) 候能 賦予 片 劑 很髙 的強(qiáng) 度。 輔料的種類以及作用第二種：黏合劑 黏合劑是指一類使無黏性或黏性不足的物料粉末聚集成顆 粒 ，或壓 縮 成 型

8、 的 具黏 性 的 固體 粉末 或溶 液。 黏 合 劑 通 過 改 變 微 粒 內(nèi) 部 的 黏 附 力 生 成 了 濕 顆 粒 （ 聚集 物 ） 。它 們 可 能 還 會(huì) 改 變 界 面 性 質(zhì) 、黏 度 或 其 他 性 質(zhì) 。在 干 燥 過 程 中 ，它 們 可 能 產(chǎn) 生 固 體 橋 ，賦 予 干 顆 粒 一 定 的機(jī) 械 強(qiáng) 度 。 輔料的種類以及作用第三種：崩解劑崩解劑是加人到處方中促使制劑迅速崩解成小單元并使藥 物 更 快 溶 解 的 成 分 。 不同崩解劑發(fā)揮作用的機(jī)制主要 有 四 種 ：膨 脹 、變 形 、毛 細(xì)管 作 用 和 排 斥 作 用 。在片劑處方 中 ，崩 解 劑 的

9、功 能 最好 能具 兩種 以上 。 輔料的種類以及作用第四種：潤滑劑潤 滑 劑 的 作用 為減小顆粒間 、顆粒和固體制劑制造設(shè)備如片劑沖頭和沖模的金 屬 接 觸 面 之間 的摩 擦力 。 潤 滑 劑可 以分 為界面潤滑劑 、流體薄膜潤滑劑和液體潤滑 劑 。 輔料的種類以及作用第五種：助流劑和抗結(jié)塊劑助 流 劑 和 抗 結(jié) 塊 劑 的 作 用 是 提 高 粉 末 流 速 和 減 少 粉 末聚 集 結(jié) 塊 。 助 流 劑 和 抗 結(jié) 塊 劑 通 常 是 無 機(jī) 物 質(zhì) 細(xì) 粉 。它們不 溶 于 水 但 是 不 疏 水 。 輔料的種類以及作用第六種：空心膠囊膠 囊 作 為 藥 物 粉 末 和 液 體

10、 的 載 體 可 以 保 證 劑 量 的 準(zhǔn) 確和 運(yùn) 輸 的 便 利 。 根 據(jù) 原 料 不 同 空 心 膠 囊 可 分 為 明 膠 空 心 膠 囊 和 其 他 膠囊 。明 膠空 心膠囊由源于豬、牛 、或 魚 的 明膠 制備 ；其他類型膠囊 由 非動(dòng) 物 源 的纖 維 素 、多 糖 等 制 備 。 比如植物類膠囊殼主要成分是羥丙甲纖維素。需要根據(jù)原研制劑的特點(diǎn)綜合膠囊殼的特點(diǎn)進(jìn)行篩選。明膠膠囊殼和植物性膠囊殼在吸水性、溶解性和防腐性等多個(gè)方面均各不相同。輔料的種類以及作用第七種：包衣材料包衣 可以 掩蓋 藥物 異味、改 善 外 觀 、保 護(hù) 活 性 成 分 、調(diào)節(jié)藥 物釋放 。包衣 材料 包

11、 括 天 然、半 合成 和合 成材 料。 輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素獲得原研制劑輔料的種類以及用量后對于輔料廠家和質(zhì)量的篩選成為了一致性評價(jià)中的關(guān)鍵因素。首先通過檢索文獻(xiàn)、分析原研制劑特點(diǎn)初步確定制劑的工藝方向（濕法制粒、干法制粒、直接壓片等）。比如可以通過觀察原研的崩解速度，直接壓片的崩解速度一般情況要比濕法制粒的速度快。某些原料濕熱不穩(wěn)定就可以采用干法制?；蛘咧苯訅浩８鶕?jù)輔料的可壓性可以選擇干法制?；蛘咧苯訅浩５鹊容o料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素確定工藝方向后分析各輔料在處方中的作用。針對有多種型號的輔料根據(jù)其作用選擇適合的型號。輔料型號確定后通過篩選輔料廠家

12、，對比每個(gè)廠家的化學(xué)指標(biāo)以及輔料功能性指標(biāo)選擇符合要求的廠家。輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素 輔料的相容性研究主要根據(jù)原料藥的性質(zhì)確定能影響物料性質(zhì)的原因，包括水分的影響，這里面主要是微晶纖維素，淀粉，乳糖等等水分對穩(wěn)定性的影響。還有不同廠家的工藝生產(chǎn)出的產(chǎn)品對原料藥的有關(guān)物質(zhì)的影響，這些主要是針對的一些不穩(wěn)定的物料.輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素輔料廠家主要有國內(nèi)生產(chǎn)廠家和進(jìn)口輔料兩種。國內(nèi)外廠家的部分輔料質(zhì)量相差較大，在輔料廠家的篩選中要尤為注意。在我公司以往的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)中經(jīng)常有因?yàn)閲鴥?nèi)外輔料質(zhì)量的差距造成制劑體外溶出行為差距巨大的例子。輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的

13、關(guān)鍵影響因素輔料型號的選擇也是一致性評價(jià)工作中的難點(diǎn)：輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素輔料型號的選擇也是一致性評價(jià)工作中的難點(diǎn)：輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素 輔料的選擇要了解原料藥的特性，輔料的特性及可能對制劑穩(wěn)定性和功能性指標(biāo)的影響。上述的例子也是我們在實(shí)際工作中遇到的問題，所以一些東西的全面思考也是一致性評價(jià)工作中的全面考量。仿制藥一致性評價(jià)對藥用輔料行業(yè)的影響國內(nèi)藥用輔料企業(yè)與國外藥用輔料企業(yè)的差距主要在于，產(chǎn)品質(zhì)量(主要是指功能性指標(biāo))持續(xù)穩(wěn)定有待提高，藥用輔料應(yīng)用的技術(shù)服務(wù)較少，注射用輔料品種短缺，多陷于價(jià)格競爭，集中于中低端客戶的爭奪?？蛻粢蟛桓?，多以是否具有藥用輔料批準(zhǔn)文號為優(yōu)先選擇的前提，對藥用輔料與藥物制劑的相容性、制劑安全性等內(nèi)在質(zhì)量概念缺位，缺乏藥品安全責(zé)任感等少有為制藥企業(yè)與藥用輔料供應(yīng)商關(guān)注。仿制藥一致性評價(jià)對藥用輔料行業(yè)的影響 可以推測，只有小部分仿制藥企業(yè)的品種能夠通過一致性評價(jià)，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有大部分客戶的原有需求將消亡。仿制藥一致性評價(jià)時(shí)間緊、要求高、投入大，對于多品種的仿制藥企業(yè)必然會(huì)選擇主要品種進(jìn)行研究，對于實(shí)力較弱的仿制藥企業(yè)，面臨淘汰。藥用輔料企業(yè)迎來機(jī)遇與挑戰(zhàn)一致性評價(jià)中，藥用輔料不再是簡單地唱配角。一致性評價(jià)的核心工作之