結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進(jìn)展

1、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 -外科治療進(jìn)展浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江省結(jié)直腸外科診治中心 陳 文 斌保守估計(jì)我國(guó)每年有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新病保守估計(jì)我國(guó)每年有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新病例例.萬(wàn)，全世界約萬(wàn)。萬(wàn)，全世界約萬(wàn)。中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移率高020406080100初診時(shí)初診時(shí)術(shù)后術(shù)后尸解尸解205070結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床病理特點(diǎn) 高發(fā)。初診高發(fā)。初診15-20%肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶根治性切除后仍有肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶根治性切除后仍有50%肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移。 治療效果好，手術(shù)后治療效果好，手術(shù)后5年生存率年生存率30-40%，甚或達(dá)，甚或達(dá)50%。 局限肝內(nèi)轉(zhuǎn)移多（約占局限肝內(nèi)轉(zhuǎn)移多（約占1/3），術(shù)后復(fù)發(fā)局限肝臟），術(shù)后復(fù)發(fā)局限

2、肝臟1/2，可，可考慮再手術(shù)?？紤]再手術(shù)。 結(jié)腸靜脈回流存在流線型分流，右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移主要轉(zhuǎn)結(jié)腸靜脈回流存在流線型分流，右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移主要轉(zhuǎn)移至右肝；左半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移則隨機(jī)轉(zhuǎn)至肝左右兩葉；乙移至右肝；左半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移則隨機(jī)轉(zhuǎn)至肝左右兩葉；乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移最多。狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移最多。 直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后較結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移差。直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后較結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移差。 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的結(jié)直腸癌患者極少發(fā)生肝轉(zhuǎn)移?；颊邩O少發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展1927年 6月內(nèi)死亡，無(wú)超過(guò)1年1987年 年內(nèi)死亡，無(wú)超過(guò)年1997年

3、5Fu/Lv+手術(shù) ，年生存率2007年單用 現(xiàn)代化療，年生存 現(xiàn)代化療手術(shù)，年生存20新輔助化療靶向藥物手術(shù)年生存 ？影像學(xué)診斷52.362.871.466.175.997.8 B超 螺旋CT 1.0-T-MRI 1.5-T-MRI FDG-PET 術(shù)中超聲 單個(gè)轉(zhuǎn)移灶檢出敏感性（）單個(gè)轉(zhuǎn)移灶檢出敏感性（） 檢查方法檢查方法對(duì)肝轉(zhuǎn)移診斷敏感性術(shù)中超聲 FDG-PETMRICT 海綿狀血管瘤 彌漫型肝細(xì)胞癌 巨塊型肝癌 肝囊腫 肝膿腫 轉(zhuǎn)移性肝癌 肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展l外科手術(shù)治療外科手術(shù)治療l新輔助化療l局部化療 肝動(dòng)脈灌注化療（肝動(dòng)脈灌注化療（HAI） 經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療經(jīng)導(dǎo)管肝

4、動(dòng)脈栓塞化療(TACE) 區(qū)域性肝臟灌注（區(qū)域性肝臟灌注（IHP）l物理治療 射頻消融（射頻消融（RFA）；冷凍治療；放射治療；無(wú)水乙醇注射；冷凍治療；放射治療；無(wú)水乙醇注射； 高能聚焦超聲（高能聚焦超聲（HIFU）；激光、微波）；激光、微波結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療歷史結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療歷史ictor von Bruns(1888?) ：首例肝轉(zhuǎn)移切除（肝右葉邊緣）oster JG(1977)： 肝轉(zhuǎn)移切除115例 手術(shù)死亡 17.3% 5年生存率 21%肝轉(zhuǎn)移登記處（1988） 859例肝轉(zhuǎn)移切除-確立切除首選治療 5年生存率為33。 5年無(wú)瘤生存為21。外科治療的相關(guān)問(wèn)題外科治療的相關(guān)問(wèn)

5、題 p 外科切除的地位和技術(shù)認(rèn)識(shí)外科切除的地位和技術(shù)認(rèn)識(shí)地位地位 手術(shù)切除是使患者獲得治愈的最佳選擇手術(shù)切除是使患者獲得治愈的最佳選擇 術(shù)前和術(shù)中影像學(xué)技術(shù)的提高術(shù)前和術(shù)中影像學(xué)技術(shù)的提高 肝臟解剖和肝血管的認(rèn)識(shí)肝臟解剖和肝血管的認(rèn)識(shí) 新的設(shè)備和技術(shù)的應(yīng)用新的設(shè)備和技術(shù)的應(yīng)用 手術(shù)的死亡率已降低到手術(shù)的死亡率已降低到3 3以下以下 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的效果結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的效果53281.6423Wei(2006)740.9557Pawlik(2005)190Abdalla(2004)1100Mernandez(2004)33585Kato(2003)34181Belli(2002)4626

6、1226Choti(2002)260.85235Minagawa(2000)42362.81001Fong(1999)中位生存期（月）生存率（%）手術(shù)死亡率（）例數(shù)第一作者（年份）摘自Kuvshinoff B and Fong Y. Semin Oncol 2007,34:17822385年10年39.8335858584740012345678910YearsUpdate: Adam R, et al. Ann Surg (2004)Paul Brousse Hospital: 740 例患者例患者 (Apr 88 Dec 03)可切除者可切除者: 535例例最初不可切除者最初不可切除者:

7、205例例90%92%67%46%49%30%31%18%pcm cm預(yù)后差，但仍可爭(zhēng)取切除大小70歲亦可切除年齡歲新觀點(diǎn)傳統(tǒng)選擇標(biāo)準(zhǔn)肝轉(zhuǎn)移外科切除觀念轉(zhuǎn)變肝轉(zhuǎn)移外科切除觀念轉(zhuǎn)變肝切除的方式肝切除的方式：共識(shí)：只要切緣陰性，即可被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性癌的根治性切除，解剖性切除既沒(méi)有必要也沒(méi)有益處 解剖性肝切除（標(biāo)準(zhǔn)肝葉、肝段切除） 不規(guī)則肝切除 甚至多處楔形切除 21世紀(jì)外科外科微創(chuàng)化 21世紀(jì)外科主旋律 內(nèi)鏡、腔鏡、介入、導(dǎo)管、 機(jī)器人輔助、遠(yuǎn)程手術(shù)結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的微創(chuàng)手術(shù) 方法探討 浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院對(duì)同時(shí)性結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的病例,采用了腹腔鏡輔助下切除、完全腹腔鏡下切除及腹腔鏡下切除+射頻消融

8、等嘗試 中華醫(yī)學(xué)雜志中華醫(yī)學(xué)雜志2009年年32期期切緣1cm并非手術(shù)禁忌 Elias(2005)報(bào)告196例 其中 切緣1cm 5年生存27.8% Pawlik(2005)報(bào)告557例 其中 切緣1cm與1cm 5年生存無(wú)顯著差異 切緣陽(yáng)性(R1切除) 5年生存17.1% n只要切緣無(wú)癌細(xì)胞侵犯，其多少不影響預(yù)后只要切緣無(wú)癌細(xì)胞侵犯，其多少不影響預(yù)后 不必苛求不必苛求“1 cm法則法則” 肝外轉(zhuǎn)移 Elias(2005)報(bào)告84例肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移（肝、肺、卵巢、肝門淋巴結(jié)） 同時(shí)切除5年生存率28% 同期無(wú)肝外轉(zhuǎn)移224例，術(shù)后5年生存34%肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Jack(2003)報(bào)告

9、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝切除 術(shù)后3年生存19% 肝門無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝切除 術(shù)后3年生存62% P0.001 肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后3年生存38% 肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后3年生存0% P0.001同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移 -同期切除還是延時(shí)切除同期切除還是延時(shí)切除？ 美國(guó)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移美國(guó)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療指南提出：治療指南提出：“若可若可以完整切除肝移灶且切以完整切除肝移灶且切緣大于緣大于1cm；切口適宜；切口適宜肝切除，肝切除量小于肝切除，肝切除量小于50，則建議行，則建議行I期手期手術(shù)術(shù)?！?008年年4月中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)胃腸學(xué)組和結(jié)直月中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)胃腸學(xué)

10、組和結(jié)直腸肛門學(xué)組、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)在腸肛門學(xué)組、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)在杭州聯(lián)合發(fā)起制定了中國(guó)第一個(gè)杭州聯(lián)合發(fā)起制定了中國(guó)第一個(gè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（草案）移診斷和綜合治療指南（草案） 指南指南建議，肝轉(zhuǎn)移灶建議，肝轉(zhuǎn)移灶I(lǐng)期同步切除患者的年齡應(yīng)期同步切除患者的年齡應(yīng)70歲，且應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的肝臟外科醫(yī)師謹(jǐn)慎選擇。歲，且應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的肝臟外科醫(yī)師謹(jǐn)慎選擇。能在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適能在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適當(dāng)延長(zhǎng)后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇當(dāng)延長(zhǎng)后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇I期期同步切除的依據(jù)之一，但在兩

11、切口內(nèi)（如直腸和乙同步切除的依據(jù)之一，但在兩切口內(nèi)（如直腸和乙狀結(jié)腸癌）狀結(jié)腸癌）I期同步切除并非不允許，只是應(yīng)更為慎期同步切除并非不允許，只是應(yīng)更為慎重。重。 同期切除優(yōu)于分期切除同期切除優(yōu)于分期切除230例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，同期切除70例，分期切除160例。兩組患者的肝轉(zhuǎn)移病灶大小（中位直徑分別為4 cm與3.7 cm）及數(shù)量（中位數(shù)均為3個(gè)）相似。肝臟切除及結(jié)腸切除手術(shù)方式相同。 兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似，同期切除組中，39例患者（56%）發(fā)生了63例次并發(fā)癥，分期切除組中，88例患者（55%）發(fā)生了162例次并發(fā)癥（P = 0.24）。 同期切除組的術(shù)后住院天數(shù)較少（中位數(shù)分

12、別為10天與18天，P=0.001）。 多因素分析顯示，輸血是并發(fā)癥發(fā)生的顯著預(yù)測(cè)因素。 美國(guó)外科學(xué)會(huì)雜志（J Am Coll Surg 2009，208：842） 提高手術(shù)切除率的方法提高手術(shù)切除率的方法 u 放寬適應(yīng)癥，提高手術(shù)切除率放寬適應(yīng)癥，提高手術(shù)切除率u 新輔助治療新輔助治療 -新輔助化療新輔助化療 -HAI-HAI - -門靜脈栓塞（門靜脈栓塞（PVEPVE） -射頻消融射頻消融 u 經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科專家協(xié)作經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科專家協(xié)作 37FOLFOXIRI74Masi(2006)2667FOLFOX442Alberts(2005)19CPT/5Fu/CF40Pozzo(200

13、4)3952CPT/5Fu/CF+HAI1104Adam(2004)31Zelek(2003)65Oxaliplatin+5Fu/CF701Adam(2001)中位生存期（月）生存率（%）新輔助化療方案例數(shù)第一作者（年份）3年5年Oxaliplatin+5Fu/CFR0切除 例/（%）94(14)9(29)138(13)13(32)15(37)19(26)353337（4年）注： Oxaliplatin=奧沙利鉑；Cpt-11=伊立替康（開(kāi)普拓）；CF=醛氫葉酸摘自Kuvshinoff B. et al. Semin Oncol 2007;34:177-185新輔助化療使原來(lái)不能切除的肝新輔助

14、化療使原來(lái)不能切除的肝 轉(zhuǎn)移變?yōu)榭汕谐男ЧD(zhuǎn)移變?yōu)榭汕谐男Ч?3072055352050200400600800100012001400Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:64465872%28%切除切除: 740例例86%14%化療化療: 1512例例 (74%)Paul Brousse Hospital: 2047 例患者 Unresectable最初不可切除最初不可切除可切除可切除一項(xiàng)歐洲多中心臨床試驗(yàn)（一項(xiàng)歐洲多中心臨床試驗(yàn)（EPOC） 研究研究 (N=364)隨隨機(jī)機(jī)分分組組FOLFOX4手術(shù)手術(shù)手術(shù)手術(shù)FOLFOX4 6

15、 6周期周期（3 3月）月） 6 6周期周期（3 3月）月）結(jié)果：手術(shù)前后化療組結(jié)果：手術(shù)前后化療組PFS 9.2%PFS 9.2%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 27% 27% （HR=0.73HR=0.73，p=0.025p=0.025） 化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療前 化療后 化療后化療前、后化療前、后CEA變化變化FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI + 靶向藥物靶向藥物 (C225 avastin)不能切除能切除不能切除能切除愛(ài)必妥 + 化療用于mCRC患者一線治療 的轉(zhuǎn)移灶切除率-4.6%2%12%11%5%PD49%Both + C33%FOLFIRI/ FOL

16、FOX1212006Venook_41%vs71%CCI vs CCO922006Heinemann22.7%72.7%FOLFOX4 + C472006Colucci17%81%FOLFOX4 + C432004Tabemero45%43%FOLFIRI + C522004Rougier41%48%IFL + C292002Rosenberg21%74%AIO + C212002LutzSD CRPR方 案例數(shù)年份作 者P=0.014愛(ài)必妥一線與化療合用有很高療效愛(ài)必妥一線與化療合用有很高療效(81%); 控制率控制率98%; 病人易耐受病人易耐受. CELIM試驗(yàn)：西妥昔單抗聯(lián)合試驗(yàn)：西妥

17、昔單抗聯(lián)合FOLFOX / FOLFIRI顯著提高肝轉(zhuǎn)移切除率顯著提高肝轉(zhuǎn)移切除率來(lái)自德國(guó)的CELIM研究旨在評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU +亞葉酸鈣，55例）一線治療初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效，主要研究終點(diǎn)是轉(zhuǎn)化性化療后肝切除率。在化療8個(gè)療程（4個(gè)月）后行切除術(shù)，仍不能切除者每4個(gè)療程評(píng)估一次可切除性。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療有效率為75%（FOLFOX組85%，F(xiàn)OLFIRI組66%），KRAS野生型的有效率高達(dá)79%，肝切除率為42%（FOLFOX組40%，F(xiàn)OLFIRI組43%），R0切除率為35%（FOLFOX組37%，F(xiàn)OLFIRI

18、組34%）。 2009 ASCO GI(胃腸腫瘤胃腸腫瘤) 警惕新輔助化療負(fù)面效應(yīng)警惕新輔助化療負(fù)面效應(yīng) 新輔助化療肝損害 化療相關(guān)性脂肪性肝炎 （CPT-11） 肝竇阻塞綜合征 （Oxaliplatin）靶向藥物治療藥物如貝伐單抗（Avastin）可能增 加器官穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)延遲傷口愈合， 所以肝切除前6-8周應(yīng)停用此藥。 一旦轉(zhuǎn)移灶可切除應(yīng)盡快手術(shù)不要錯(cuò)失“最佳治療窗”: 一旦腫瘤進(jìn)展，盡管還有可能進(jìn)行根治性手術(shù)，但患者預(yù)后不良不要“過(guò)度治療”患者完全緩解 對(duì)外科醫(yī)師來(lái)說(shuō)一個(gè)主要的問(wèn)題是：影像學(xué)完全緩解的患者中僅有少數(shù)為病理完全緩解需要讓腫瘤內(nèi)科醫(yī)師與外科醫(yī)師很好的協(xié)作需要讓腫瘤內(nèi)

19、科醫(yī)師與外科醫(yī)師很好的協(xié)作化療后選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī) 術(shù)前化療時(shí)間研究術(shù)前化療時(shí)間研究 來(lái)自美國(guó)M.D.安德森（Anderson）癌癥中心的一項(xiàng)研究探討了術(shù)前化療對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)治療結(jié)局（病理緩解率和肝功能儲(chǔ)備）的影響，219例患者在FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU靜滴+亞葉酸鈣）貝伐單抗化療后接受肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，評(píng)價(jià)術(shù)前不同療程的化療（18程，157例；9程以上，62例）對(duì)治療結(jié)局的影響。 研究結(jié)論認(rèn)為，化療方案的組成是影響療效的關(guān)鍵，在FOLFOX基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗可顯著提高化療緩解率；而術(shù)前的長(zhǎng)療程化療不但不能提高緩解率，而且由于化療所致的肝毒性增加了術(shù)后肝功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，

20、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前化療不宜超過(guò)4個(gè)月。 2009 ASCO GI(胃腸腫瘤胃腸腫瘤) 鞏固手術(shù)治療的效果和預(yù)防肝臟的復(fù)發(fā)鞏固手術(shù)治療的效果和預(yù)防肝臟的復(fù)發(fā) 術(shù)后術(shù)后單純的單純的HAIHAI對(duì)降低復(fù)發(fā)和提高生存并沒(méi)有優(yōu)越對(duì)降低復(fù)發(fā)和提高生存并沒(méi)有優(yōu)越性性，而，而聯(lián)合系統(tǒng)的全身靜脈化療聯(lián)合系統(tǒng)的全身靜脈化療對(duì)降低復(fù)發(fā)有益對(duì)降低復(fù)發(fā)有益處處 l LorenzLorenz等比較了等比較了單純手術(shù)組單純手術(shù)組和和術(shù)后術(shù)后5-FU/FA5-FU/FA的的HAIHAI組組的的效果效果l單純的單純的FUDRFUDR肝動(dòng)脈灌注和肝動(dòng)脈灌注和HAIHAI聯(lián)合全身靜脈應(yīng)用聯(lián)合全身靜脈應(yīng)用5-FU/FA5-FU/FA （美國(guó)（美國(guó)Memorial Sloan Kettering 癌癥中心癌癥中心 ） 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期用藥提倡使用結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期用藥提倡使用FOLFOXFOLFOX方方案案結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的輔助化療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的輔助化療p門靜脈栓塞和二期肝切除 原理原理 讓切除肝臟萎縮讓切除肝臟萎縮 而殘留肝臟代償而殘留肝臟代償 性肥大，提高了性肥大，提高了 手術(shù)的切除率和手術(shù)的切除率和 安全性，有效地安全性，有效地 緩解了殘余肝不緩解了殘余肝不 足足3030的問(wèn)題的問(wèn)題 門靜脈栓塞和