Policosanol和氟伐他汀在老年高膽固醇血癥女性患者中有關(guān)效能、安全性和耐受性的比較

1、(譯自Clininvest200121:103-113(古巴)多廿烷醇和氟伐他汀在老年高膽固醇血癥女性患者中有關(guān)效能、安全性和耐受性的比較摘要目的：比較多廿烷醇和氟伐他汀治療老年高膽固醇血癥女性患者的效能及耐受性。設(shè)計(jì)與背景：隨機(jī)、單盲、平行對(duì)照，實(shí)驗(yàn)在古巴的一個(gè)獨(dú)立研究中心進(jìn)行?；颊吲c參與者：70例女性高膽固醇血癥患者，年齡在6080歲之間。方法：患者給予一站式降膽固醇飲食，穩(wěn)定4周后，隨機(jī)分配服用多廿烷醇(10mg)或氟伐他汀(20mg)治療，每日一次，共計(jì)8周。結(jié)果：多廿烷醇顯著地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(29.2%,p<0.001),總膽固醇(TC)(19.3%,p&

2、lt;0.001),甘油三酯(7%,p<0.05)及LDL-C與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的比值(39.8%,p<0.001),TC與HDL-C的比值(31.6%,p<0.001),顯著增加HDL-C(19.8%,P<0.001)。氟伐他汀顯著降低LDL-C(22.9%,p<0.001),TC(16.7%,p<0.001),甘油三酯(8.2%,p<0.05)及LDL-C/HDL-C(28.4%,p<0.001),TC/HDL-C22.8%,p<0.001),顯著增加HDL-C(9.2%,P<0.001)。多廿烷醇在降低LDL-C

3、(p<0.01),TC/HDL-C(p<0.01)及LDL-C/HDL-C(p<0.001)及增加HDL-C(p<0.01)上要比氟伐他汀效果顯著。多廿烷醇顯著增加LDL脂質(zhì)過氧化延遲時(shí)間(36.5%,p<0.001),并明顯降低二烯過氧化水平(15.5%,p<0.05),而氟伐他汀無此效應(yīng)。二藥治療均耐受良好。接受氟伐他汀治療的患者中有5名患者中斷實(shí)驗(yàn)(接受多廿烷醇治療組中則無)，其中3名是由于不良反應(yīng)(胸痛、胃部不適、皮膚潮紅及眩暈)造成的。在整個(gè)研究期間，共有服用多廿烷醇組的3名患者和服用氟伐他汀組的5名患者報(bào)告發(fā)生了不良反應(yīng)。結(jié)論：患有H型高膽固醇血

4、癥的老年女性服用多廿烷醇10mg/d,連用8周，其降膽固醇效應(yīng)稍優(yōu)于氟伐他汀20mg/d,主要表現(xiàn)在LDL-C水平，動(dòng)脈粥樣硬化誘因及HDL-C水平的變化方面。另外，在此次特殊的研究樣本中，多廿烷醇還顯著降低LDL對(duì)脂質(zhì)過氧化的敏感性，而氟伐他汀則無此效應(yīng)。然而，尚須進(jìn)行更大樣本和更高藥物劑量的研究以確認(rèn)本次實(shí)驗(yàn)所獲得的結(jié)論。高膽固醇血癥，主要是指血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，是冠狀動(dòng)脈性心臟疾病(coronaryheartdisease,CHD)的主要危險(xiǎn)因素1-3。Landmark臨床研究中心認(rèn)為，不論患者先前有4-6無7CHD病史，降低LDL-C水平和總膽固醇(TC)水

5、平均可顯著減少冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率和死亡率。防治CHD的專家準(zhǔn)則認(rèn)為血脂紊亂和其他同時(shí)存在的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子導(dǎo)致了每例CHD患者中普遍存在著冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)性，并建議降低LDL-C水平至特定的目標(biāo)8'9。單靠飲食控制往往不能達(dá)到這些目標(biāo)。尤其是在具有多種動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素或已證實(shí)存在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者中，推薦完成更嚴(yán)格的目標(biāo)并使用降血脂藥物。在這些藥物當(dāng)中，3-羥基-3甲基戊二酸-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通常是指他汀類藥物，已得到廣泛應(yīng)用10。氟伐他汀是一種合成的他汀類口服藥物，其活性形式為開放的羥基酸11。氟伐他汀與其他他汀類藥物相同，也是通過抑制肝臟HMG-Co

6、A還原酶，進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，而細(xì)胞內(nèi)膽固醇可以增加肝臟中高親和力LDL受體數(shù)目。LDL從血漿中清除，重新成為細(xì)胞內(nèi)膽固醇1213。因此，口服氟伐他汀2040mg每天可有效降低H型高膽固醇血癥患者血漿中LDL-C和TC水平，并適度降低血甘油三酯水平，增加血HDL-C水平1416。而且，對(duì)一特定樣本的研究表明對(duì)老年高膽固醇血癥女性患者有效，且藥物耐受良好17。多廿烷醇是由從糖杖(甘蔗)蠟中分離提純的高級(jí)脂肪酸和伯醇組成的混合物，二十八烷醇是其主要成份，另外還包括一些含量較低的成份如三烷醇、二十六烷醇、dotriacontanol、庚烷醇、四烷醇、非烷醇及四三烷醇1819。在n型高膽固醇血癥

7、患者20-27及血脂紊亂伴2型(非胰島素依賴性）糖尿病28-30患者中已證實(shí)多廿烷醇有降低膽固醇效應(yīng)。多廿烷醇通過抑制膽固醇生物合成過程的某一環(huán)節(jié)3132和增加LDL受體依賴性過程31而發(fā)揮作用，該環(huán)節(jié)位于醋酸鹽合成和甲羥戊酸生成之間。然而，多廿烷醇并不具有直接的HMG-CoA還原酶抑制作用。以往對(duì)更年期后婦女33及老年高膽固醇血癥（男性+女性）患者34進(jìn)行的臨床研究表明，此類患者口服多廿烷醇6個(gè)月，不僅有效，而且安全，耐受良好。雖然也曾經(jīng)進(jìn)行過一些多廿烷醇與各種他汀類藥物之間的直接對(duì)比性試驗(yàn)，但并未對(duì)多廿烷醇和氟伐他汀做過對(duì)比，這就是我們進(jìn)行多廿烷醇和氟伐他汀之間的直接對(duì)比性研究的理論基礎(chǔ)。

8、為達(dá)到這一目的，在實(shí)驗(yàn)報(bào)告中根據(jù)兩藥的背景資料已預(yù)先設(shè)定了研究中的用藥劑量。因此，短期服用（6至ij12個(gè)周）氟伐他汀20mg/d導(dǎo)致LDL-C中等程度的減低，約為20%26.5%,這是主要的藥效參數(shù)；40mg/d僅中等程度地增強(qiáng)這種減低效應(yīng)，從23%增加到27%1435-42。另外，推薦起始劑量為每天20mg,晚間一次性服用，至少經(jīng)過4周以后，該劑量可增至40mg每天以達(dá)到最大藥效，對(duì)于患重度高膽固醇血癥的患者來說，劑量可進(jìn)一步增大到80mg/d。一般情況下，氟伐他汀耐受良好，最主要的不良反應(yīng)均輕而短暫，發(fā)生最多的是胃腸道癥狀如消化不良、惡心、脹氣及腹痛。另外，血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性增高達(dá)到或超過

9、正常最低下限的三倍大約見于1%的患者，這與其他HMG-CoA還原酶抑制劑相似16?？紤]到以上這些數(shù)據(jù)及老年人對(duì)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)的敏感性，本次對(duì)比性研究中氟伐他汀采用20mg/d的劑量。多廿烷醇10mg/d短期口服，LDL-C的治療性反應(yīng)與已報(bào)道的氟伐他汀20mg/d相同，平均降低百分比在19%到27%之間21,23,26-28,30,32-34。由于在短期及長(zhǎng)期隨機(jī)性、以安慰劑做對(duì)照或?qū)Ρ刃匝芯恐屑霸谑酆笳{(diào)查研究19,43,44中對(duì)多廿烷醇安全性和耐受性均評(píng)價(jià)良好，因而采用能夠發(fā)揮與推薦劑量氟伐他汀產(chǎn)生相同效應(yīng)的多廿烷醇劑量。本次實(shí)驗(yàn)的目的是比較老年高膽固醇血癥女性患者口服多廿烷醇10mg/

10、d與口服氟伐他汀20mg/d的效應(yīng)和耐受性。而且，由于LDL氧化是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展45的一個(gè)重要步驟，過往的研究證明多廿烷醇46,47和氟伐他汀48,49都能夠降低LDL對(duì)脂質(zhì)過氧化的敏感性，因而在被研究的患者中也將進(jìn)一步分組對(duì)這些效應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。病例與方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)本次隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照性研究在古巴哈瓦那市醫(yī)學(xué)外科學(xué)研究中心進(jìn)行，但病例既有從該中心征集者，又有從26deJulio'綜合門診部征集者。本研究實(shí)驗(yàn)報(bào)告及預(yù)簽署的意向書已由獨(dú)立倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。征集病例時(shí)（第一次訪問）患者進(jìn)入一為期4周的適應(yīng)期，這期間，他們停用所有降血脂藥物，指導(dǎo)患者采用一站式國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCE

11、P）制定的降膽固醇飲食8。整個(gè)研究期間患者均采用該飲食，同時(shí)訪問患者時(shí)進(jìn)行飲食檢查和體重檢查。經(jīng)過這段僅靠飲食來治療的時(shí)期后，做脂質(zhì)全貌圖，過氧化分析及實(shí)驗(yàn)室的安全性測(cè)試，符合實(shí)驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的患者無一例外地參加實(shí)驗(yàn)，并且在單盲情況下被隨機(jī)分配服用多廿烷醇（10mg）或氟伐他?。?0mg）藥片。實(shí)驗(yàn)中投藥方法是隨機(jī)的，遵循一種固定模式的隨機(jī)化原則，每10個(gè)為一組，分配比例為1:1?；颊弑恢笇?dǎo)服用實(shí)驗(yàn)中采用藥物劑量，每天一次，晚飯時(shí)服用，共計(jì)8周。治療4周后，進(jìn)行一次體檢（第3次訪問時(shí)）；治療8周時(shí)進(jìn)行最后一次體檢（第4次訪問時(shí)）,4名患者因脂質(zhì)全貌圖沒有達(dá)到參加實(shí)驗(yàn)的要求而不符合實(shí)驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)一其中

12、一名患者是因?yàn)榻?jīng)僅靠飲食控制治療期后，其甘油三酯值仍持續(xù)R4.52mmol/L;三名患者是由于其LDL-C或TC值低于參加實(shí)驗(yàn)的要求?；颊吣挲g在60到80歲之間，可自主行走，已證實(shí)患有原發(fā)性高膽固醇血癥的老年女性均可入選，所有患者在參加實(shí)驗(yàn)之前均提供了書面意向。患者達(dá)到要參與實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)為其LDL-C（>3.4mmol/L）及TC（>5.2mmol/L）值，其甘油三酯要限制在<4.52mmol/L,以便于能夠應(yīng)用Friedewald's等式50來計(jì)算LDL-C值?；颊呷绻瑫r(shí)存在活動(dòng)性腎臟疾病或肝臟疾病、已診斷患有腫瘤性疾病、嚴(yán)重高血壓（舒張壓R120mmHg）、未

13、控制的糖尿病均被排除在實(shí)驗(yàn)之外。另外，實(shí)驗(yàn)前3個(gè)月曾發(fā)生過不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、一過性缺血性疾病或冠狀動(dòng)脈手術(shù)的患者同樣也被排除在實(shí)驗(yàn)之外。數(shù)據(jù)獲取征集病例時(shí)，進(jìn)行完整的病史詢問和全面體檢，每次訪問時(shí)均進(jìn)行體和實(shí)驗(yàn)室檢查。第3次和第4次訪問時(shí)詢問有無不良反應(yīng)發(fā)生并調(diào)查患者對(duì)于治療的依從性。通過計(jì)數(shù)藥片量和對(duì)患者進(jìn)行訪問來獲取對(duì)藥物的依從性。實(shí)驗(yàn)室分析所有血液標(biāo)本均在夜間禁食12小時(shí)后于清晨8:008:30采集，部分用于實(shí)驗(yàn)室檢查。TC和甘油三酯采用比色酶法測(cè)定，使用的試劑為來自德國(guó)BoehringerMannheim公司的試劑盒。HDL-C水平通過3-脂蛋白沉淀后所得上清液中膽固醇內(nèi)

14、容物含量來確定52。LDL-C水平采用Friedewald公式來計(jì)算50。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的安全性測(cè)評(píng)包括葡萄糖、肌酊、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）測(cè)定，方法為實(shí)驗(yàn)室常規(guī)使用的比色酶法，反應(yīng)試劑采用來自德國(guó)BoehringerMannheim公司的試劑盒。所有實(shí)驗(yàn)室檢查均在位于古巴哈瓦那市的外科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中心進(jìn)行，使用日立705自動(dòng)分析儀（日本，東京），脂質(zhì)過氧化分析在國(guó)家科學(xué)研究中心生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中采用系統(tǒng)化的質(zhì)量控制來確保實(shí)驗(yàn)方法的準(zhǔn)確性和精確性，精確性由重復(fù)實(shí)驗(yàn)（r）（一天之內(nèi)的變化）和復(fù)制實(shí)驗(yàn)（R）（每天之間的變化）來保證；準(zhǔn)確性應(yīng)用每個(gè)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)參考值

15、來評(píng)價(jià)。考慮到最重要的效能指標(biāo)（LDL-C）是通過Friedewald公式來計(jì)算的，該公式中所含的脂類參數(shù)值的確定就成為本次實(shí)驗(yàn)主要的質(zhì)量控制目標(biāo)。變異系數(shù)（95%可信區(qū)間）如下，TC:r=2.7%,R=3.0%;甘油三酯：r=4%,R=4.5%;HDL-C:r=3.0%,R=3.8%。與標(biāo)準(zhǔn)參考值的差異TC要<4%,甘油三酯要<5%。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)參數(shù)分析的偏倚保持一致。脂質(zhì)過氧化分析選取最初符合要求的30名患者來比較兩藥在LDL對(duì)脂質(zhì)過氧化敏感性方面的效應(yīng)。治療之前和治療后4周、8周分別取血用于評(píng)估。Kleinveld等52用EDTA（1mg/ml）處理血漿后，采用密度梯度超

16、速離心法分離低密度脂蛋白（1.0191.063g/ml）。分離出來的LDL用200倍容積的磷酸緩沖鹽溶液（PBS;0.01mol/L磷酸，0.15mol/L氯化鈉，PH=7.4）徹底透析。然后對(duì)經(jīng)隔夜透析的LDL在一含CuSO4（最終濃度為5mol/L）的無細(xì)胞體系中進(jìn)行氧化。LDL氧化程度按Esterbauer等53的方法通過測(cè)定在波長(zhǎng)234nm處吸光值的變化來了解二烯結(jié)合情況，從而判斷LDL氧化程度，該方法需在37c條件下進(jìn)行，需5個(gè)小時(shí)以上，并重復(fù)三次。所得數(shù)據(jù)用時(shí)間一過程曲線來表示。在繁殖期的斜線上做一切線并延長(zhǎng)至水平軸，所得即為延遲期。延遲時(shí)間用分鐘來表示。繁殖速率通過曲線的切線斜度

17、來計(jì)算，用每min/mgLDL蛋白形成的二烯的納摩爾數(shù)來表示。在我們的實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)延遲期測(cè)定的重復(fù)實(shí)驗(yàn)已有報(bào)道6。用改良Lonry方法54測(cè)定蛋白質(zhì)濃度，進(jìn)而測(cè)定LDL濃度。療效參數(shù)LDL-C水平的變化被認(rèn)為是最主要的效能參數(shù)。只有當(dāng)LDL-C水平與基礎(chǔ)值相比至少下降15%,治療才被認(rèn)為有效55。脂質(zhì)全貌圖中其他的一些參數(shù)變化被認(rèn)為是次要的效能參數(shù)。如果與基礎(chǔ)值相比，延遲時(shí)間顯著增加，且二烯生成率顯著降低，那么就認(rèn)為在抑制LDL對(duì)脂質(zhì)過氧化的敏感性方面，治療是有效的。安全性與耐受性從體格檢查、實(shí)驗(yàn)室測(cè)定和對(duì)不良反應(yīng)調(diào)查中獲取的數(shù)據(jù)均可用來分析藥物的安全性和耐受性。預(yù)想中嚴(yán)重的不良反應(yīng)是指致死性

18、或致殘性的反應(yīng)，或者是那些可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)的反應(yīng)；預(yù)想中中等程度的不良反應(yīng)是指那些由于醫(yī)師原因或因需對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行特異性治療而中斷治療的反應(yīng)；預(yù)想中輕度的不良反應(yīng)是指那些不需要中斷治療的反應(yīng)。不良反應(yīng)也可根據(jù)與研究中所采用治療方法的關(guān)聯(lián)程度大小分為無關(guān)聯(lián)、懷疑有關(guān)聯(lián)、可能有關(guān)聯(lián)或有關(guān)聯(lián)。由于按這種分類方法進(jìn)行分類時(shí)，若認(rèn)為不良反應(yīng)與研究所用藥物有密切關(guān)系時(shí)，需對(duì)這種藥物持懷疑態(tài)度，而且事先已認(rèn)為對(duì)治療嚴(yán)重懷疑可做為是退出實(shí)驗(yàn)的理由，因而在實(shí)驗(yàn)過程中不采用這種方法對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分類。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用目的一治療方法進(jìn)行分析。從治療中斷者中所獲得的可用數(shù)據(jù)也進(jìn)行分析。按照應(yīng)用實(shí)驗(yàn)所用劑量時(shí)

19、兩藥效能相同的假設(shè)，對(duì)于主要的效能最終值(LDL-C水平變化)，用80%的檢驗(yàn)效力和5%的顯著性水平，一個(gè)含60名患者的樣本就足以檢測(cè)出兩組間20%的差異。連續(xù)性變量的組內(nèi)比較采用Friedeman雙側(cè)變量分析(方差分析)，用秩和檢驗(yàn)。組間比較采用MannWhitneyU檢驗(yàn)。不同種類變量間的比較采用Fisher's精確檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。A=0.05的值認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用CSS統(tǒng)計(jì)學(xué)程序包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(StatSoft,Tulsa,OK,美國(guó))。結(jié)論基本特征描述在70例進(jìn)行隨機(jī)化治療的患者中，65例(占92.9%)完成了整個(gè)實(shí)驗(yàn)。在所有的基本特征方面(表I)兩組患者均

20、具有可比性。我們可以發(fā)現(xiàn)，參與實(shí)驗(yàn)的患者表現(xiàn)出高度的非脂質(zhì)性冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)因素，主要(指>75%)為動(dòng)脈性高血壓(67.1%)、家族性冠狀動(dòng)脈性心臟病史(65.7%)、肥胖(28.6%)和糖尿病(25.7%)o因此，在被研究的患者中，協(xié)同治療的費(fèi)用也很高(88.6%)。表n所示為兩藥對(duì)于脂質(zhì)全貌圖的影響：兩組的隨機(jī)化原則相同。多廿烷醇可顯著性地降低LDL-C(29.2%,p<0.001)、TC(19.3%,p<0.001)、甘油三酯(7%,p<0.05)、LDL-C/HDL-C(39.8%,p<0.001)和TC/HDL-C(31.6%,p<0.001),顯著

21、增力口HDL-C(19.8%,p<0.001)。氟伐他汀可顯著性地降低LDL-C(22.9%,p<0.001)、TC(16.7%,p<0.001)、甘油三酯(8.2%,p<0.05)、LDL-C/HDL-C(28.4%,p<0.001)和TC/HDL-C(22.8%,p<0.001),顯著增加HDL-C(9.2%,p<0.001)。組間比較表明多廿烷醇治療后TC、LDL-C值及二者比值比氟伐他汀組顯著降價(jià)(p<0.001),而HDL-C最終值在多廿烷醇治療的患者中要比氟伐他汀治療高(p<0.001)。另外，多廿烷醇治療組LDL-C、HDL-

22、C及兩個(gè)比值變化的百分比要比氟伐他汀組更喜人。在多廿烷醇組LDL-C下降超過15%的患者數(shù)(35/35,100%)與氟伐他汀組相似(27/30,90%)。多廿烷醇治療組可顯著增加(36.5%,p<0.001)LDL脂質(zhì)過氧化延遲時(shí)間，并明顯降低二烯過氧化比值(15.5%,p<0.05)o氟伐他汀治療后這些參數(shù)未發(fā)現(xiàn)有改變(表出)。安全性和耐受性多廿烷醇可引起收縮壓中度但明顯地降低(p<0.05),而氟伐他汀則不，因而最終多廿烷醇組的血壓值比氟彳他汀組要低(p<0.01),但是并沒有哪一例患者發(fā)生高血壓。關(guān)于實(shí)驗(yàn)室安全必性指標(biāo)，氟伐他汀顯著增加血清AST(p<0.0

23、01)、ALT(p<0.01)和肌酊(p<0.01)水平。轉(zhuǎn)氨酶的最終值在氟伐他汀組比多廿烷醇組顯著要高(p<0.001)(表V)。然而，沒有哪一例氟伐他汀治療患者的個(gè)體轉(zhuǎn)氨酶值高于正常上限的兩倍。5例氟伐他汀治療的患者中斷實(shí)驗(yàn)，多廿烷醇治療的患者則沒有，其中三例是因?yàn)橐韵虏涣挤磻?yīng)而退出實(shí)驗(yàn)：月痛和胃部不適(一名患者)；皮膚彳紅(一名,患者)和眩暈，視物模糊和惡心(一名患者)，所有這些均被認(rèn)為是中度不良反應(yīng)。其他兩例氟伐他汀治療的患者退出實(shí)驗(yàn)是因?yàn)榈刂纷兏?一名患者)和缺乏對(duì)實(shí)驗(yàn)報(bào)告中條件的依從性(一名患者)。總之，實(shí)驗(yàn)過程中總共有10名患者(7名氟伐他汀，3名多廿烷醇治療的

24、患者）報(bào)道發(fā)生了不良反應(yīng)。討論本實(shí)驗(yàn)證明多廿烷醇10mg/d和氟伐他汀20mg/d對(duì)于治療老年女性n型高膽固醇血癥均有效。但在降低血中LDL-C水平上，即實(shí)驗(yàn)報(bào)告中預(yù)先指定的主要效能參數(shù)，多廿烷醇比氟伐他汀更為有效。因此，多廿烷醇每天10mg可使LDL-C水平降低29.2%,而氟伐他汀每天20mg可使LDL-C降低22.9%。同樣地，多廿烷醇對(duì)LDL-C/HDL-C比值（39.8%）和TC/HDL-C比值（31.6%）的降低幅度也要大于氟伐他汀（分別為28.4%和22.8%），但二藥對(duì)TC水平降低的百分比相似。然而，多廿烷醇引起的HDL-C升高（19.8%）要大于氟伐他汀引起者（9.2%）。對(duì)

25、氟伐他汀來說，本實(shí)驗(yàn)中服用20mg/d與以往報(bào)道的相同劑量短期服用（6-12周），脂質(zhì)全貌圖中各參數(shù)變化的百分比是相同的14,36-41,這一點(diǎn)很有必要說明。同樣，多廿烷醇的效能也與以往報(bào)道的相同劑量和相同治療時(shí)間下的效能相一致18,19,21,23,26-28,30,32-34O對(duì)于由銅離子引起的LDL脂質(zhì)過氧化的影響表明，多廿烷醇10mg/d可引起延遲時(shí)間顯著而有效的增加（36.5%）和二烯產(chǎn)生速率的下降（15.5%）,這些結(jié)果與以往報(bào)道的在健康志愿者46、n型高膽固醇血癥患者和冠狀動(dòng)脈高危因素者上應(yīng)用多廿烷醇5-10mg/d47進(jìn)行治療所產(chǎn)生的效果相一致。然而，氟伐他汀20mg/d未能明

26、顯改變脂質(zhì)全貌圖中的任何參數(shù)，與其他作者的報(bào)道明顯不一致48。不過他們的結(jié)果是使用高劑量氟伐他汀而得來的，如80mg/d,服用8個(gè)周，或40mg/d,服用12-24個(gè)周。因而這種差異可以歸結(jié)為本次實(shí)驗(yàn)所采用的氟伐他汀的劑量，該劑量與應(yīng)用氟伐他汀治療時(shí)的起始劑量相同16。有關(guān)血漿LDL-C水平升高及LDL氧化作用對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展及內(nèi)皮功能紊亂的作用已被證實(shí)56。絕經(jīng)后階段及年齡增長(zhǎng)可加強(qiáng)這種效應(yīng)。因此，在老年女性群體中，降低的雌激素水平通常會(huì)引起血脂紊亂及LDL-C水平和TC水平增高，HDL-C水平下降。另外，LDL成分結(jié)構(gòu)的改變，例如對(duì)糖基化產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化作用的敏感性增加也已有報(bào)道5

27、7,58。因此，多廿烷醇在用于降低膽固醇劑量時(shí)產(chǎn)生的抗氧化作用成為降血脂類藥物的臨床特點(diǎn)，因?yàn)檫@種抗氧化作用可加強(qiáng)總體抗動(dòng)脈粥樣硬化形成效應(yīng)。兩藥對(duì)于安全性指標(biāo)的影響方面僅存在細(xì)微差異。多廿烷醇顯著降低收縮壓，但患者血壓值均在正常范圍以內(nèi)，未見有發(fā)生低血壓的跡象。因此，可以認(rèn)為這種降壓作用與臨床無關(guān)。另一方面，氟伐他汀治療后轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高，這與對(duì)該藥物安全性的預(yù)期推測(cè)相一致16,17。然而，氟伐他汀引起的轉(zhuǎn)氨酶水平升高僅為中度的，未發(fā)現(xiàn)哪一例患者其值升高超過正常上限的兩倍。對(duì)于不良反應(yīng)與被研究藥物之間的關(guān)系，認(rèn)為惡心與腹部不適可能是與氟伐他汀有關(guān)的不良反應(yīng)，因?yàn)檫@與對(duì)氟伐他汀安全性/耐受性

28、描述中最常報(bào)道的不良反應(yīng)相一致；皮膚潮紅、眩暈與視物模糊可能與藥物有關(guān)，因?yàn)樗鼈兇_實(shí)出現(xiàn)在對(duì)氟伐他汀不良反應(yīng)的報(bào)道中，但發(fā)生的范圍比以往報(bào)道的要窄。不過認(rèn)為胸痛與藥物無關(guān)，而是把它當(dāng)作為患者繼往臨床病史的結(jié)果；另外，認(rèn)為眩暈和酸分泌過多可能是由多廿烷醇引起的不良反應(yīng)。本研究中，服用氟伐他汀沒有發(fā)現(xiàn)預(yù)料之外的不良反應(yīng)。因此，服用氟伐他汀的患者報(bào)道的主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，這與以往報(bào)道相一致16。從對(duì)兩藥安全性和耐受性的描述來看，多廿烷醇比氟伐他汀耐受性稍強(qiáng)。然而，由于降膽固醇治療必須長(zhǎng)期用藥，本次實(shí)驗(yàn)用藥時(shí)間較短，不足以對(duì)兩種藥物的安全性和耐受性做一對(duì)比性描述，還需進(jìn)一步實(shí)行長(zhǎng)期的對(duì)比性研究。

29、結(jié)論本次實(shí)驗(yàn)表明，多廿烷醇10mg/d,服用8周，對(duì)于患有n型高膽固醇血癥老年女性患者的降膽固醇治療的效應(yīng)，主要表現(xiàn)在LDL-C水平的變化、動(dòng)脈粥樣硬化形成的誘因及HDL-C水平的變化上，要稍優(yōu)于氟伐他汀20mg/do另外，在本次實(shí)驗(yàn)特殊的研究群體中，多廿烷醇還能夠明顯抑制LDL對(duì)脂質(zhì)過氧化的敏感性，而氟伐他汀則不能。然而，還須進(jìn)行更大樣本和更高藥物劑量的研究來證實(shí)本次實(shí)驗(yàn)所得到的結(jié)論。參考文獻(xiàn)（略）表I實(shí)驗(yàn)患者基本特征除非特別說明，值為數(shù)目（）所有的比較均為非顯著性差異（Fisher's精確概率檢驗(yàn)）多廿烷醇氟伐他汀數(shù)量353570年齡（歲）平均值土標(biāo)準(zhǔn)差66±566

30、77;666±6體重指數(shù)（kg/m3）平均值土標(biāo)準(zhǔn)差27.2±5.026.9±3.627.1±4.3原發(fā)fa型高膽固醇血癥31(88.6)30(85.7)61(81.7)混合性（nb）型高膽固醇血癥4(11.4)5(14.3)9(12.9)個(gè)人史外周血管疾病27(72.1)26(74.3)53(75.7)高血壓22(62.9)25(71.4)47(67.1)肥胖11(31.4)9(25.7)20(28.6)糖尿病9(25.7)9(25.7)18(25.7)冠狀動(dòng)脈疾病7(20.0)10(28.6)17(24.3)吸煙5(14.3)7(20.0)12(17

31、.1)一過性缺血性疾病2(5.7)3(8.6)5(7.1)冠心病家族史25(71.4)21(61.0)46(65.7)協(xié)同?a療a總耗量31(88.6)31(88.6)62(88.6)利尿藥6(22.9)9(25.7)17(24.3)肌松藥4(11.4)11(31.4)15(21.4)口服降WW9(25.7)5(14.3)14(20.0)阿司匹林7(20.0)7(20.0)14(20.0)3受體阻滯劑6(17.1)7(20.0)13(18.6)氯曝酮6(17.1)7(20.0)13(18.6)鈣拮抗劑5(14.3)4(11.4)9(12.9)硝基擴(kuò)血管藥1(2.9)7(19.4)8(11.4)

32、H2拮抗劑3(8.6)2(5.7)5(7.1)抗焦慮藥2(5.7)2(5.7)4(5.7)ACE抑制齊IJ1(2.9)2(5.7)3(4.3)a4%表n多廿烷醇(n=35)或氟伐他汀(n=35)治療的老年高膽固醇血癥患者的脂質(zhì)全貌圖值為平均值土標(biāo)準(zhǔn)差4(%)8(%)TC(mmol/L)多廿烷醇6.52±0.52_._*5.84±0.31-10.3+5.24土0.23-19.3氟伐他汀6.67±0.65*6.02±0.48-10.0*5.57±0.41-16.7LDL-C(mmol/L)多廿烷醇4.80±0.54*4.11±0

33、.31-13.9*+3.37±0.26+-29.2氟伐他汀4.93±0.58_._*4.28土0.47-13.6*3.79±0.39-22.9HDL-C(mmol/L)多廿烷醇1.04±0.08*1.09±0.05+5.6*+1.24±0.14_+19.8氟伐他汀1.05±0.07*1.09±0.06+4.9*1.15±0.10+9.2甘油三酯(mmol/L)多廿烷醇1.85±0.28*1.72±0.17-5.7*1.70±0.14-7.0氟伐他汀1.86±0.37

34、*1.73±0.23-4.7*1.69±0.24-8.2LDL-C/HDL-C(mmol/L)多廿烷醇4.65±0.64_,_*3.78±0.35-18.0_,_*+2.76±0.42一一+-39.8氟伐他汀4.73±0.62_._*3.91土0.54-17.1*3.33±0.48-28.4TC/HDL-C(mmol/L)多廿烷醇6.31±0.685.36±0.38-14.5_*+4.27±0.48+-31.6氟伐他汀6.39±0.67_,_*5.50±0.60-13.8*4

35、.88±0.55-22.8HDL-C=高密度脂蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白；TC=*表示p<0.05;*表示p<0.001,與基礎(chǔ)值相比(Friedeman雙側(cè)方差分析，米用秩和檢驗(yàn))；+W/Kp<0.01；*0p<0.001,組間比較(MannWhitneyU檢驗(yàn))。表出多廿烷醇10mg/d(n=15)和氟伐他汀20mg/d(n=15)對(duì)老年高膽固醇血癥女性患者低密度脂蛋白脂質(zhì)過氧化的效應(yīng)基礎(chǔ)值治療4周變化(%)治療8周變化(%)延遲期(分)多廿烷醇50.38±4.7450.46±6.92+0.5*+68.64土13.20+-30.5氟

36、伐他汀54.50±8.7954.46±7.08+2.757.75±6.09+6.6二烯生成率(mol/ml/min)多廿烷醇11.77±1.48_.*8.70±1.55-16.6*9.81±1.79-15.511.162.079.451.75-11.310.312.79-7.6*表示p<0.05;*表示p<0.01,與基礎(chǔ)值相比(Friedeman雙側(cè)方差分析，采用秩和檢驗(yàn));+表示p<0.05;+表示p<0.01,組間比較(MannWhitneyU檢驗(yàn))。表IV老年高膽固醇血癥患者應(yīng)用多廿烷醇（n=35）或氟伐他汀（n=35）治療后的安全性指標(biāo)48體重（kg）多廿烷醇69.80土12.1269.71±2.0969.69±12.03氟伐他汀67.49土7.7867.60±7.7267.08±