腫瘤標(biāo)志物在肺癌的應(yīng)用改版

1、常州市第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科常州市第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科許柯青許柯青肺癌定義 肺癌是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，絕大多數(shù)起源于支氣管粘膜上皮，或起源于腺體或肺泡上皮。流行病學(xué) 發(fā)達(dá)國家肺癌發(fā)病率，在男性占常見惡性腫瘤首位，女性占第二、三位甚至首位 WHO報告：肺癌居癌癥死因第一位 我國肺癌居癌癥死因第三位，城市居第一，農(nóng)村居第四位 肺癌的5年生存率低于15%，在814% 確診時85%已為晚期CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病學(xué)肺癌的流行病學(xué)CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病學(xué)肺癌的流行病學(xué)男性死亡率CA CANCER

2、J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病學(xué)肺癌的流行病學(xué)女性死亡率危險因素 吸煙 benzopyrenebenzopyrene 吸煙指數(shù)吸煙指數(shù) 主動與被動吸煙主動與被動吸煙 職業(yè)危害 石棉石棉 石棉與吸煙有協(xié)同致癌作用石棉與吸煙有協(xié)同致癌作用 空氣污染 outdoor pollution indoor pollution 電離輻射 既往肺部疾病 結(jié)核病尤其結(jié)核瘢痕者結(jié)核病尤其結(jié)核瘢痕者 肺梗塞肺梗塞 支擴(kuò)支擴(kuò) 結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病 硬皮硬皮病病 肺間質(zhì)纖維化肺間質(zhì)纖維化 慢性膿腫慢性膿腫 遺傳因素 其它 飲食與營養(yǎng)飲食與營養(yǎng) 維生素維生素A A 肺癌肺癌u主要的肺癌類型：主要的肺癌類

3、型： 小細(xì)胞肺癌（SCLC）：25% 浸潤性高，生長迅速，疾病早期通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處臟器 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：75% 組織學(xué)亞型：腺癌、鱗癌和大細(xì)胞肺癌（LCLC）；手術(shù)是唯一 治愈方案u治療取決于肺癌的組織學(xué)分型：治療取決于肺癌的組織學(xué)分型： 非小細(xì)胞肺癌早期和其他肺轉(zhuǎn)移瘤（單一病灶）大部分手術(shù)切除 晚期NSCLC，小細(xì)胞肺癌和多處肺轉(zhuǎn)移癌選擇放療或（和）化療肺癌診斷方法： 胸部X線檢查 CT 仿真內(nèi)窺鏡成像 MRI PET（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描技術(shù)） ECT (單點(diǎn)子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像） 痰脫落細(xì)胞檢查 痰標(biāo)本4-6次為宜 SCLC細(xì)胞學(xué)與組織病理學(xué)符合率最高，鱗癌次之，腺癌

4、最低 支氣管鏡檢查 診斷 治療 經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢 縱隔鏡 胸腔鏡 其他細(xì)胞或病理檢查 開胸肺活檢 免疫及血清學(xué)檢查肺癌的診斷肺癌的診斷常用診斷常用診斷 胸部影像學(xué)檢查： 鑒別NSCLC和SCLC非常必要 鑒別診斷可疑肺部腫塊和性質(zhì)不明的肺結(jié)節(jié)對選擇治療方案非常重要*病情不穩(wěn)定或條件不允許、無法開展病理檢查，可輔助明確組織學(xué)類型CYFRA21-1CYFRA21-1、 NSE NSE 、和、和proGRP proGRP 輔助明確肺癌的組織學(xué)類型并指導(dǎo)輔助明確肺癌的組織學(xué)類型并指導(dǎo)治療方案的選擇治療方案的選擇肺癌的腫瘤標(biāo)志物肺癌的腫瘤標(biāo)志物 肺癌可產(chǎn)生多種腫瘤標(biāo)志物：肺癌可產(chǎn)生多種腫瘤標(biāo)志物：癌胚

5、抗原（ CEA ）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（ NSE ）細(xì)胞角蛋白片段19 （ CYFRA 21-1 ）胃泌素釋放肽前體（ProGRP）鱗狀細(xì)胞癌抗原（ SCC ）NSE和ProGRP僅由SCLC產(chǎn)生，具有鑒別診斷作用，因臨床原因或醫(yī)療條件限制不能活檢時更具特別意義。肺癌常用的腫瘤標(biāo)志物（肺癌常用的腫瘤標(biāo)志物（EGTM/NACBEGTM/NACB）腫瘤標(biāo)志腫瘤標(biāo)志生物學(xué)特性生物學(xué)特性分子量分子量臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用NSENSE烯醇化酶的二聚體烯醇化酶的二聚體87KD87KD小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)分泌腫瘤CEACEA糖蛋白糖蛋白180KD180KD肺癌、

6、胃腸腫瘤及其他腺癌肺癌、胃腸腫瘤及其他腺癌CYFRA21-1CYFRA21-1細(xì)胞角蛋白片段細(xì)胞角蛋白片段191930KD30KD肺癌和膀胱癌肺癌和膀胱癌SCCSCC腫瘤抗原腫瘤抗原T4T4的糖蛋的糖蛋白片段白片段48KD48KD鱗癌鱗癌CA125CA125糖蛋白糖蛋白200KD200KD肺癌、卵巢癌肺癌、卵巢癌ProGRPProGRP胃泌素釋放肽前體胃泌素釋放肽前體30KD30KD小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌細(xì)胞角蛋白片段細(xì)胞角蛋白片段1919 （CYFRA21-1CYFRA21-1）生理學(xué)和生物化學(xué)特點(diǎn)特點(diǎn)細(xì)胞角蛋白是上皮中間纖維絲亞基的結(jié)構(gòu)蛋白;廣泛分布在正常組織表面, 如層狀或鱗狀上皮中在惡性

7、上皮細(xì)胞中,激活的蛋白酶加速了細(xì)胞降解，使得大量角蛋白片段 釋放入血已明確20種不同的細(xì)胞角蛋白多肽，可用于腫瘤病理的分化完整的細(xì)胞角蛋白多肽幾乎不溶，片段可溶，因此可在血清中檢測細(xì)胞角蛋白片段-19，Cytokeratin 19 Fragment (分子質(zhì)量約為30KD）,能與兩株單克隆抗體KS19.1和BM19.21特異結(jié)合故稱為CYFRA21-1（由于癌癥分泌入血，非小細(xì)胞肺癌常見） 細(xì)胞角蛋白細(xì)胞角蛋白1919片段（片段（CYFRA21-1CYFRA21-1）適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC(NSCLC）-肺部病灶性質(zhì)不明，CYFRA21-1水平30 ng/mL提

8、示原發(fā)性支氣管肺癌-對早期和晚期NSCLC均有明確的預(yù)后預(yù)測價值，血清水平高提示腫瘤處于進(jìn)展期且預(yù)后差-初治的階段，CYFRA 21-1可預(yù)測治療反應(yīng) -監(jiān)測NSCLC，可早期發(fā)現(xiàn)初治的復(fù)發(fā)病例-治療有效，血清水平迅速回落并恢復(fù)至正常范圍-水平升高則提示疾病進(jìn)展，通常早于臨床癥狀或影像學(xué)檢查其他癌其他癌-肝癌或其他轉(zhuǎn)移性肝癌：監(jiān)測化療的療效（如選擇性的內(nèi)照射（SIRT）或化學(xué)栓塞（TACE）-在泌尿系統(tǒng)、胃腸道和婦科腫瘤中也可見其水平升高神經(jīng)元特異性烯醇化酶（神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSENSE）生理學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)性質(zhì)烯醇糖酵解神經(jīng)元特異性同工酶，分子量約為80 kD3個免疫源性不同的，和亞基

9、形成不同的二聚體異構(gòu)體，亞型和，也被稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）或-烯醇。主要在神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞來源的腫瘤中出現(xiàn)高表達(dá)，如 -小細(xì)胞肺癌（SCLC） -神經(jīng)母細(xì)胞瘤透析患者，白血病可導(dǎo)致透析患者，白血病可導(dǎo)致NSENSE水平升高水平升高神經(jīng)元特異性烯醇化酶（神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSENSE）適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用小細(xì)胞小細(xì)胞 (SCLC) (SCLC)80%的SCLC出現(xiàn)高濃度（100ng/mL) 結(jié)合可疑肺部包塊，提示SCLC的高度可能 輔助輔助SCLCSCLC的鑒別診斷：的鑒別診斷：NSCLC：CYFRA 21-1優(yōu)于NSE監(jiān)測SCLC進(jìn)展，早期發(fā)現(xiàn)首次治療后復(fù)發(fā)的病例；用于化療

10、的療效監(jiān)測： 第一個治療周期后，腫瘤細(xì)胞壞死可導(dǎo)致NSE水平暫時升高 第一個治療周期末期其血清水平在1周內(nèi)快速下降 水平升高提示復(fù)發(fā)用于SCLC的治療監(jiān)測： 診斷靈敏度：93%；陽性預(yù)測值：92%神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤 62%的患兒血清水平30ng/mL ，NSE的升高程度與疾病分期和生存期密切相關(guān)其他癌其他癌脫羧細(xì)胞瘤、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌或乳腺癌出現(xiàn)中度升高有報道14%的局限期癌和46%的轉(zhuǎn)移性腎癌水平升高胃泌素釋放肽前體（胃泌素釋放肽前體（ProGRPProGRP）生理學(xué)和生物化學(xué)特點(diǎn)特點(diǎn) 胃泌素釋放肽（GRP）是一個重要的調(diào)節(jié)因子 胃腸激素和哺乳動物對應(yīng)的兩棲類蛙皮素 調(diào)節(jié)胃粘膜釋

11、放胃泌素 GRP受體在SCLC中高表達(dá)并廣泛分布在哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道 前蛋白原裂解出一個信號肽之后，經(jīng)過呈遞形成含有27個氨基酸的GRP和含有6868個氨基酸的個氨基酸的proGRPproGRP GRP GRP在血清中的半衰期短，僅為在血清中的半衰期短，僅為2 2分鐘分鐘 血漿中難以檢測GRP 使用免疫檢測法檢測proGRP，其在血液中半衰期較長胃泌素釋放肽前體（胃泌素釋放肽前體（ProGRPProGRP）適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用SCLC高特異性的腫瘤標(biāo)志物（少數(shù)NSCLC也出現(xiàn)濃度異常，但其濃度 明顯低于SCLC）血清濃度與腫瘤侵潤范圍相關(guān)濃度150 pg/mL提示SCLC的可能性高

12、達(dá)93%ProGRP和NSE聯(lián)合應(yīng)用，SCLC檢出的靈敏度提高至60-70%建議在以下臨床實(shí)踐中應(yīng)用： -疑似支氣管腫瘤 -SCLC的鑒別診斷 -肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷 -懷疑腫瘤誘發(fā)的多神經(jīng)病變 -SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的隨訪和治療監(jiān)測對于對于SCLC，ProGRP 不能代替不能代替NSE，約，約15-20%的肺癌僅表達(dá)的肺癌僅表達(dá)ProGRP 或或 NSE腫瘤標(biāo)志物在肺腫瘤標(biāo)志物在肺癌的應(yīng)用癌的應(yīng)用肺癌的診斷與鑒別診斷肺癌組織學(xué)分型與分期肺癌治療療效的監(jiān)測肺癌的預(yù)后評估肺癌的診斷與鑒別診斷肺癌的診斷與鑒別診斷合理的選擇腫瘤標(biāo)志物組織學(xué)類型組織學(xué)類型發(fā)生頻率發(fā)生頻率治療前治療前治療和復(fù)發(fā)監(jiān)測治療和

13、復(fù)發(fā)監(jiān)測未知CYFRA21-1、NSE、ProGRP、CEA根據(jù)組織學(xué)類型而定非小細(xì)胞肺癌 -腺癌-鱗狀細(xì)胞癌-大細(xì)胞癌約占75%30-40%20%15%CYFRA21-1 和 CEASCCCYFRA21-1 和 CEA CYFRA21-1 和/或 CEASCCCYFRA21-1 和/或 CEA 小細(xì)胞肺癌約占25%ProGRP、NSEProGRP 和/或 NSE腫瘤標(biāo)志物與肺癌的診斷腫瘤標(biāo)志物與肺癌的診斷NSCLC肺癌的診斷和鑒別診斷 肺癌、肺部良性疾病和健康人CYFRA21-1的水平有顯著性差異 肺部不能明確診斷的病灶，如果伴有檢測結(jié)果的增高（大于30ng/mL），預(yù)示患原發(fā)性支氣管肺癌的

14、可能相當(dāng)高 CYFRA21-1的水平還可以反應(yīng)病灶內(nèi)部是否形成空洞空洞 Satoh H, et al. Lung Cancer. 2005;48(1):151-2. 腫瘤標(biāo)志物與肺癌的組織分型腫瘤標(biāo)志物與肺癌的組織分型CYFRA21-1與肺癌鱗癌相關(guān)性最高Zaeska M, et al. Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.腫瘤標(biāo)志物與肺癌的分期腫瘤標(biāo)志物與肺癌的分期CYFRA21-1與肺癌的TNM分期相關(guān)Karnak D, et al. Lung. 2001;179(1):57-65.腫瘤標(biāo)志物與肺癌的診斷腫瘤標(biāo)志物與肺癌的診斷NSE用于小細(xì)胞肺癌

15、的診斷 小細(xì)胞未分化肺癌的NSE水平最高， NSE對SCLC的診斷具有較高的特異性和靈敏度，靈敏度高達(dá)93%，陽性預(yù)測值高于92% NSE水平隨著腫瘤分期的升高而增高，廣泛期肺癌患者NSE水平明顯高于局限期患者的水平1.Fizazi K, et al. J Cancer, 1998, 82 (6): 2161-21682. 蔡燕燕, 等. 中國腫瘤. 2007腫瘤標(biāo)志物與肺癌的鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物與肺癌的鑒別診斷ProGRP與SCLCProGRP 特異性=95%鑒別非惡性肺疾病的敏感性=86.5%鑒別其他類型的肺癌的敏感性=83.8%廣泛期ProGRP的水平高于局限期有轉(zhuǎn)移的proGRP的水平高

16、于無轉(zhuǎn)移肺癌Hye-Ran Kim et al J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630 ProGRP在非惡性肺疾病、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的水平分布ProGRP對SCLC診斷有很好的特異性M Takadal., et al. British Journal of Cancer (1996) 73, 1227-1232腫瘤標(biāo)志物與肺癌的鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物與肺癌的鑒別診斷ProGRP與SCLC肺癌治療的監(jiān)測肺癌治療的監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物的意義 用于療效監(jiān)測的腫瘤標(biāo)志物： 腫瘤標(biāo)志物的初始水平腫瘤標(biāo)志物的初始水平可作為治療監(jiān)測的相關(guān)標(biāo)志，并可作為腫瘤治療后監(jiān)測的基礎(chǔ)水平 治

17、療完成后的腫瘤標(biāo)志物濃度下降可用于初步評估殘留腫瘤組織和腫瘤完全消除的程度 治療前升高而于治療后明顯下降明顯下降： 是一個重要的預(yù)后良好的指標(biāo) 治療后腫瘤標(biāo)志物的濃度不下降或下降很少不下降或下降很少： 預(yù)示著腫瘤治療不完全或存在多發(fā)性腫瘤肺癌治療的監(jiān)測肺癌治療的監(jiān)測理想的變化月月初始濃度高初始濃度高. .治療響應(yīng)，減少治療響應(yīng)，減少緩解，低濃度緩解，低濃度復(fù)發(fā)，濃度逐漸增加復(fù)發(fā)，濃度逐漸增加. .化學(xué)治療化學(xué)治療腫瘤標(biāo)志物的水平腫瘤標(biāo)志物的水平經(jīng)治療緩解的病人經(jīng)治療緩解的病人腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測CYFRA21-1反映肺癌手術(shù)的效果復(fù)發(fā)患者未復(fù)發(fā)患者手術(shù)完全切除的

18、患者，CYFRA21-1迅速下降至正常水平，且維持在一個較低的水平（虛線)術(shù)后出現(xiàn)CYFRA21-1水平的持續(xù)升高，則提示腫瘤的復(fù)發(fā)，并且這種改變在臨床癥狀出現(xiàn)數(shù)月前Yeh JJ, et al. Lung. 2002;180(5):273-9.CYFRA21-1CYFRA21-1早期發(fā)現(xiàn)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早期發(fā)現(xiàn)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移IV期NSCLCPavievi R, et al. Coll Antropol. 2008 Jun;32(2):485-98.接受綜合治療IV期NSCLC患者（鱗癌），局部復(fù)發(fā)后患者血清的CYFRA21-1水平升高早于臨床診斷腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測N

19、SE指導(dǎo)肺癌的臨床治療 小細(xì)胞肺癌對放化療比較敏感，但緩解時間短，易出現(xiàn)化療的耐藥 化療有明顯反應(yīng)的患者NSE水平在3個周期的化療后平均下降17.0ng/ml 對化療無反應(yīng)者，血清NSE不下降或下降幅度不大 NSE水平在治療后會出現(xiàn)一過性升高 出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者NSE水平會持續(xù)升高張麗君, 等. 國外醫(yī)學(xué)分冊. 2001,（28):2, 136-138Ebert W, et al. J Anticancer Res, 1997,17(4B):2875-2878. 腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測NSE監(jiān)測小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 血清NSE在復(fù)發(fā)前12周出現(xiàn)持續(xù)升高，且早于

20、臨床影像學(xué)檢查 NSE水平與肺癌轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移的部位無關(guān) 復(fù)發(fā)前出現(xiàn)NSE升高，復(fù)發(fā)部位臨床一般不易探查，如腎上腺、肝臟、深部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)出現(xiàn)NSE升高，進(jìn)行補(bǔ)救化療的敏感性要遠(yuǎn)高于NSE不升高的NitaT, et al. Br J Cancer,1996,74(3):463-467腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后的評估腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后的評估 肺癌的預(yù)后與治療前腫瘤標(biāo)志物的肺癌的預(yù)后與治療前腫瘤標(biāo)志物的基礎(chǔ)水平基礎(chǔ)水平存在關(guān)系：存在關(guān)系： 基礎(chǔ)水平越高高 可能處于癌癥晚期 通常預(yù)后較差 基礎(chǔ)水平正常正?；騼H輕微升高： 可能是不表達(dá)或者表達(dá)受到抑制 提示腫瘤無疾病復(fù)發(fā)時間的延長 提示生存期

21、延長腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后評估腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后評估CYFRA21-1早期預(yù)測NSCLC的生存 I期NSCLC患者術(shù)后血清CYFRA21-1和CEA水平升高，提示這部分患者存在較高的早期死亡風(fēng)險 腫瘤指數(shù)（TMI）評估I期NSCLC患者生存率的研究發(fā)現(xiàn)TMI與患者生存率呈反比A：TMI0.83 A vs B， p=0.017，A vs C， p=0.0008,B vs C， p=0.077.Muley T, et al. Anticancer Res. 2004 :24(3b):1953-6.腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后評估腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后評估NSE治療前的水平與患者中位生存時間相關(guān)治療前SCLC患者的NSE血清水平反映腫瘤負(fù)荷的大小治療前血清NSE水平特別高的患者預(yù)后一般不佳Wjcik E, et al . Anticancer Res. 2008 Sep-Oct;28(5B):3027-33.Zaeska M, et al . Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.腫瘤標(biāo)志學(xué)術(shù)組織腫瘤標(biāo)志學(xué)術(shù)組織 美國臨床生化學(xué)會 歐洲腫瘤標(biāo)志專家組 美國臨床腫瘤學(xué)會EGTM /NACBEGTM /NACB指南指南肺癌類型與標(biāo)志物選擇組織類型組織類型EGTMEGTM治療前治療前EGTMEGTM治療