2021版：IgG4相關(guān)性疾病診治中國(guó)專家共識(shí)(最全版)

1、2021版：版：IgG4相關(guān)性疾病診治中國(guó)專家共識(shí)（最全版）相關(guān)性疾病診治中國(guó)專家共識(shí)（最全版） 摘要摘要 lgG4相關(guān)性疾?。╨gG4-RD）是一種較罕見(jiàn)的由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病，可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。由于對(duì)該病認(rèn)識(shí)時(shí)間較短，我國(guó)IgG4-RD的整體診治水平參差不齊，國(guó)內(nèi)亦無(wú)相關(guān)專家共識(shí)或診治指南。為進(jìn)一步提高各專業(yè)醫(yī)生對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)和規(guī)范診治水平，由中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟與中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)聯(lián)合組織專家組，在總結(jié)國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，制定了本共識(shí)，旨在統(tǒng)一我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)該病的診治認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診，改善患者預(yù)后。 IgG4相關(guān)性疾病（immun

2、oglobulin-G4relateddisease，IgG4-RD）是近年來(lái)新被定義的一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化的疾病，主要組織病理表現(xiàn)為以IgG4+漿細(xì)胞為主的淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)1。該病幾乎可累及身體的各個(gè)部位，少數(shù)患者僅有單個(gè)器官受累， 而大多數(shù)患者則同時(shí)或先后出現(xiàn)多個(gè)器官病變。 顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶是本病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，腫塊樣病變和持續(xù)性免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的纖維化可對(duì)受累臟器及其周圍組織造成壓迫和不可逆的損傷，甚至器官功能衰竭2,3。此外，本病因腫塊樣病變易被誤診為腫瘤，導(dǎo)致部分患者接受不必要的手術(shù)治療或放化療。

3、迄今為止，在IgG4-RD治療領(lǐng)域缺乏高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，治療尚不規(guī)范。盡管2015年公布的第一個(gè)國(guó)際專家共識(shí)2為本病的診療提供了指導(dǎo)意見(jiàn)， 但該共識(shí)的參考文獻(xiàn)截止于2014年2月。而其后的6年間，隨著各領(lǐng)域醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)的深入，相關(guān)文獻(xiàn)量呈持續(xù)高速增長(zhǎng)。同時(shí)，我國(guó)學(xué)者亦積極投入IgG4-RD的硏究， 建立及開展前瞻性隊(duì)列和臨床診治硏究， 并發(fā)表了我國(guó)的診療經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)結(jié)果。因此，為進(jìn)一步規(guī)范并提高我國(guó)IgG4-RD診治水平，為臨床醫(yī)生診治管理此病提供最新的參考意見(jiàn)，中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟和中華風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的專家，結(jié)合最新文獻(xiàn)相關(guān)證據(jù)，制定了本共識(shí)。 共識(shí)形成方法 共識(shí)發(fā)起

4、機(jī)構(gòu)：本共識(shí)由中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟、中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)、國(guó)家皮膚病與免疫性疾病臨床硏究中心及疑難重癥和罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室共同發(fā)起。 啟動(dòng)時(shí)間為2020年2月，定稿時(shí)間為2020年8月。 共識(shí)工作組：成立多學(xué)科工作組，包括以風(fēng)濕免疫科為主的多學(xué)科專家，消化科、呼吸科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、血液科、全科醫(yī)學(xué)科、口腔科、眼科、耳鼻喉科、神經(jīng)內(nèi)科、放射科、病理科等，由在本領(lǐng)域具有較多硏究經(jīng)驗(yàn)的專家組成核心撰寫組。共識(shí)應(yīng)用者與應(yīng)用的目標(biāo)人群:供診治lgG4-RD涉及的多種臨床和輔助科室的醫(yī)生使用。目標(biāo)診治人群為lgG4-RD患者。 推薦意見(jiàn)形成：首先核心撰寫組成員在征求各方意見(jiàn)和建議后，充分查閱、復(fù)

5、習(xí)和總結(jié)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的lgG4-RD領(lǐng)域涉及臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、輔助檢查、治療和預(yù)后相關(guān)的硏究，特別是我國(guó)學(xué)者發(fā)表的代表我國(guó)患者診治經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)伺時(shí)參考其他國(guó)際組織和國(guó)家發(fā)表的lgG4-RD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)和診治共識(shí)。原始數(shù)據(jù)來(lái)源包括PubMed、MEDLINE、CochraneLibrary、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、萬(wàn)方和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，主要納入包括系統(tǒng)性綜述、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列硏究、病例對(duì)照硏究、病例系列等硏究。本共識(shí)治療部分證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度參考2001年牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)級(jí)別分類和推薦強(qiáng)度（表1）。在充分評(píng)價(jià)所得國(guó)內(nèi)外證據(jù)的基礎(chǔ)上，共識(shí)核心撰寫組擬定了12項(xiàng)推薦意見(jiàn)，并以在線問(wèn)卷的形式

6、由全體共識(shí)組專家對(duì)共識(shí)稿進(jìn)行討論修訂，并對(duì)每條意見(jiàn)的同意度進(jìn)行投票，最終定稿并確定每條推薦意見(jiàn)的一致性水平。 S11A注聒證詔口皿宦旳證挺甘弧詐嚼迂 la A 司融颶風(fēng)試驗(yàn)的希詳價(jià) lb 單桶機(jī)匹頤試驗(yàn)間宕 lc 全醞鬲將 11 2a B 可總兄的至統(tǒng)評(píng)林 2b 星律歹府宛 i包桂 1 再氓換嘰圧曜試臉訪墨期咲） 227000mg/L)、多器官受累(4個(gè))、高IgG4-RDRI和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥是IgG4-RD復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。此外，隨訪中血清IgG4水平再次升高亦是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素46。 因此gG4-RD患者推薦小劑量激素維持治療，特別是高IgG4水平、多器官受累、有復(fù)發(fā)病史或上段膽管梗阻

7、的患者51。對(duì)單純血清IgG4水平再次升高是否需要積極干預(yù)，目前尚無(wú)定論。我國(guó)一項(xiàng)IgG4-RD患者血清IgG4再升高者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的回顧性硏究表明，對(duì)血清IgG4水平再升高者，積極干預(yù)并未減少臨床復(fù)發(fā)57。由于該硏究為回顧性硏究，需更大樣本量的前瞻性硏究進(jìn)一步證實(shí)。 為預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，建議對(duì)患者進(jìn)行規(guī)律隨訪，包括臨床癥狀，外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、血清IgG、IgG4和總IgE，炎性指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白，肝腎功能以及受累器官影像學(xué)檢查等，以綜合評(píng)估患者的疾病狀態(tài)和治療效果。 復(fù)發(fā)患者的治療方案需根據(jù)患者復(fù)發(fā)器官、既往用藥、激素是否停用及激素維持劑量等多方面而定。對(duì)病情緩解后停藥復(fù)發(fā)者可重復(fù)

8、之前的有效藥物，并維持更長(zhǎng)療程；亦可激素聯(lián)合傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）或生物制劑（如利妥昔單抗）。對(duì)激素維持治療中復(fù)發(fā)的患者，建議重新加大激素量的同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)復(fù)發(fā)或難治性IgG4-RD患者小樣本單臂前瞻性硏究提示， 在原有治療基礎(chǔ)上加用艾拉莫德有助于改善病情， 降低疾病活動(dòng)度63。 推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)12: :gG4-RD特殊情況時(shí)手術(shù)治療是可選擇的治療方法之一（證據(jù)水特殊情況時(shí)手術(shù)治療是可選擇的治療方法之一（證據(jù)水平平4，推薦級(jí)別推薦級(jí)別C） 當(dāng)IgG4-RD患者特殊部位受累可能弓I起壓迫等導(dǎo)致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時(shí)，需采取快

9、速、有效的外科手術(shù)或介入治療進(jìn)行干預(yù)，盡快緩解癥狀， 避免病情進(jìn)一步惡化， 為后續(xù)藥物治療創(chuàng)造條件39，64,65,66如IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化導(dǎo)致輸尿管梗阻而引起急性腎衰竭時(shí)， 可置入輸尿管支架或行腎造痿術(shù)解除梗阻；IgG4相關(guān)性大動(dòng)脈炎弓起動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張有破裂風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需緊急置入動(dòng)脈支架、動(dòng)脈內(nèi)膜修復(fù)或動(dòng)脈管壁置換等手術(shù)；lgG4相關(guān)性硬化性膽管炎引起嚴(yán)重膽道梗阻時(shí)，支架植入引流可快速減輕黃疸；IgG4相關(guān)性Riedel甲狀腺炎引起氣管、食管壓迫時(shí)，需外科手術(shù)切除甲狀腺以解除壓迫；病變累及腸系膜引起腸管缺血壞死時(shí)，需外科手術(shù)切除壞死腸管。此外，對(duì)于存在長(zhǎng)期、嚴(yán)重、不可逆轉(zhuǎn)的器官纖維化，如眶

10、周纖維性假瘤和硬化性腸系膜炎等，對(duì)激素等藥物治療效果不佳時(shí)，可考慮手術(shù)治療。部分患者可通過(guò)手術(shù)治療獲得減少并發(fā)癥及復(fù)發(fā)等效果。 綜上，隨著各領(lǐng)域?qū)gG4-RD的逐漸認(rèn)識(shí)，學(xué)者們認(rèn)為該病可能是一種被低估的罕見(jiàn)病。盡管IgG4-RD是一種良性炎癥性疾病，少數(shù)患者有自愈傾向，但多數(shù)患者病程呈逐漸進(jìn)展趨勢(shì)，可能導(dǎo)致重要臟器功能障礙，甚至危及生命。因此gG4-RD的診斷、治療和隨訪需要在風(fēng)濕免疫科的主導(dǎo)下，多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行。雖然激素目前仍是大多數(shù)患者的一線治療藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用存在較多不良反應(yīng)，因此各種替代或與激素聯(lián)合治療的藥物在不斷探索中。 對(duì)lgG4-RD尚有許多未知的領(lǐng)域，隨著硏究的進(jìn)展和認(rèn)知的深入

11、，共識(shí)組將及時(shí)更新相關(guān)內(nèi)容，為臨床醫(yī)生提供更新的、具有高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的資料，以整體提升我國(guó)IgG4-RD的診治水平。 附件附件12011年日本制定的年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合診斷標(biāo)準(zhǔn) 2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床檢查顯示1個(gè)或多個(gè)臟器特征性的彌漫性/局限性腫大或腫塊形成；(2)血清IgG4升高(1350mg/L);(3)組織病理學(xué)檢查顯示：大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，半纖維化;組織中浸潤(rùn)的IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值40%，且每高倍鏡視野下IgG4+漿細(xì)胞10個(gè)。 符合上述3條標(biāo)準(zhǔn)，可確診。符合上述標(biāo)準(zhǔn)(1)+(3)為可能診斷。符合上述標(biāo)

12、準(zhǔn)(1)+(2)為可疑診斷。 IgG4-RD必須與累及臟器的腫瘤相鑒別(如癌，淋巴瘤)，與類似疾病相鑒別(如干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病、繼發(fā)性腹膜后纖維化、肉芽腫性多血管炎、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎)等。 如果根據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)不能確診，亦可結(jié)合臟器特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)(IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)性米庫(kù)利茲病、IgG4相關(guān)性腎臟疾病等的診斷標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行診斷。 附件附件22019年年ACR/EULAR制定的制定的IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)分類標(biāo)準(zhǔn) （一（一）2019年年ACR/EULAR制定的制定的IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)（表分類標(biāo)準(zhǔn)（表3） S a?H 7MSlna舊

13、血電乂口：1口-JMJ-XI EU5AM-F*AKUVFFtX I九址樣槌”付圧磔htGm miEife 化“硯博已卄;UR 坯 ；9XBB UT H!* X.-9AjrrG：artiWJl?2n! 沖性砂十UW罰噸 A r=a-EC +Q =w r.sflwjtsi acwi旦EI4isJI +4 需艇祖喪的事址曠吟迄 m +33 O-nSSH-SrrtlT!C3ImloSf蕃觀怒10&丁乂旺曲世”卜：氓flliXkflMKEWTsO-.12：卜 加-3.0&4TJii,tX-TA01畫壓iS!- !-.4iu-.lpZ4a，VriW19C,-flraH=I.Ok7L-H-.

14、已3Q: El痺1求葉甲 二Wsi4 +0 工亠 w_tJSL sew EftBiraf +a +34 MV? 哦F.0.F*士晝 +0 CTTsr-rwaw:KI.吐曲雖曲r/S r1(1 HdhMliiWfLH 曰#出西 +0 *：*TSTF#t=mr:郴葉: +a TKMniisiumrpnEiir削站滴 +u :產(chǎn)=7劃 5:上屯圧于碎:gw武議 +it 和士巧 E*.中呼壬出3C + ltHJ31E： +5 rfi FHIG規(guī)州斗応 E 云 +1D mHEtFR.FOBKKrX! +0 +4 產(chǎn);亍皿u.下era壬JFIKtaav氐n +3 4. F 砒如衍柜FH：神些田*PnMbn

15、21：酣町*B W 旺：覽PUTS尹士SgRlfW；.OMPHlirf屯；曰?$空.；1)HP陣閔弓Ur丹廠.時(shí)王w農(nóng)工吟;:EBS空*鼻1走0彌左；：)脈空*sanTJPJBJT.t-:ffF.ETmuSAjEL*Jo-t-i1tn.Sr=nJR&.d*t4AHMSJ刃*+?垃刊才QI出 應(yīng)用該分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷共4步：（1）必須符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）不能符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)；（3）包含項(xiàng)目逐一評(píng)分；（4）總分A20分可診斷。 PI# S3MIG.:.Ik主旳LQG*Kr3tl5；tt （二（二）2019年年ACR/EULAR制定的制定的IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)中的排除標(biāo)準(zhǔn)定義分類標(biāo)準(zhǔn)中的

16、排除標(biāo)準(zhǔn)定義 1. 臨床：（1）發(fā)熱：有記錄的反復(fù)發(fā)熱，體溫38 C,為患者突出的臨床表現(xiàn)。無(wú)任何感染證據(jù)。（2）對(duì)激素治療無(wú)客觀反應(yīng)：指患者接受潑尼松至少40mg/d（0.6mgkg-id-i）治療4周，仍無(wú)任何客觀臨床反應(yīng)，包括臨床表現(xiàn)、血生化異常或影像學(xué)檢查的改善。激素?zé)o反應(yīng)還需考慮以下兩方面：僅血清IgG4水平下降，無(wú)臨床方面的改善，視為無(wú)臨床反應(yīng)；與長(zhǎng)期纖維化相關(guān)的某些IgG4-RD類型，如腹膜后纖維化或硬化性腸系膜炎，激素治療后影像學(xué)可能無(wú)明顯改善。 2. 血液學(xué)： （1）不明原因的白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥：白細(xì)胞和血小板總數(shù)低于正常參考值下限，可能由其他疾病導(dǎo)致。在IgG4-R

17、D中白細(xì)胞和血小板減少不常見(jiàn)，但在某些疾病，如骨髓增生異常綜合征、血液系統(tǒng)惡性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病中常見(jiàn)。（2）外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多：指嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3000/mm3 （3）ANCA陽(yáng)性：酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)特異性針對(duì)蛋白酶3或髓過(guò)氧化物酶的ANCA陽(yáng)性。 （4）抗體陽(yáng)性：指明確提示某些自身免疫病的抗體，如抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核糖核蛋白（RNP）抗體或抗Sm抗體;具有較高特異性的自身抗體，如抗合成酶（Jo-1）抗體、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶皿（Scl-70）抗體和抗磷脂酶A2受體抗體。此處不包括特異性低的自身抗體，如類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體

18、和抗磷脂抗體。（5）冷球蛋白血癥：冷球蛋白血癥（I、口或皿型）發(fā)生在某些臨床疾病中。 3. 影像學(xué)：（1）懷疑惡性腫瘤或感染的影像學(xué)檢查，尚未充分證實(shí)：包括尚未明確評(píng)估的腫塊、壞死、空洞、血運(yùn)豐富或外生性腫塊、淋巴結(jié)腫大粘連、可定位的腹腔積液等。（2）影像學(xué)進(jìn)展迅速：46周內(nèi)明顯惡化。（3）長(zhǎng)骨病變符合Erdheim-Chester?。洪L(zhǎng)骨多灶性骨硬化性病變，通常雙側(cè)骨干受累。（4）脾腫大：脾大,14cm,無(wú)其他原因可以解釋 （如門脈高壓）。 4. 病理學(xué)：（1）細(xì)胞浸潤(rùn)提示惡性腫瘤，尚未充分評(píng)估：高度提示惡性腫瘤的表現(xiàn)：細(xì)胞非典型性，免疫組化單型性，或原位雜交輕鏈限制性等。 （2）符合炎性肌

19、纖維母細(xì)胞瘤的標(biāo)記： 已知的標(biāo)記物為間變性淋巴瘤激酶 （ALK1）或原癌基因1酪氨酸激酶（ROS） （3）突出的中性粒細(xì)胞炎癥沖性粒細(xì)胞浸潤(rùn)在IgG4-RD中少見(jiàn)，只有在肺部或黏膜部位周圍偶爾出現(xiàn)。大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或中性細(xì)胞性膿腫強(qiáng)烈提示非IgG4-RD。 （4杯死性血管炎:盡管血管損傷（如閉塞性靜脈炎或動(dòng)脈炎）是IgG4-RD的典型特征，旦血管壁中存在纖維素樣壞死為非IgG4-RD的有力證據(jù)。（5）顯著的壞死改變：小壞死灶偶爾可出現(xiàn)在有導(dǎo)管器官的管腔表面，但帶狀壞死如無(wú)合理解釋（如支架植入），屬于非IgG4-RD的有力證據(jù)。（6）原發(fā)性肉芽腫性炎癥：炎癥豐富的上皮樣組織細(xì)胞，包括多核巨細(xì)胞

20、和肉芽腫形成不屬于IgG4-RD的典型表現(xiàn)。（7）巨噬細(xì)胞/組織細(xì)胞病的病理特征：如,S100陽(yáng)性常為羅道病的病理特征。 5. 已知的以下診斷：橋本甲狀腺炎（如果只有甲狀腺受累）：IgG4-RD患者可以并發(fā)橋本甲狀腺炎，但部分橋本甲狀腺炎屬于IgG4-RD疾病譜。 （三）（三）2019年年ACR/EULAR制定的制定的IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)中的包含標(biāo)準(zhǔn)的定義分類標(biāo)準(zhǔn)中的包含標(biāo)準(zhǔn)的定義 1. 免疫染色：IgG染色或者CD138染色均可用于界定IgG+細(xì)胞。 2. 頭頸部腺體受累： （1）一組腺體是指2個(gè)淚腺或2個(gè)頜下腺等。 （2）IgG4-RD中淚腺和大唾液腺受累多為雙側(cè)（可不對(duì)稱）。腺體受累的

21、判斷可通過(guò)臨床體檢，亦可通過(guò)影像學(xué)檢查（PET-CT或CT）。 3. 胸部： （1）肺部的支氣管血管和間隔增厚必須通過(guò)胸部橫斷面成像檢查確定。（2）胸部的椎旁帶狀軟組織通常位于右側(cè)，第8胸椎和第11胸椎之間，且不包繞主動(dòng)脈。 4. 胰腺和膽管系統(tǒng)：（1）影像學(xué)顯示彌漫性胰腺腫大通常指病變范圍占胰腺的2/3以上；（2）影像學(xué)檢查符合IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎的膽管受累主要涉及近端膽道（即肝內(nèi)膽管和肝外膽管的胰外部分）。膽管壁通常光滑增厚。 5. 腎臟：（1）低補(bǔ)體血癥指血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4或兩者均低于參考值下限；（2）影像學(xué)顯示腎盂壁增厚，可為單側(cè)或雙側(cè)，通常無(wú)嚴(yán)重狹窄或管腔不規(guī)則；（3） 兩側(cè)腎皮質(zhì)中的低密度區(qū)域僅