慢性乙性肝炎

1、會計(jì)學(xué)1慢性乙性肝炎慢性乙性肝炎疾疾 病病 知知 識識潘晨，新編病毒性肝炎，19981. 完整的病毒顆粒，也稱為Dane顆粒2. 球形顆粒3. 管形顆粒乙肝病毒（乙肝病毒（HBVHBV）的形態(tài)類型）的形態(tài)類型*球形和管形的顆粒分別為過剩的HBV外殼蛋白和不完整（空心）的顆粒乙肝病毒結(jié)構(gòu)乙肝病毒結(jié)構(gòu)l乙肝表面抗原(HBsAg)，為存在于三種病毒顆粒表面的糖蛋白,作為病毒的附屬蛋白l乙肝核心抗原(HBcAg)，只存在于Dane顆粒中的已磷酸化的衣殼蛋白l乙肝e抗原(HBeAg)，為被感染的宿主細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種蛋白質(zhì)部分雙鏈的DNA胞漿膜乙肝病毒的復(fù)制乙肝病毒的復(fù)制細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A(n)有感

2、染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯乙肝病毒復(fù)制的獨(dú)特性表現(xiàn)在細(xì)胞核內(nèi)存在穩(wěn)定的cccDNA池，該池的存在成為乙肝慢性感染持久不愈的根源。姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004乙肝病毒乙肝病毒(HBV)(HBV)的基因分型的基因分型 野生型的乙肝病毒包括多種有差異的毒株，表現(xiàn)為不同的基因型。 HBV基因型可分為8型（A,B,C,D,E,F,G,H） 中國人主要為B型和C型 不同基因型對疾病發(fā)展、治療的影響 自發(fā)性HBe血清轉(zhuǎn)換 肝病活動性，肝硬化、肝癌的易患性 對干擾素的治療應(yīng)答慢性乙肝治療指南，20051.

3、駱抗先，乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床駱抗先，乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床.第第2版版.北京：人民衛(wèi)生出版社北京：人民衛(wèi)生出版社SSSRSSRRRSSRRRS抗病毒治療抗病毒治療姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004高親和力核苷酸負(fù)鏈單鏈DNA藥物抑制HBV 多聚酶 (野生型)MDYD核苷酸負(fù)鏈單鏈DNA藥物抑制減弱HBV 多聚酶 (變異株)親和力降低VDYD種類種類病原學(xué)病原學(xué)傳播方式傳播方式起病方式起病方式流行情況流行情況疫苗疫苗甲肝甲肝甲肝病毒甲肝病毒(HAV)消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行性，可呈暴發(fā)流行發(fā)流行有有乙肝乙肝乙肝病毒乙肝病毒(HBV)血液、體液血液、體液及母嬰及母嬰急性、慢性急性、慢性散發(fā)性散

4、發(fā)性有有丙肝丙肝丙肝病毒丙肝病毒(HCV)血液、體液血液、體液及母嬰及母嬰急性、慢性急性、慢性散發(fā)性散發(fā)性無無丁肝丁肝丁肝病毒丁肝病毒(HDV)血液、體液血液、體液急性、慢性急性、慢性散發(fā)性散發(fā)性無無戊肝戊肝戊肝病毒戊肝病毒(HEV)消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行性，可呈暴發(fā)流行發(fā)流行無無庚肝庚肝庚肝病毒庚肝病毒(HGV)血液，體液血液，體液及母嬰及母嬰急性，慢性急性，慢性常與常與HBV或或HCV合并感合并感染染無無姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004馬亦林，傳染病病學(xué)，2005姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004世界其它地區(qū)世界其它地區(qū) 變性變性 壞死壞死 小葉支架塌陷小葉支架塌陷 纖維化纖維化

5、 假小葉假小葉 肝硬化肝硬化 HBV 復(fù)制復(fù)制 免疫清除免疫清除 功能性肝細(xì)胞功能性肝細(xì)胞 纖維瘢痕組織纖維瘢痕組織 乙肝病毒是如何致病的？乙肝病毒是如何致病的？- -免疫清除的雙刃性免疫清除的雙刃性 反復(fù)發(fā)作反復(fù)發(fā)作 幼齡感染幼齡感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴發(fā)肝炎暴發(fā)肝炎非活動性攜帶非活動性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg-） （HBeAg +/-） 40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活動性攜帶非活動性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg-） （HBeAg +/-） 1520%肝硬化肝硬化 Go

6、w pj et al. BMJ 2001; 323:1164乙型肝炎感染的自然病程乙型肝炎感染的自然病程HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活動性攜帶狀態(tài)非活動性攜帶狀態(tài) 再活動再活動慢性慢性HBVHBV感染的自然病程感染的自然病程姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004注：1pg /ml HBV DNA= 2.83105copy/ml; 1pg/ml HBV DNA=2.85104Eq/ml； 1 IU/ml 5.6copy/ml急性乙肝痊愈的典型血清學(xué)過程急性乙肝痊愈的典型血清學(xué)過程接觸乙肝病毒后的時間（周）接觸乙肝病毒后的時間（周）滴度滴度癥狀癥

7、狀HBeAg抗抗-HBe總總 抗抗-HBc抗抗-HBc IgM抗抗-HBsHBsAg0481216202428323652100接觸乙肝病毒后時間（接觸乙肝病毒后時間（周周）滴度滴度抗抗-HBc IgM總總 抗抗-HBcHBsAg急性急性(6 個月個月)HBeAg慢性慢性(年年)抗抗-HBe048 12 16 20 24 28 32 3652慢性乙肝病程的典型血清學(xué)過程慢性乙肝病程的典型血清學(xué)過程HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBcHBV DNA意義意義+病毒強(qiáng)復(fù)制，傳染性強(qiáng)病毒強(qiáng)復(fù)制，傳染性強(qiáng)+病毒低水平復(fù)制病毒低水平復(fù)制+病毒強(qiáng)復(fù)制，傳染性強(qiáng)病毒強(qiáng)復(fù)制，傳染性強(qiáng)（發(fā)生變

8、異）（發(fā)生變異）+病毒復(fù)制弱或基本停止病毒復(fù)制弱或基本停止+感染后恢復(fù)，已產(chǎn)生免疫感染后恢復(fù)，已產(chǎn)生免疫力力+注射疫苗后已產(chǎn)生免疫力注射疫苗后已產(chǎn)生免疫力姚光弼，乙型肝炎，2003 指標(biāo)：三種常用的計(jì)分系統(tǒng) HAI（組織學(xué)活動性指數(shù)）即Knodell評分 METAVIR Ishak （修訂的HAI） 意義： 了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度 評價治療的療效評價的要素評價的要素得分范圍得分范圍分級（壞死和炎癥）018 匯管區(qū)損傷或不伴橋狀壞死 小葉內(nèi)變性和局灶壞死 匯管區(qū)炎癥0100 40 404分期（纖維化）0 4乙肝病毒慢性感染乙肝病毒慢性感染攜帶者攜帶者慢性乙肝慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝乙肝

9、乙肝肝硬化肝硬化乙肝相關(guān)乙肝相關(guān)肝癌肝癌隱匿性隱匿性慢性乙肝慢性乙肝HBV攜帶攜帶者者(HBV DNA+)非活動性非活動性HBsAg攜帶者攜帶者(HBV DNA)代償期代償期失代償期失代償期HBeAg+乙肝乙肝傳染途徑傳染途徑傳染源傳染源健康人群健康人群持續(xù)抑制持續(xù)抑制 HBV 復(fù)制復(fù)制1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中國慢性乙肝防治指南2005,4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 慢性乙肝治療指南，20

10、05中國慢性乙肝防治指南 HBsAg 衣衣殼殼部分雙鏈部分雙鏈 DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因組前基因組 mRNAHBsAg 衣衣殼殼部分雙鏈部分雙鏈 DNAA(n)有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因組前基因組 mRNA干擾素 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的另一個方面，但目前尚缺乏乙

11、型肝炎特異性免疫治療方法 適用于不能耐受或者不愿接受干擾素和核苷（酸）類似物治療的患者 現(xiàn)有的藥物主要有胸腺肽 1，可增強(qiáng)非特異性免疫功能- 主要產(chǎn)品：日達(dá)仙（美國賽生公司） 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，其療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。 苦參素 (氧化苦參堿) 系從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。作用機(jī)制不明確，療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證- 主要產(chǎn)品：天晴復(fù)欣（正大天晴）賀普丁產(chǎn)品知識賀普丁產(chǎn)品知識賀賀 普普 丁丁l通用名：拉米夫定片l核苷類似物l23-二脫氧3-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體l與核苷相互作用的人體蛋白質(zhì)只對右旋鏡像體構(gòu)型有高度選擇性左

12、旋鏡像體NNH2OOSHON阻止HBV DNA合成，通過：l競爭性抑制HBV DNA聚合酶l參與新的HBV DNA鏈合成過程中，終止新鏈合成拉米夫定拉米夫定三磷酸鹽(擬dCTP)拉米夫定的作用機(jī)制拉米夫定的作用機(jī)制拉米夫定的藥代動力學(xué)拉米夫定的藥代動力學(xué)l吸收： - 生物利用度為8085% - Cmax為1.1-1.5ug/ml ， Cmax 的Tmax約1小時l排泄： - 清除半衰期為5-7小時- 體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)胞中的半衰期為17-19小時l拉米夫定主要以原形經(jīng)腎臟排泄l拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%)l臨床上明顯的藥物相互作用少見l與食物同時服用，不會改變其生物利

13、用度l肌酐清除率50ml/分的患者應(yīng)降低用藥劑量 拉米夫定的藥代動力學(xué)拉米夫定的藥代動力學(xué)研究代號研究目的研究對象研究設(shè)計(jì)人數(shù)研究中心試驗(yàn)時間NUCB3017拉米夫定長期治療的組織學(xué)，血清學(xué)等療效和耐受性 曾參加過拉米夫定二、三期臨床但未發(fā)生完全血清學(xué)應(yīng)答的慢性乙肝病人多中心的拉米夫定開放研究275455年NUCB3018評估亞裔華人中YMDD變異的出現(xiàn)對治療的組織學(xué)應(yīng)答的影響HBeAg抗原陽性的代償性慢乙肝病人拉米夫定的開放研究54香港臺灣新加坡5年NUCB4006研究拉米夫定治療對疾病進(jìn)展的影響有病毒復(fù)制肝纖維化證據(jù)的代償性成年慢乙肝患者多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照的研究651415年/

14、3年研究代號研究目的研究對象研究設(shè)計(jì)人數(shù)研究中心試驗(yàn)時間NUCB3026中國III期臨床慢乙肝患者長期使用拉米夫定的療效和安全性HBeAg陽性的成年慢性乙肝患者多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照階段12周；再進(jìn)入開放的拉米夫定治療至5年440512周/5年NUCB30925中國IV期臨床驗(yàn)證國產(chǎn)拉米夫定治療慢乙肝患者的療效和安全性慢性乙肝（HBeAg陽性和陰性，成年和青少年ALT正常和異常）共分三組： HBeAg陽性, HBVDNA陽性, ALT異常HBeAg陰性,HBVDNA陽性, ALT異常HBeAg陽性, HBVDNA陽性, ALT正常2200441年11th International S

15、ymposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003安慰劑安慰劑拉米夫定拉米夫定12 周周雙盲雙盲0123拉米夫定拉米夫定開放標(biāo)簽開放標(biāo)簽隨訪隨訪拉米夫定拉米夫定重新治療重新治療45年年拉米夫定拉米夫定開放標(biāo)簽開放標(biāo)簽復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)隨機(jī)化隨機(jī)化11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003l Abbott/Chiron 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 從治療前到第從治療前到第5252周周260基線時基線時:l 在第在第12周前中位周前中位 ALT 恢復(fù)正常，并維持至第恢復(fù)正常，并維

16、持至第208周周26051/130M=6042/140M=5023/178M=1232/143M=4726/65M=2513/83M=719/67M=239/15M=35/17M=16/14M=445/116M=7434/63M=2712/17M=129/58M=3210/16M=2O=24O=18O=5HBeAg 血清轉(zhuǎn)換隨基線血清轉(zhuǎn)換隨基線ALT水平增高而上升水平增高而上升 (所有患者中所有患者中)患者比例患者比例(%)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 = HBeAg 陰性陰性, HBeAb 陽性陽性11th International Symposium on Viral Hepatitis

17、 and Liver Disease,2003研究結(jié)論研究結(jié)論中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108病人數(shù)：病人數(shù)： 951 951 1317 1115 1317 1115 226 294 260 226 294 260 119 144 129 119 144 129中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 治療治療1212個月個月HBeAgHBeAg陰轉(zhuǎn)和陰轉(zhuǎn)和HBeAgHBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率隨治療前隨治療前ALTALT水平的變化水平的變化病人病人 (%) (%)中華傳染病雜志，2003，11(2):103

18、-108病人數(shù)病人數(shù) 784 111 1003 129 996 114 1016 113 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108改善改善進(jìn)展進(jìn)展中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108改善改善進(jìn)展進(jìn)展中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108安全性安全性評估評估- -不良事件不良事件- - 與與IIIIII期臨床研究期臨床研究( (NUCB 3026)NUCB 3026)結(jié)果比較結(jié)果比較中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108Dienstag

19、J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17賀普丁長期治療對肝臟組織學(xué)改變的影響賀普丁長期治療對肝臟組織學(xué)改變的影響-NUCB3017-NUCB3017拉米夫定拉米夫定1(給藥研究期給藥研究期)拉米夫定拉米夫定無拉米夫治療期無拉米夫治療期(0-12 月月)012345Bx = 肝活檢肝活檢Y= YMDD 變異檢測變異檢測BxBxY01BxYYYDienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17改善改善 (%)35/637/631/10惡化惡化(%)5/95/10壞死炎癥評分改變壞死炎癥評分改變( ( 2 2

20、 分分) ) ( (開放標(biāo)簽治療開放標(biāo)簽治療2424個月后與治療前的比較個月后與治療前的比較) )YMDD 2 年年3/228/2217/221/222/9Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-1712/193/331/25/95/61/23/11Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17橋狀纖維橋狀纖維化改善的化改善的患者比例患者比例 (%)橋狀纖維橋狀纖維化進(jìn)展的化進(jìn)展的患者比例患者比例(%)YMDD 2 年年橋樣纖維化改善橋樣纖維化改善 （HBV YMDD HBV YMDD

21、 變異患者）變異患者）治療前治療前治療治療24月月Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17肝硬化改善肝硬化改善（野生型（野生型HBVHBV感染者）感染者）治療前治療前治療治療24月月Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17賀普丁延緩乙肝相關(guān)肝硬化患者的臨床進(jìn)展及降低肝癌發(fā)生率賀普

22、丁延緩乙肝相關(guān)肝硬化患者的臨床進(jìn)展及降低肝癌發(fā)生率-NUCB4006-NUCB4006YF Liaw, JJY Sung, WC Chow, K Shue, O Keene, G Farrell CALM 研究小組研究小組.* 覆蓋臺灣覆蓋臺灣, 香港香港, 中國大陸中國大陸, 新加坡新加坡, 泰國泰國, 馬來西亞馬來西亞, 澳大利亞澳大利亞, 新新西蘭西蘭, 菲律賓等菲律賓等41個中心個中心Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換中止中止治療治療后隨訪后隨訪復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)臨床臨床終點(diǎn)終點(diǎn)終止終止中止中止治療后治療后隨訪隨訪6 6個

23、月個月分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù); ; 研究對象平均研究對象平均 29 29 歲歲( ( 9.5, SD); 9.5, SD); 研究中位時間研究中位時間 32 (0-42) 32 (0-42) 個月個月雙盲治療雙盲治療拉米夫定拉米夫定一年一年開放試驗(yàn)開放試驗(yàn)隨訪隨訪6 6個月個月脫落脫落n: 651n: 651研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. * 由獨(dú)立的病理學(xué)家評估由獨(dú)立的病理學(xué)家評估 (Huang SN)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. lChild-

24、Pugh 評分上升 2l肝細(xì)胞肝癌l自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎l腎功能不全 l靜脈曲張出血由臨床終點(diǎn)委員會評估由臨床終點(diǎn)委員會評估 / 確認(rèn)確認(rèn)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. * 主要療效終點(diǎn)用主要療效終點(diǎn)用Coxs 比例風(fēng)險(xiǎn)模型通過順序非對稱三角檢驗(yàn)評估比例風(fēng)險(xiǎn)模型通過順序非對稱三角檢驗(yàn)評估 (Whitehead 1997)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 基線特征基線特征* 0.7 MEq/ml特征特征 安慰劑安慰劑 n=215 拉米夫定拉米夫定 n=436 年齡年齡(歲歲), 均

25、值均值 (SD) 44.8 (9.7) 44.1 (10.7) 男性男性 (n) 182 (85%) 370 (85%) 亞裔亞裔 (n) 210 (98%) 426 (98%) ALTULN 171 (80%) 338 (78%) HBeAg(+) 124 (58%) 252 (58%) HBV-DNA(+)* 174 (81%) 345 (79%) 兩者均兩者均 (+) 107 (50%) 223 (51%) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換中止中止治療治療后隨訪后隨訪復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)臨床臨床終點(diǎn)終點(diǎn)終止終止中止中止治療后

26、治療后隨訪隨訪6 6個月個月分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù); ; 研究對象平均研究對象平均 29 29 歲歲( ( 9.5, SD); 9.5, SD); 研究中位時間研究中位時間 32 (0-42) 32 (0-42) 個月個月雙盲治療雙盲治療拉米夫定拉米夫定一年一年開放試驗(yàn)開放試驗(yàn)隨訪隨訪6 6個月個月67 (10%)67 (10%)71 (11%)71 (11%)脫落脫落n: 651n: 65153 (8%)53 (8%)460 (71%)460 (71%)NUCB4006NUCB4006研究研究 - - 設(shè)計(jì)與結(jié)果設(shè)計(jì)與結(jié)果Liaw et al. N Engl J Med. 2004

27、;351:1521-1531. * 2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation(18%)(7.8%)自發(fā)性腹膜炎自發(fā)性腹膜炎 0 0Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 評估內(nèi)容評估內(nèi)容評分評分123腦病腦病*無無1-2 級級3-4 級級腹水腹水無無輕中度輕中度難治性難治性白蛋白白蛋白35g/L28 - 35g/L28g/L凝血酶原時間凝血酶原時間在參考值范圍內(nèi)在參考值范圍內(nèi)延長延長 2 sec膽紅素膽紅素2mg/dL(

28、3mg/dL(50m mol/L)延長延長2 sec出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中止治療后隨訪出現(xiàn)疾病進(jìn)展出現(xiàn)疾病進(jìn)展的比例的比例疾病進(jìn)展的時間疾病進(jìn)展的時間 ( (月月) )安慰劑安慰劑 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001拉米夫定拉米夫定安慰劑安慰劑P=0.001P=0.001Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Child-Pugh 評分升高的時間評分升高的時間雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中

29、止治療后隨訪拉米夫定拉米夫定P=0.023P=0.023出現(xiàn)疾病進(jìn)展出現(xiàn)疾病進(jìn)展的比例的比例疾病進(jìn)展的時間疾病進(jìn)展的時間 ( (月月) )安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 診斷診斷HCC的時間的時間雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中止治療后隨訪安慰劑安慰劑 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)診斷診斷HCCHCC的比例的比例診斷時間（月）診

30、斷時間（月）拉米夫定拉米夫定安慰劑安慰劑P=0.047P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5 5個病例個病例: HR=0.47; P=0.052: HR=0.47; P=0.052Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 達(dá)到臨床終點(diǎn)病人的基線達(dá)到臨床終點(diǎn)病人的基線Child-Pugh 評分評分Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. * 僅列出發(fā)生僅列出發(fā)生5項(xiàng)或以上事件的系統(tǒng)項(xiàng)或以上事件的系統(tǒng) 系系 統(tǒng)統(tǒng)* 安慰劑安慰劑 n=215 拉米夫定拉米夫定 n=435 所有事件所有事件 38

31、 (18%) 54 (12%) 消化道消化道 11 (5%) 14 (3%) 肝膽、胰腺肝膽、胰腺 9 (4%) 11 (3%) 非特定部位非特定部位 5 (2%) 7 (2%) 創(chuàng)傷創(chuàng)傷 5 (2%) 6 (1%) 心血管心血管 2 (1%) 6 (1%) 泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng) 2 (1%) 5 (1%) 血液、淋巴系統(tǒng)血液、淋巴系統(tǒng) 3 (1%) 2 (1%)Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 野生型野生型 (n=221)YMDD變異變異 (n=209) (49%)隨機(jī)化之后的時間隨機(jī)化之后的時間 (月月)0510152025061218

32、243036YMDD 變異對延緩疾病進(jìn)展變異對延緩疾病進(jìn)展的臨床意義的臨床意義疾病進(jìn)展的疾病進(jìn)展的患者患者%安慰劑安慰劑 (n=215)YMDD變異變異 野生型野生型安慰劑安慰劑5%11%18%Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 研研 究究 結(jié)結(jié) 論論l賀普丁長期治療延緩了慢性乙肝的疾病進(jìn)展 (p=0.001)l賀普丁長期治療降低了肝細(xì)胞癌的發(fā)生率(p=0.047)l賀普丁長期治療安全性良好l及早治療 (CP6) 獲益更多l(xiāng)即使在發(fā)生YMDD變異的患者中，發(fā)生疾病進(jìn)展的比例仍比安慰劑組低Liaw et al. N Engl J Med.

33、2004;351:1521-1531. GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722賀普丁治療慢性乙肝患者賀普丁治療慢性乙肝患者1至至5年的年的不良事件發(fā)生率與安慰劑第不良事件發(fā)生率與安慰劑第1年相似年相似GASTROENTEROLOGY 2003;125:171417221. Allen MI,Deslauries M, Andrews CW, et al. Hepa

34、tology 1998;1670-16772. Hannoun C, Horal P, Lindh M. J. Gen. Virol. 2000;81:75-833. Ling R, Harrison TJ. J. Gen. Virol. 1999;80:601-606拉米夫定和野生型拉米夫定和野生型HBV高親和力核苷酸拉米夫定負(fù)鏈單鏈DNA抑制HBV 多聚酶 (野生型)MDYDY =酪氨酸M =蛋氨酸D =天冬氨酸拉米夫定和拉米夫定和YMDD變異株變異株HBV核苷酸拉米夫定負(fù)鏈單鏈DNA抑制減弱HBV 多聚酶 (變異株)親和力降低VDYDY =酪氨酸M =蛋氨酸D =天冬氨酸發(fā)生發(fā)生YMDD

35、變異后病毒載量仍遠(yuǎn)低于基線值變異后病毒載量仍遠(yuǎn)低于基線值02000400060008000100000244876104128156180208時間時間(周周)HBV DNA (MEq/mL)A 中位中位 = 第第50百分位百分位B 第第25到到75百分位百分位 (50% 的患者的患者)C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者)BACYMDD 變異變異無無-YMDD 變異變異23226011th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003YMDD變異后變異后 ALT 值與基線值的比較值與基線

36、值的比較時間時間 (周周)ALT (xULN)A 中位中位 = 第第50百分位百分位B 第第25到到75百分位百分位 (50% 的患者的患者)C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者)012345670244876104128156180208BACYMDD 變異變異無無-YMDD 變異變異23226011th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,20031慢性乙型肝炎防治指南中華肝臟病雜志2005;13:881-8912 Liaw YF,Leung N,Guan R,et al, APASL

37、 Guideline 2005Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101拉米夫定拉米夫定耐藥患者加用賀維力耐藥患者加用賀維力 HBV DNAHBV DNA中位改變中位改變* p0.001 與拉米夫定比與拉米夫定比賀維力賀維力 +拉米夫定拉米夫定* (n=20)賀維力賀維力 (n= 19)*拉米夫定拉米夫定 (n=19)治療時間（周）治療時間（周）081624324048HBV DNA 改變改變(log10 copies/mL) 換用換用賀維力賀維力單獨(dú)治療的患者中單獨(dú)治療的患者中37% 出出現(xiàn)現(xiàn)3級級ALT升高升高9.08.54.09

38、.33.08.3012345678910Lam +賀維力賀維力 Lam + 安慰劑安慰劑中位中位 HBV DNA (log copies/mL)基線基線 52 周周104 周周Perrillo et al J Hepatol (abst); 20042年結(jié)果年結(jié)果 2周內(nèi)使HBV DNA水平下降97%血清HBV DNA中位數(shù)變化(%)200-20-40-60-80-100安慰劑(n=107)賀普丁100mg(n=322)治療周數(shù)0 4 81227375456633842656977010203040506070809012345療程（年）療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換患者患者(%)ALT

39、 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)Guan, et al. 2002 賀普丁賀普丁的療效持久的療效持久停藥后停藥后2 21 1個月個月( (中位數(shù)中位數(shù)) )隨訪隨訪III期臨床綜合數(shù)據(jù) 療效持久的患者(%)8171020406080100正常血清ALT HBeAg血清轉(zhuǎn)換 22/3134/42治療時間（周）治療時間（周）血清血清血清血清Perrillo et al 1999膽紅素膽紅素治療時間（周）治療時間（周）白蛋白白蛋白變化變化Perrillo et al 1999暴露后的時間（周）暴露后的時間（周）0481216202428323652100免疫抑制免

40、疫抑制免疫反彈免疫反彈化療過程中化療過程中HBV活躍復(fù)制活躍復(fù)制-肝炎復(fù)發(fā)前病毒復(fù)制增強(qiáng)肝炎復(fù)發(fā)前病毒復(fù)制增強(qiáng)W Yeo et al. J Med Virol 2001; 65: 4731開始用賀普丁開始用賀普丁化療療程數(shù)化療療程數(shù)2340100200300400500600700020406080100120140ALT04812162024HBV DNAALT (IU/ml)HBV DNA (loge ) 基因組當(dāng)量基因組當(dāng)量/ml0/160/16(9/29)(6/29)P=0.017P=0.05Li Lin Lim et al. Hepatology 2000; Vol 32, No 4

41、 Pt 2: abstract 118331%21%0%5%10%15%20%25%30%35%病例病例%出現(xiàn)復(fù)發(fā)的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)的病例復(fù)發(fā)后的死亡復(fù)發(fā)后的死亡賀普丁預(yù)防用藥賀普丁預(yù)防用藥未治療未治療(9/29)(6/29)賀維力產(chǎn)品知識賀維力產(chǎn)品知識*內(nèi)生肌酐清除率 50 mL/min時需調(diào)整劑量HBsAg 包膜包膜賀維力賀維力A(n) HBV病毒病毒顆粒顆粒(-)-DNAmRNAcccDNADNA polRT賀維力阻斷賀維力阻斷HBV復(fù)制的多個環(huán)節(jié)復(fù)制的多個環(huán)節(jié)包裹的前基因包裹的前基因 mRNARTRTRT部分雙鏈部分雙鏈 DNART HBV病毒病毒顆粒顆粒Hepsera US Prescr

42、ibing InformationData on File, Sciences, Inc.計(jì)算出的肌酐清除率 (mL/min)5020-4910-19血液透析患者每24小時 10 mg每48小時10 mg每72小時10 mg血透后每7天10 mg Hepsera US Prescribing Information研究研究研究期限研究期限 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)全球注冊臨床研究全球注冊臨床研究 （核心研究）（核心研究）437HBeAg +, 肝功能代償 (n=511)*III期臨床: 48 周 延長期研究：4 年 隨機(jī),雙盲,多中心,安慰劑對照438HBeAg -,肝功能代償(n=184)III期臨

43、床: 48 周 延長期研究：4年中國中國 II/III 期注冊研究臨床期注冊研究臨床ADF 30001HBeAg +,肝功能代償(n=480)III期臨床: 52 周 延長期研究: 4年 隨機(jī),雙盲,多中心,安慰劑對照*包括賀維力30mg組賀維力臨床研究總覽賀維力臨床研究總覽(1)全球和中國全球和中國III期注冊研究期注冊研究研究研究 研究期限研究期限 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)拉米夫定耐藥拉米夫定耐藥HBV III 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)代償性代償性465 A: HBeAg+ (n=95)52 周 + 隨訪隨機(jī), 雙盲, 多中心, 安慰劑對照461 HBeAg + (n=59)48 周 + 隨訪隨機(jī),

44、雙盲, 多中心,活性對照失代償性失代償性465 B: 肝移植后(n=40)52 周 + 隨訪隨機(jī), 雙盲, 多中心, 安慰劑對照435肝移植前后(n=324)未設(shè)定終點(diǎn)期限開放標(biāo)簽, 多中心 賀維力研究總覽賀維力研究總覽(2) 全球支持性研究全球支持性研究研究研究 研究期限研究期限 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)其它其它481HBeAg 血清轉(zhuǎn)換患者 (n=45)停藥后 隨訪中位數(shù): 144 周多中心, 多國, 長期, 停藥后 觀察研究賀維力研究總覽賀維力研究總覽(3)肝活檢肝活檢肝活檢 (可選)9648周0賀維力 (n=171)基線:DNA 8.4ALT 2.3xULNPLA (n=167)賀維力 (n=

45、138)PLA (n=71)賀維力 (n=85)144192240長達(dá)3年的賀維力延長期治療(n=65)Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135ALT 復(fù)常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換結(jié)果HBV DNA自基線變化的中位數(shù)ALT自基線變化的中位數(shù)HBeAg消失*- 4.05 log10 copies/mL (n=41)- 50 U/L (n=41)60%HBeAg血清轉(zhuǎn)換*HBsAg血清轉(zhuǎn)換48%2% (4/171)

46、肝活檢炎癥壞死改善67% (n=15)肝活檢纖維化改善Knodell炎癥壞死評分變化的中位數(shù)Ishak纖維化評分變化的中位數(shù)60% (n=15)- 4- 1Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969*Markov雙側(cè)可能性患者比例(n=65)賀維力相關(guān)的嚴(yán)重不良事件0確認(rèn)的血清肌酐升高 0.5 mg/dL（第3.5年開始出現(xiàn)）9% （6/65）停用賀維力3% (2/65)阿德福韋耐藥變異株20% （13/65）病毒學(xué)耐藥*18% （12/65）臨床耐藥*8% （5/65）Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969*

47、病毒學(xué)耐藥：突變+確診的病毒學(xué)反跳，病毒載量與治療最低值時相比上升1log10copies/ml或從未ULNMarcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969肝活檢肝活檢 (4年賀維力治療隊(duì)列年賀維力治療隊(duì)列的基線肝活檢的基線肝活檢)肝活檢肝活檢肝活檢肝活檢(4年賀維力治療隊(duì)列的年賀維力治療隊(duì)列的第第1年肝活檢年肝活檢)肝活檢肝活檢0Wk 48Wk 96Wk 144ADV (n = 55)ADV (n = 70)PLB (n = 62)ADV *(n = 123)ADV (n = 60)ADV(n = 80)PLB* (n = 40)肝活檢肝活檢Wk 240AD

48、V (n = 55)ADV (n = 40)賀維力長期治療代償性賀維力長期治療代償性e抗原陰性患者：抗原陰性患者：研究研究438/41268%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者%血清 HBV DNA ULN發(fā)生率（發(fā)生率（%）Borroto-Esods et al,EASL 2006, Abstract 483*VR定義為：基因變異+HBV DNA較治療最低點(diǎn)升高超過1 log10 copies/ml或從未低于4 log10 copies/mlHadziyannis et al. AASLD 2006. Abstract 977病毒遺傳物質(zhì) 拷貝中位數(shù)（cp

49、/cell）對照組n=24賀維力治療組n=24下降cccDNA1.690.04538倍總HBV DNA9.40.085110倍胞內(nèi)病毒DNA8.210.016530倍前基因組RNA5.730.10256倍173ADF 30001研究研究12周周 篩選期 雙盲期 1PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV (n=120)12周周28周周雙盲期 2開放治療期1ADV 開放治療開放治療 開放治療期2ADV (n=120)ADV (n=240)PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV 開放治療開放治療 ADV 開放治療開放治療 4 年年P(guān)

50、AA組AAA組AAP組Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21- -5.0log10-5.3log10-5.2log10-4.5log10-5.0log10-5.2log10-0.2log10-4.7log10-4.9log10Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB2197%94%93%94%91%92%22%89%92%Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB2130%45%42%28%42%40%1%41%39%Yimin Mao et

51、 al.57th AASLD, 2006. Abstract LB2169%76%78%79%78%80%21%71%78%Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB210.70.60.60.60.60.63.00.60.6Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21* 持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為患者在連續(xù)3次的隨訪中均出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(定義為HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)和HBVDNA105拷貝

52、數(shù)/mL)，每次隨訪至少間隔3個月，即HBeAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù)6個月以上。發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者將停止服用賀維力，但繼續(xù)在研究中進(jìn)行無藥隨訪。 Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21N (%)PAAAN=120AAAA N=240AAPA N=120總計(jì)感染性疾病鼻咽炎上呼吸道感染乙肝復(fù)發(fā)11(9.2%)18(15%) 2（1.7）21(8.8%) 33(13.8%)7(2.9%)5(4.2%)18(15%) 13(10.8%)37（7.7%） 69（14.5%）22（4.6%）全身異常乏力8(6.7%)8(3.3%)9(7.5%

53、)25（5.2%）實(shí)驗(yàn)室檢查異常ALT升高5(4.2%)9(3.8%)13(10.8%)27（5.6%）Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21N (%)第一年第一年N=480第二年第二年N=480第三年第三年N=480肌酐比基線值升高肌酐比基線值升高0.5mg/dL 下次隨訪證實(shí)下次隨訪證實(shí)超過正常值范圍超過正常值范圍12* （2.9%）1*0*8(1.7%)008 (1.7%)21血磷血磷 0.5mg/dL，但因數(shù)據(jù)錄入錯誤而被包含進(jìn)來，已作相應(yīng)更正。 Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract

54、 LB21Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv 非MDDvYMDDv非YMDDvYMDDv 非YMDDv基線HBV DNA106拷貝/ml的病例數(shù)239352182189852周23/23 100%89/92 97%50/5296%168/179 94%3/1817%22/9723%104周21/22 95%84/90 93%47/5290%152/166 92%18/18 100%84/9688%156周20/22 91%83/89 93%49/5392%147/159 9

55、2%17/17 100%84/9390%Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21Yimin Mao et al.57th AASLD, 2006. Abstract LB21187研究研究481481Chang et al. EASL 2004研究研究 437 中出現(xiàn)中出現(xiàn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換*, HBV DNA100,000拷拷貝貝/ml 停藥后停藥后 隨訪隨訪 0 *定義: HBeAg 陰轉(zhuǎn)及 HBeAb 轉(zhuǎn)陽前16周每 4 周 隨訪一次，然后每24 周隨訪一次研究研究 481(n=45)中位數(shù)144周TT Chang, et

56、al J Hepatology 2006,44(suppl,2):S187-503患者（%）n=4541例患者（91%）4例患者（9%）TT Chang, et al J Hepatology 2006,44(suppl,2):S187-503持久血清轉(zhuǎn)換者 （n=41）HBeAg逆轉(zhuǎn)者 （n=4）血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)阿德福韋酯治療的時間中位數(shù)a為41周（范圍：9-144周）20周21周24周32周a.中位周數(shù)從第一次記錄到血清轉(zhuǎn)換的時間開始計(jì)算Chang et al. EASL 2006，Abstract 503Chang et al. EASL 2004代償性肝病代償性肝病研究研究465465和

57、研究和研究461461194隨訪隨訪10452 周0研究研究 465LAM + 賀維力賀維力 (n=46)LAM + 安慰劑安慰劑 (n=48)失代償性失代償性 (n=26) AHBeAg+, 代償性(n=94)BHBeAg+/-失代償, 肝移植后(n=40)Post OLT (n=14) 賀維力賀維力 10 mg (n=19)研究研究 461HBeAg+/-n=58LAM + 安慰劑安慰劑 (n=19)LAM + 賀維力賀維力 (n=20)48 周0研究 465: Perillo et al., Gastroenterology 2004研究 461: Peters et al., Gast

58、roenterology 2004465研究： Perillo et al., Gastroenterology 2004461研究： Peters et al., Gastroenterology 2004465研究： Perillo et al., Gastroenterology 2004461研究： Peters et al., Gastroenterology 2004465461HBV DNA 陰性(48周,PCR方,LLD=1000copies/mL) HBV DNA 基線至48周變log10(DAVG48)ALT正?；?48周)ALT正常化(48和52周)HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換(52周)HBV DNA 陰性(52周,PCR方法,LLD=200copies/mL)HBV DNA 水平較基線的改變(52周)研究研究465A和研究和研究461血清血清HBV DNA*水平變化中位數(shù)水平變化中位數(shù)* Roche Amplicor Cobas PCR分析；LLQ：200 拷貝/mL 與基線相比， p0.00123456789100 4 8 1216202428323640444852時間時間 (周周)HBV DNA水平中位數(shù)水平中位數(shù) (log10 拷貝拷貝/mL)LAM (n=48)賀維力