有機(jī)反應(yīng)機(jī)理PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1有機(jī)反應(yīng)機(jī)理有機(jī)反應(yīng)機(jī)理2二甲亞砜可與各種親電試劑反應(yīng)生成活性锍鹽(sulfonium salt)活性锍鹽與醇反應(yīng)生成烷氧基锍鹽烷氧基锍鹽發(fā)生消除，生成醛或酮第1頁(yè)/共106頁(yè)3H3CSH3COEH3CSH3COER1R2OHH2CSH3CR1R2OHHBHBH2CSH3CR1R2OHR1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+第2頁(yè)/共106頁(yè)4解釋二甲亞砜氧原子的親核性前幾章是否碰到過二甲亞砜作為親核試劑的反應(yīng)第3頁(yè)/共106頁(yè)5Pfitzner-Moffatt(普菲茨納-莫法特)氧化, 1963Albright-Goldman氧化，1965Parikh-Doe

2、ring（帕瑞克-多林）氧化，1967Swern（斯文）氧化，1978這些氧化反應(yīng)的區(qū)別在哪里？第4頁(yè)/共106頁(yè)6R1R2OHR1R2OR1R2OHDMSO/DCC/acidsolventPfitzner-Moffatt1963R1R2OHDMSO/Ac2OsolventAlbright & Goldman1965R1R2OHDMSO/TFAA or (COCl)2/NEt3solventSwern, 1976 & 1978DMSO/pyridine-SO3/NEt3/solventParikh & Doering, 1967第5頁(yè)/共106頁(yè)7DMSO/TFAA o

3、r (COCl)2/NEt3solvent1976年，D Swern發(fā)現(xiàn)TFAA能在50下活化DMSO氧化醇為醛酮R1R2Oaldehyde or ketoneR1R2OH1o or 2o alcohol1978年又發(fā)現(xiàn)草酰氯作為活化劑較TFAA更有效第6頁(yè)/共106頁(yè)8F3COCF3OOCH3SCH3OH3CSOCF3CH3OR1R2OHCF3COOHH3CSOR2CH2HR1HF3COCF3OOCH3SH3CO為什么DMSO不能一步取代三氟乙酸根離子？第7頁(yè)/共106頁(yè)9H3CSOR2CH2HR1HNEt3H3CSOR2CH2HR1R1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH

4、2H+討論中間體內(nèi)鎓鹽結(jié)構(gòu)第8頁(yè)/共106頁(yè)10OCF3OH2CSCH3H2CSOCF3CH3OH-eliminationOCF3OH2CSCH3OCF3O+第9頁(yè)/共106頁(yè)11ClClOOH3CSOCH3OClOClCH3SCH3Cl+ CO2 + CO ClClOOCH3SCH3OCH3SCH3O第10頁(yè)/共106頁(yè)12CH3SCH3ClR1R2OHH3CSOR2CH2HR1HNEt3H3CSOR2CH2HR1R1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+第11頁(yè)/共106頁(yè)13無(wú)溶劑易爆炸!常在二氯甲烷中反應(yīng)低溫反應(yīng)（78）DMSO與草酰氯的起始加成物在60以上不穩(wěn)定

5、TFAA作活化劑 30以上會(huì)發(fā)生Pummerer重排第12頁(yè)/共106頁(yè)14Xun He and Tak Hang Chan. New non-volatile and odorless organosulfur compounds anchoredon ionic liquids. Recyclable reagents for Swern Oxidation. Tetrahedron, 2006 62 (14): 33893394二甲亞砜，二甲硫醚有惡臭，成本高以下文獻(xiàn)提出將亞砜負(fù)載在離子液體上，無(wú)惡臭，可循環(huán)使用第13頁(yè)/共106頁(yè)15a: n =1b: n=2c: n=5第14頁(yè)/共1

6、06頁(yè)16NHOOOCC6H4C6H5CO2H伐哌前列素：抗血小板凝聚第15頁(yè)/共106頁(yè)17Daniel Lednicer. Strategies for organic drug synthesis and design, p16, New York:John Wiley & Sons, Inc, 1998參考文獻(xiàn)第16頁(yè)/共106頁(yè)18NHOOOCC6H4C6H5CO2H1. DMSO/TFAA2. DIBAL-HNHOOOCC6H4C6H5CO2H第17頁(yè)/共106頁(yè)19A mycotoxin，毒枝菌素OOHMeMeHOOHOMeOMeO第18頁(yè)/共106頁(yè)20Eom, K.

7、D., Raman, J. V., Kim, H., Cha, J. K. Total Synthesis of (+)-Asteltoxin. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(18): 5415-5421.參考文獻(xiàn)第19頁(yè)/共106頁(yè)21OOPMBMeOOHMeTIPSCl80%OOPMBMeOOTIPSMeOsO4/NMO85%OOPMBMeOOTIPSMeMeHOHO1. DMSO/(COCl)2/DCM2. EtMgBrOOPMBMeOOTIPSMeMeHOOH第20頁(yè)/共106頁(yè)22OOPMBMeOOTIPSMeMeHOOHOOPMBOHMeMeHOOHOOP

8、MBCHOMeMeHOOHDMSO/(COCl)2/DCMsteps第21頁(yè)/共106頁(yè)23OOPMBCHOMeMeHOOHiPrOPOEtOOiPrO79%OOPMBMeMeHOOHCO2Et1. DIBAL-H, 78%2. DDQ, 80%3. MnO2, 86%OOHMeMeHOOHCHOOPOOMeOMeOOMeMeLiHMDSOOHMeMeHOOHOMeOMeO第22頁(yè)/共106頁(yè)24DMSO/DCC/acidsolventPfitzner-Moffatt1963反應(yīng)通式R1R2OH1o or 2o alcoholR1R2Oaldehyde or ketone第23頁(yè)/共106頁(yè)2

9、5DMSO的活化劑DCC需過量（3倍以上），后處理時(shí)加草酸可除去過量的DCC反應(yīng)必須有中等強(qiáng)度的酸催化，如H3PO4, 二氯乙酸，強(qiáng)酸吡啶鹽等，強(qiáng)酸對(duì)反應(yīng)有阻礙作用副產(chǎn)物二環(huán)己基脲較難除去，用水溶性的碳二亞胺替代DCC可克服這一問題第24頁(yè)/共106頁(yè)26NCNRRHNCNRRHCH3SCH3ONCNRRHOSCH3CH3DMSO的活化第25頁(yè)/共106頁(yè)27NCNRRHOSCH3CH3R1R2OHHH2CSONRHNROR2H3CR1H3CSOR2CH2HR1RNNROHH+第26頁(yè)/共106頁(yè)28R1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+H3CSOR2CH2HR1第2

10、7頁(yè)/共106頁(yè)29將二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)溶于DMSO中，然后加入醇和催化酸(磷酸，三氟乙酸，吡啶-磷酸等）進(jìn)行反應(yīng)第28頁(yè)/共106頁(yè)30Pfitzner-Moffatt氧化反應(yīng)實(shí)例ONHNOHOOAcOONHNOOHCOAcODMSO/DCC/H3PO4r.t. 90%第29頁(yè)/共106頁(yè)31典型反應(yīng)：Jones氧化1946年， E R H Jones發(fā)現(xiàn)三氧化鉻與稀硫酸的溶液可將伯醇氧化成羧酸，仲醇氧化成酮 第30頁(yè)/共106頁(yè)32R1R2OHCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetoneR1R2OR1-2 = alkyl, arylketoneJones oxida

11、tion, 1946R = alkyl, aryl, alkenylROHCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetoneRHOROHOcarboxylic acidCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetonealdehyde第31頁(yè)/共106頁(yè)33稀溶液中鉻酸以單體H2CrO4存在濃溶液中鉻酸以二聚體H2Cr2O7存在反應(yīng)中醇先與鉻酸形成鉻酸酯,再脫氫生成產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)測(cè)定表明脫氫是速率控制步驟第32頁(yè)/共106頁(yè)34CrOHOOOHR1R2OH+HOHCrOHOOOR2R1HR1R2OHCrO3 + HOH2+HOHrds堿促進(jìn)分子間脫氫機(jī)理第33頁(yè)/共1

12、06頁(yè)35CrOHOOOHR1R2OH+HOH無(wú)堿促進(jìn)分子內(nèi)脫氫機(jī)理CrOHOOOR2R1HR1R2OH2CrO3 + 第34頁(yè)/共106頁(yè)36Jones試劑的制備實(shí)例Jones氧化操作將26.7g CrO3溶于23mL濃硫酸中，加水稀釋到100mL020oC往醇的丙酮溶液中滴加Jones試劑第35頁(yè)/共106頁(yè)37OHOJones oxidation75%第36頁(yè)/共106頁(yè)38石斛堿, (-)-dendrobineOOHNH3C第37頁(yè)/共106頁(yè)39參考文獻(xiàn)Sha, C.-K., Chiu, R.-T., Yang, C.-F., Yao, N.-T., Tseng, W.-H., Li

13、ao, F.-L., Wang, S.-L. Total Synthesis of (-)-Dendrobine via -CarbonylRadical Cyclization. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4130-4135.第38頁(yè)/共106頁(yè)40OOHOHN3CrO3/H2SO4/H2Oacetone, r.t., 1.5 h, 94%OOHON31. PPh3/THF, r.t., 12 h2. NaBH3CN/AcOH/MeOH r.t., 12 h Staudinger reaction OOHHN(CH2O)n/HCO2H/H2O120oC, 12

14、 h42% for 3 stepsOOHNH3C第39頁(yè)/共106頁(yè)41Staudinger反應(yīng)，1919R1NNN+PR3R1NPR3R1NNNPR3NNNPR3R1N2第40頁(yè)/共106頁(yè)42R1NPR3R1NH2R3PO+H2OR1OHOR3R2NR1R3R2OOR2NR1HR2XOR2XNR1第41頁(yè)/共106頁(yè)43The oxidation is usually carried out in acetone, which serves a dual purposeIt reacts with any excess oxidant so it protects the product

15、from overoxidationIt dissolves most organic substrates, and第42頁(yè)/共106頁(yè)44Primary alcohols are converted to carboxylic acids with the intermediacy of aldehydesAldehydes can be isolated by distillation sometimes if the aldehyde is volatile第43頁(yè)/共106頁(yè)45Allylic and benzylic alcohols are efficiently oxidize

16、d to the corresponding aldehydes with little or no over-oxidationIsolated double and triple bonds remain unchangedbut ,-unsaturated aldehyde products may undergo double bond isomerization第44頁(yè)/共106頁(yè)46For particularly acid sensitive or otherwise delicate substrates the use of the strongly acidic Jones

17、 reagent is clearly not the best method of oxidation第45頁(yè)/共106頁(yè)47Collins試劑氧化（Sarett and Collins, 19531968)制備CrO3吡啶絡(luò)合物CrO3(pyridine)2 (Collines試劑）在二氯甲烷中氧化1o or 2oalcoholaldehyde orketoneR1R2OR1R2OHCrO3-pyridineDCM第46頁(yè)/共106頁(yè)48CH3(CH2)5CH2OHCH3(CH2)5CHOCrO3(Py)2/CH2Cl225oCheptan-1-olheptanal7084%可氧化伯醇為醛

18、第47頁(yè)/共106頁(yè)49PCC和PDC氧化（Corey, 1975 and 1979)R1R2OR1R2OHPCC or PDCDCM1o or 2oalcoholaldehyde orketonePCC：氯鉻酸吡啶鎓鹽（弱酸性）PDC：重鉻酸吡啶鎓鹽（中性）第48頁(yè)/共106頁(yè)502.5 g (25 mmol) CrO3溶于5 mL 6 mol/L的鹽酸中，0，5 min內(nèi)加入2.0 g (25 mmol)吡啶。待析出桔黃色PCC結(jié)晶后升溫至40使結(jié)晶溶解，攪拌下加入20.8 g Al2O3，減壓除水，100干燥得負(fù)載氧化劑PCC/ Al2O3。第49頁(yè)/共106頁(yè)51CH2OHBnOBnO

19、BnOPCC/Al2O3/DCM0oC, 2 h, 77%CHOBnOBnOBnO第50頁(yè)/共106頁(yè)52HOOC(CH3)2SiMe3OOC(CH3)2SiMe3PFC/CH2Cl2r.t.90%PFC：氟鉻酸吡啶鎓鹽第51頁(yè)/共106頁(yè)53Jones試劑與Collines試劑、PCC、PDC的比較對(duì)伯醇的氧化Jones氧化：產(chǎn)物往往為羧酸Collines試劑氧化PCC氧化PDC氧化可生成醛第52頁(yè)/共106頁(yè)54Collines試劑與PCC、PDC的比較Collines試劑：不穩(wěn)定，易吸潮，難保存，要求無(wú)水條件，試劑要過量（5倍量以上）PCC，PDC：不吸潮，易保存，使用廣泛第53頁(yè)/共1

20、06頁(yè)55PCC：呈弱酸性，氧化對(duì)酸不穩(wěn)定的化合物，可加入NaOAc；使用載體可避免生成黑褐色膠狀物PDC：可在中性條件下起反應(yīng)，在DMF或DMSO中氧化能力強(qiáng)，會(huì)生成羧酸第54頁(yè)/共106頁(yè)56OHcitronellol，香茅醇PCC/CH2Cl2OPCC/CH2Cl2/NaOAcPDC/CH2Cl2CHOPDC/DMFCOOH第55頁(yè)/共106頁(yè)571893年，發(fā)現(xiàn)IBXIBX幾乎不溶于任何有機(jī)溶劑，應(yīng)用受到限制ICOOHKBrO3/H2SO4, orOxone/H2O, 70oC, 3 hIOOOHO2-iodoxybenzoic acid (IBX)Oxone = 2 KHSO5-KH

21、SO4-K2SO4第56頁(yè)/共106頁(yè)581983年，D B Dess和J C Martin由IBX的酰化合成了能溶于多種有溶劑的DMPIOOOHO2-iodoxybenzoic acid (IBX)Ac2O/TsOH, 80oC, 2 h， orAcOH/Ac2O, 100oCIOAcOOAcOOAcDess-Martin periodinane (DMP)第57頁(yè)/共106頁(yè)59以DMP為氧化劑的氧化就稱作Dess-Martin氧化R1R2OHR1R2NOHorDMPR1R2ODMP可將醇和肟氧化成醛或酮第58頁(yè)/共106頁(yè)60IOAcOOAcOOAcIOAcOOAcOAcR1R2OHAc

22、OHIOAcOOAcOOR1R2HAcOHR1R2OIOOAcO+第59頁(yè)/共106頁(yè)61 Mild reaction conditions (room temperature, neutral pH)2) High chemoselectivity3) Tolerance of sensitive functional groups on complex substrates4) Long shelf-life and thermal stability (unlike IBX, which has been found to be explosive)第60頁(yè)/共106頁(yè)62Ustilox

23、in: 黑粉菌毒素 ONHHNNHMeHOOHOOONHCO2HEt第61頁(yè)/共106頁(yè)63Cao B, Park H, Joullie M M. Total Synthesis of Ustiloxin D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(4): 520-521參考文獻(xiàn)第62頁(yè)/共106頁(yè)64ONHHNNHO2STBSOOHOOOHEtNO21. DMP/DCM2. NaClO23. Gly-OBn/DEPBT iPr2NEt/THF66% for 3 stepsONHHNNHO2STBSOOHOOONHCO2BnEtNO2stepsONHHNNHMeHOOHOOO

24、NHCO2HEt第63頁(yè)/共106頁(yè)65EtOPEtOOOBtOCROHBtOOCROPOEtOEtOHOCROBtHOPOEtOEtODEPBT(BDP)縮合機(jī)理第64頁(yè)/共106頁(yè)66OCROBtNHR1HRNHR1OHOBtHOBtNNNOH=第65頁(yè)/共106頁(yè)67化學(xué)計(jì)量氧化劑氧化存在的主要問題氧化劑消耗大，成本高產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，對(duì)環(huán)境危害大第66頁(yè)/共106頁(yè)68(2) 釕催化氧化(1) 銅催化氧化(3) 鈀催化氧化(4) 無(wú)過渡金屬催化氧化第67頁(yè)/共106頁(yè)69CuCl/TEMPO體系催化醇的氧化CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3體系催化醇氧化 第68頁(yè)/共106頁(yè)7

25、01974年Cella偶然發(fā)現(xiàn)TEMPO可將醇氧化為醛酮Cella用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化四甲基哌啶醇制氮氧化物，發(fā)現(xiàn)羥基被氧化成酮第69頁(yè)/共106頁(yè)71mCPBA不具備將羥基氧化成酮的活性NHOHMeMeMeMemCPBANOMeMeMeMeO酮是如何生成的？第70頁(yè)/共106頁(yè)72NHOHMeMeMeMemCPBANOHMeMeMeMeONOMeMeMeMeONOHMeMeMeMeONOHMeMeMeMeOmCPBA第71頁(yè)/共106頁(yè)73Cella J A，Kelley J A，Kenehan E F. J Chem Soc, Chem. Commun. 1974, 943參

26、考文獻(xiàn)第72頁(yè)/共106頁(yè)74R1R2OHmCPBA/TEMPO(cat.)DCM, r.t., 1 hR1R2ONMeMeMeMeOTEMPO第73頁(yè)/共106頁(yè)75第74頁(yè)/共106頁(yè)76Cella J A, Kelley J A, Kenehan E F. J Org Chem, 1975, 40, 1860Ganem B. J Org Chem. 1975, 40,1998第75頁(yè)/共106頁(yè)77R1R2OHR1R2OO2/TEMPO/CuCl1984年M. F. Semmelhack提出CuCl-TEMPO催化分子氧氧化醇的方法Semmelhack M F, Schmid C R,

27、Corts D A, et al. J Am.Chem. Soc, 1984,106:3374第76頁(yè)/共106頁(yè)78R1R2OHR1R2OO2/TEMPO/CuClbmimPF6, 65oC2002年R Gree等在離子液體中實(shí)現(xiàn)了該氧化反應(yīng)I A. Ansari, R Gree. Org. Lett.J, 2002,4(9):1507NNPF6bmimPF6第77頁(yè)/共106頁(yè)79第78頁(yè)/共106頁(yè)80第79頁(yè)/共106頁(yè)81PF6NOMeMeMeMeONONR1R2OHR1R2OO2/TEMPO-IL/CuClbmimPF6, 65oC以離子液體固定化的TEMPO作催化劑，實(shí)現(xiàn)了離子液

28、體和催化劑的循環(huán)使用TEMPO-IL第80頁(yè)/共106頁(yè)82entry alcohol product time/h conversion/%a yield/%b 1 OH O 11 99 96 2 OHO2N OO2N 7 92 86 3 OHMeO OMeO 11 99 82 4 OHCl OCl 9 99 90 11 3 - 5 OH O 43 30 - 第81頁(yè)/共106頁(yè)8312 78 - 6 OH O 44 99 77 7 OH O 16 95 94 8 OOH OO 13 81 52 9 OH O 60 - - 10 n-C11H23-CH2OH n-C11H23-CHO 65

29、53 - 第82頁(yè)/共106頁(yè)84run time/h conversion/% yield/% 1 11 99 96 2 11 99 95 3 11 97 96 4 11 99 96 5 11 99 98 6 11 99 96 O2/TEMPO-IL/CuClbmimPF6, 65oCCH2OHCHO第83頁(yè)/共106頁(yè)85NONOHHR1R2OHHR1R2OR2R1OH2O1/2O2NOHNONOCu (II)Cu (I)Cu (II)第84頁(yè)/共106頁(yè)861996年，Marko 等在 Science 上報(bào)道了 CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3 體系，能在溫和條件下將伯醇、仲

30、醇、烯丙醇和芐醇氧化成相應(yīng)的醛、酮，收率高 Phen：1,10-菲咯啉，DBADH2：肼二甲酸二叔丁酯第85頁(yè)/共106頁(yè)87R1R2OHCuCl/Phen/DBADH2/O2K2CO3 ( 2 Equiv)/tolueneR1R2OONHNHOOODBADH2NNPhenCuCl/Phen/DBADH2的用量為底物量的5 mol%第86頁(yè)/共106頁(yè)88Marko I. E.; Giles P. R.; Tsukazaki M.; Brown S. M.; Urch C. J., Copper-catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes and

31、ketones: An efficient, aerobic alternative. Science 1996, 274 (5295): 2044-2046 參考文獻(xiàn)第87頁(yè)/共106頁(yè)89Phen + CuCl + ZHNNHZ(Phen)CuNZNHZO2(Phen)CuONZNHZ)2(Phen)CuOHNZNZRCH2OHHOH(Phen)CuOCH2RNZNZ(Phen)CuONZNHZCHRRCHOCuCl/Phen/DBADH2體系催化氧化醇的機(jī)理第88頁(yè)/共106頁(yè)90TPAP(Pr4N+RuO4)/NMO體系： Ley氧化Ru(PPh3)3Cl2/TEMPO/O2體系第89

32、頁(yè)/共106頁(yè)91過釕酸四異丙基銨鹽TPAP(Pr4N+RuO4)催化氧化R1R2OHR1R2OTPAP/NMO/solvent/MS4A, r.t.NMO = N-methylmorpholine N-oxideLey氧化，1987第90頁(yè)/共106頁(yè)92Ley氧化的條件TPAP用量：5%(相對(duì)于被氧化物）共氧化劑：雙氧水或N-甲基嗎啉氧化物NMO溶劑：CH2Cl2, CH3CN等助催化劑：分子篩第91頁(yè)/共106頁(yè)93Ru(IV)NMORu(VI)第92頁(yè)/共106頁(yè)94第93頁(yè)/共106頁(yè)95農(nóng)用抗生素，作物防倒伏劑 OOHMeOMeMeMeO第94頁(yè)/共106頁(yè)96參考文獻(xiàn)Keck G

33、 E, Knutson C E, Wiles S A. Total Synthesis of the Immunosuppressant (-)-Pironetin (PA48153C). Org. Lett. 2001, 3：707-710第95頁(yè)/共106頁(yè)97OBnOHMe1. MeSnBu3/TiCl42. KH/MeIOBnMeOMeMe9-BBN/H2O2OBnMeOMeMeOHTPAP/NMO/DCM/MS4A0oC to r.t., 25 min, 100%OBnMeOMeMeHOCBr4/PPh3/BuLi/MeIOBnMeOMeMeMe第96頁(yè)/共106頁(yè)98TPAP/NMO/DCM/MS4A0oC to r.t., 25 min, 100%stepsOOHMeOMeMeMeOOBnMeOMeMeMeLi/NH3OHMeOMeMeMeOMeOMeMeMeH第97頁(yè)/共106頁(yè)99Ru(PPh3)3Cl2/TEMPO