左西孟旦的臨床應用

1、正性肌力藥物新進展正性肌力藥物新進展 左西孟旦注射液的臨床應用左西孟旦注射液的臨床應用山東大學齊魯醫(yī)院山東大學齊魯醫(yī)院張張 薇薇主要內容主要內容 急性心衰治療現(xiàn)狀急性心衰治療現(xiàn)狀 左西孟旦的作用機制左西孟旦的作用機制 左西孟旦的循證證據(jù)左西孟旦的循證證據(jù) 左西孟旦應用注意事項左西孟旦應用注意事項 冠心病冠心病 高血壓高血壓 心肌病心肌病 糖尿病、糖尿病、 瓣膜疾病瓣膜疾病Dyspnea, edema,dysfunction of kidney心血管疾病的心血管疾病的嚴重并發(fā)癥嚴重并發(fā)癥What causes heart failure? 其他病因：肥胖、心律失常、高其他病因：肥胖、心律失常、高

2、鹽飲食、族史、酗酒、濫用藥、鹽飲食、族史、酗酒、濫用藥、治療不及時治療不及時隨著社會的老齡化和急性隨著社會的老齡化和急性心肌梗死死亡率的減低，心肌梗死死亡率的減低，心衰的患病率日益增長。心衰的患病率日益增長。全球心衰患者的數(shù)量已高全球心衰患者的數(shù)量已高達達2250萬，仍以每年萬，仍以每年200萬萬的速度遞增，我國成年人的速度遞增，我國成年人心衰的患病率為心衰的患病率為0.9%，目，目前前3574歲成年人中仍約歲成年人中仍約有有400萬萬的心衰患者的心衰患者 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases10090807060504030201

3、00生存率 (%)心衰診斷后時間（年）心衰診斷后時間（年）心衰心衰心血管病的殺手心血管病的殺手心衰患者生存率心衰患者生存率女性（女性（n = 230）男性（男性（n = 237）0 2 4 6 8 1 05年存活率與惡性腫瘤相仿年存活率與惡性腫瘤相仿中國心衰死亡率居高不下中國心衰死亡率居高不下15.4%年死亡率（年死亡率（%）8.2%12.3%中國心血管病雜志 2007年12月第35卷第12期急性心力衰竭急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因是心衰患者死亡的主要原因中國心血管病研究2008年8月第6卷第8期所有其他因素所有其他因素41%急性心力衰竭急性心力衰竭59%我國心衰住院率只占同期心血管病

4、的我國心衰住院率只占同期心血管病的20，但病死率卻占，但病死率卻占40，其中，其中59的心衰患者死于急性心力衰竭的心衰患者死于急性心力衰竭 急性心衰常危及生命，必須緊急施救和治療，各國急性心衰常危及生命，必須緊急施救和治療，各國 重視急性心衰的原因不言而喻重視急性心衰的原因不言而喻 2005年歐洲心臟病學會（年歐洲心臟病學會（ESC）首次頒布了急性心）首次頒布了急性心 衰的防治指南衰的防治指南 隨后發(fā)表的隨后發(fā)表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰心衰指南中也包含了急性心衰 的內容（的內容（2008年、年、2009年）年） 2010年中國發(fā)布了急性心力衰竭的診斷和治療指南年中國發(fā)布了急性

5、心力衰竭的診斷和治療指南急性心衰診斷和治療指南急性心衰診斷和治療指南急性心力衰竭診斷和治療指南急性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病雜志，中華心血管病雜志，2010，38:195急性心衰治療的首要目標急性心衰治療的首要目標ACEP2007與與ESC2008指南共同指出指南共同指出急性心衰的搶救與治療首先要達到的即刻目標急性心衰的搶救與治療首先要達到的即刻目標改善癥狀、穩(wěn)定血液動力學狀況改善癥狀、穩(wěn)定血液動力學狀況Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart Journal (2008) 29, 23882442. ACEP：美國急診醫(yī)師學會

6、 ESC：歐洲心臟病學會改善癥狀改善癥狀改善工作能力改善工作能力提高生活質量提高生活質量提高生存率提高生存率急性心衰治療方案急性心衰治療方案急性心衰急性心衰吸氧吸氧嗎啡嗎啡血管擴張劑血管擴張劑快速利尿快速利尿ESC2008心衰指南心衰指南 EHJ (2008) 29, 23882442正性肌力藥物正性肌力藥物傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的問題傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的問題洋地黃類洋地黃類多巴胺多巴胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑l安全范圍小安全范圍小l不能提高遠期生存率不能提高遠期生存率l不能改善心室舒張功能不能改善心室舒張功能l急性心衰使用，極易耐受急性心衰使用，極易耐受l不能長期

7、用藥不能長期用藥易誘發(fā)惡性心律失常，易誘發(fā)惡性心律失常，長期應用死亡率增加長期應用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷環(huán)化酶激活腺苷環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶 收縮蛋白：肌球蛋白和肌動蛋白收縮蛋白：肌球蛋白和肌動蛋白 調節(jié)蛋白：原肌球蛋白調節(jié)蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌鈣蛋白和肌鈣蛋白(Tn) 鈣離子：在興奮的電信號轉化為機械收縮的過程中鈣離子：在興奮的電信號轉化為機械收縮的過程中發(fā)揮中介作用發(fā)揮中介作用 ATP：能量來源：能量來源 正常心肌收縮和舒張的分子基礎正常心肌收縮和舒張的分子基礎肌球蛋白肌球蛋白肌動蛋白肌動蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白肌鈣蛋白肌鈣蛋白肌球肌球蛋白蛋白

8、肌動肌動蛋白蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白肌鈣蛋白肌鈣蛋白肌鈣蛋白的調節(jié)作用肌鈣蛋白的調節(jié)作用肌動肌動蛋白蛋白 正常心肌興奮正常心肌興奮-收縮偶聯(lián)收縮偶聯(lián)Ca2+在肌質網(wǎng)鈣在肌質網(wǎng)鈣ATP酶作用下酶作用下返回肌質網(wǎng)返回肌質網(wǎng)-肌肉舒張肌肉舒張洋地黃洋地黃受體激動劑 磷酸二酯酶抑制劑G s腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶+L-型型 Ca2+通道通道Ca2+外膜外膜內膜內膜ATPcAMPPKA+ - -受體激動劑受體激動劑與與G蛋白耦聯(lián)蛋白耦聯(lián) 受體被激動劑受體被激動劑 受體被激動后與受體被激動后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP生成，生成，cAMP增加后，使蛋白激酶增

9、加后，使蛋白激酶A 磷酸化過程增強，使與磷酸化相關的離子通道構型改磷酸化過程增強，使與磷酸化相關的離子通道構型改變，離子通道通透性增強，變，離子通道通透性增強，Ca+內流增加內流增加磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑Ca2+內流增加的結局內流增加的結局Ca2+內流增加內流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧誘發(fā)惡性心律失常誘發(fā)惡性心律失常影響心肌舒張影響心肌舒張DIG研究（研究（1997年）年） 受體被激動劑受體被激動劑磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑Ca2+增敏劑增敏劑提高提高Ca2+與肌鈣蛋白的親和力。與肌鈣蛋白的親和力。型鈣增敏劑通過直接作用或變構調型鈣增敏劑通過直接作用或變構

10、調節(jié)提高節(jié)提高Ca2+與肌鈣蛋白與肌鈣蛋白C的親和力，增加心肌收縮力的親和力，增加心肌收縮力左西孟旦（悅文）左西孟旦（悅文）國外商品名：國外商品名：Simdax主要內容主要內容 急性心衰治療現(xiàn)狀急性心衰治療現(xiàn)狀 左西孟旦的作用機制左西孟旦的作用機制 左西孟旦的循證證據(jù)左西孟旦的循證證據(jù) 左西孟旦應用注意事項左西孟旦應用注意事項 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收縮力增加心肌收縮力 ATP敏感性敏感性K+通道開放作用通道開放作用-血管擴張血管擴張 輕度抑制磷酸二酯酶作用輕度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用機制左西孟旦的作用機制急性心力衰竭診斷和治療指南急性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病

11、雜志，中華心血管病雜志，2010，38:195左西孟旦機制左西孟旦機制-Ca2+增敏作用增敏作用左西孟旦直接與肌動蛋白上的肌鈣蛋白左西孟旦直接與肌動蛋白上的肌鈣蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端結）的氨基酸氨基末端結合，加合，加Tnc與與Ca2+復合物的構象穩(wěn)定性，促進橫橋與細肌絲的結合，增復合物的構象穩(wěn)定性，促進橫橋與細肌絲的結合，增加心肌收縮力加心肌收縮力 當收縮期細胞內當收縮期細胞內Ca2+濃度升高時濃度升高時, 此藥與此藥與cTnC結合結合,而當而當 舒張期舒張期Ca2+濃度下降時濃度下降時,藥物從藥物從cTnC上解離下來上解離下來,即所謂即所謂 “選擇性收縮期選擇性收縮期Ca2+增敏

12、作用增敏作用”,因此其在增加心肌收縮因此其在增加心肌收縮力力 的同時的同時不影響舒張功能不影響舒張功能 增加心肌收縮力的同時不影響細胞內增加心肌收縮力的同時不影響細胞內Ca2+濃度，因此，濃度，因此， 左西孟旦不引起因左西孟旦不引起因細胞內細胞內Ca2+超載導致的心律失常超載導致的心律失常 不需要增加細胞內不需要增加細胞內Ca2+轉運能，因而轉運能，因而不引起心肌耗氧量不引起心肌耗氧量 增加和交感神經(jīng)激活增加和交感神經(jīng)激活左西孟旦左西孟旦Ca2+增敏作用為增敏作用為Ca2+ 濃度依賴性濃度依賴性13例患者在嚴重心衰患者左西孟旦改善血流動力學不激活交感神經(jīng)在嚴重心衰患者左西孟旦改善血流動力學不激

13、活交感神經(jīng)13例心衰患者，比較基線例心衰患者，比較基線 和用藥后和用藥后48小時各項指標小時各項指標左西孟旦左西孟旦12ug/kg，10分鐘分鐘 內靜推；內靜推；0.1ug/kg/min， 24小時小時患者基線資料患者基線資料微神經(jīng)電圖（微神經(jīng)電圖（Microneurography） 左西孟旦對交感神經(jīng)活性的影響左西孟旦對交感神經(jīng)活性的影響心率血壓乘積心率血壓乘積BNP肌肉交感活性肌肉交感活性左室射血分數(shù)左室射血分數(shù) Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收縮力增加心肌收縮力 ATP敏感性敏感性K+通道開放作用通道開放作用-血管擴張血管擴張 輕度抑制磷酸二酯酶作用輕度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作

14、用左西孟旦的作用左西孟旦擴張血管的機制左西孟旦擴張血管的機制 ATP敏感性敏感性K通道開放通道開放 左西孟旦能夠擴張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組左西孟旦能夠擴張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組 織血管，降低織血管，降低肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、總外周血管肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、總外周血管 阻力，阻力，盡管對其機制進行了廣泛的研究，但是仍未明確盡管對其機制進行了廣泛的研究，但是仍未明確 目前認為可能的主要機制是激活了血管平滑肌和小阻力目前認為可能的主要機制是激活了血管平滑肌和小阻力 血管的血管的ATP敏感性敏感性K通道通道 ATP敏感性敏感性K通道開放使細胞膜超級化，抑制鈣離子內通道開放使

15、細胞膜超級化，抑制鈣離子內 流，同時激活鈉鈣交換體將鈣排出，使得細胞內鈣減流，同時激活鈉鈣交換體將鈣排出，使得細胞內鈣減 少，導致血管擴張少，導致血管擴張 ATP敏感性鉀通道分類敏感性鉀通道分類 細胞膜上的細胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 線粒體膜上的線粒體膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ) 血管平滑肌細胞膜血管平滑肌細胞膜KATP通道開放，通道開放，K+外流外流，使膜電位低于，使膜電位低于90mv，靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài)靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài) 細胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道（細胞

16、膜超極化，電壓依賴性鈣通道（T型）難以激活，細胞外型）難以激活，細胞外Ca2+ 內內流減少流減少 同時又通過同時又通過Na+-Ca2+ 交換機制促進細胞內交換機制促進細胞內Ca2+ 外流，增加細胞膜內外流，增加細胞膜內側面儲池中膜結合的側面儲池中膜結合的Ca2+ 增加增加 最終使細胞內最終使細胞內Ca2+ 濃度降低，致使血管平滑肌松弛濃度降低，致使血管平滑肌松弛細胞膜上的細胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5KATP其對微血管的擴張作用逐級增強，其對微血管的擴張作用逐級增強，左西孟旦擴張心外膜冠狀左西孟旦擴張心外膜冠

17、狀動脈的同時也擴張心肌內阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈動脈的同時也擴張心肌內阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，循環(huán)阻力，這是這是KATP左獨特的作用左獨特的作用硝酸酯類：小血管內缺乏將硝酸鹽類轉化成有效代謝產(chǎn)物所必需硝酸酯類：小血管內缺乏將硝酸鹽類轉化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶的酶鈣拮抗劑：微血管上缺乏鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為型鈣通道，主要為T型鈣通道型鈣通道細胞膜上的細胞膜上的 KATP左西孟旦對人冠狀動脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用左西孟旦對人冠狀動脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用研究方法研究方法 10例冠心病患者進行左、右心導管檢查例冠心病患者進行左、右心導

18、管檢查 左西孟旦左西孟旦24ug/kg 10分鐘內靜脈注射分鐘內靜脈注射 定量冠脈造影定量冠脈造影 基線和用藥基線和用藥30分鐘后檢測冠脈血流（冠脈內多普分鐘后檢測冠脈血流（冠脈內多普 勒導絲）、血流動力學和超聲心動圖勒導絲）、血流動力學和超聲心動圖超聲心動圖指標改變超聲心動圖指標改變左室射血分數(shù)增加左室射血分數(shù)增加20%，收縮期室壁應力減低，收縮期室壁應力減低48%血流動力學改變血流動力學改變心率增加心率增加主動脈壓降低主動脈壓降低肺毛壓減低肺毛壓減低37%心搏量增加心搏量增加9%血管阻力減低血管阻力減低18%冠脈血流增加冠脈血流增加45%冠脈阻力減低冠脈阻力減低36%冠脈內徑增加冠脈內徑增

19、加10%-11%對冠脈的影響對冠脈的影響心肌氧攝取減低心肌氧攝取減低9% ATP敏感性鉀通道分類敏感性鉀通道分類 細胞膜上的細胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 線粒體膜上的線粒體膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )線粒體的功能線粒體的功能通過激活呼吸鏈產(chǎn)生通過激活呼吸鏈產(chǎn)生ATPATP，細，細 胞生命活動所胞生命活動所需能量需能量80%由由 線粒體提供，因此被稱之為線粒體提供，因此被稱之為 能量加工廠能量加工廠調節(jié)細胞凋亡調節(jié)細胞凋亡通過儲存鈣調節(jié)鈣離子濃通過儲存鈣調節(jié)鈣離子濃 度，降低線粒體內鈣

20、超載，度，降低線粒體內鈣超載， 保護心肌細胞保護心肌細胞心肌缺血預處理樣的保護作用心肌缺血預處理樣的保護作用抑制心肌細胞凋亡抑制心肌細胞凋亡線粒體線粒體KATP通道開放具有心肌保護作用通道開放具有心肌保護作用左西孟旦可激活線粒體左西孟旦可激活線粒體KATP通道，使線粒體內膜對通道，使線粒體內膜對K+通透性增加，通透性增加，線粒體上線粒體上KATP電流增加，可防止線粒體基質攣縮和膜間隙擴張，促電流增加，可防止線粒體基質攣縮和膜間隙擴張，促進線粒體基質膨脹。線粒體基質膨脹可刺激電子轉換、脂肪酸氧化及進線粒體基質膨脹。線粒體基質膨脹可刺激電子轉換、脂肪酸氧化及增加增加ATP的合成，從而改善細胞的氧化

21、代謝，抵抗心肌缺血的合成，從而改善細胞的氧化代謝，抵抗心肌缺血/再灌注損再灌注損傷。左西孟旦可通過開放傷。左西孟旦可通過開放KATP通道，預防鈣超載，穩(wěn)定細胞膜和線通道，預防鈣超載，穩(wěn)定細胞膜和線粒體膜結構，減少氧自由基的產(chǎn)生粒體膜結構，減少氧自由基的產(chǎn)生 姜慧芳，連燕虹，方軍，張永強，高春霖，呂國義姜慧芳，連燕虹，方軍，張永強，高春霖，呂國義 心腦血管病防治，心腦血管病防治，2009年年10月月9卷卷5期期 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收縮力增加心肌收縮力 ATP敏感性敏感性K+通道開放作用通道開放作用-血管擴張血管擴張 輕度抑制磷酸二酯酶作用輕度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用左西孟

22、旦的作用左西孟旦機制左西孟旦機制-抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶 左西孟旦還能抑制心臟的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶左西孟旦還能抑制心臟的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶 III） 的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用：使的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用：使cAMP降解降解 受阻，受阻，cAMP含量增加，進一步使細胞膜上的蛋白激酶活性增含量增加，進一步使細胞膜上的蛋白激酶活性增 加，然后作用于加，然后作用于cAMP 介導的信息傳遞，使細胞內介導的信息傳遞，使細胞內 cAMP的含的含 量上升，促進鈣通道膜蛋白磷酸化，量上升，促進鈣通道膜蛋白磷酸化，Ca2+內流增加，心肌收縮內流增加，心肌收

23、縮 得到加強得到加強 但只有在左西孟旦的濃度但只有在左西孟旦的濃度0.3molL 時才發(fā)揮此作用，臨時才發(fā)揮此作用，臨 床推薦使用的劑量范圍（床推薦使用的劑量范圍（0.03 0.3molL）內并不出現(xiàn)此作）內并不出現(xiàn)此作 用而且與磷酸二酯酶抑制劑相比，它不會發(fā)生用而且與磷酸二酯酶抑制劑相比，它不會發(fā)生cAMP依賴的肌依賴的肌 鈣蛋白的磷酸化所引起的肌絲對鈣蛋白的磷酸化所引起的肌絲對Ca2+敏感性降低敏感性降低左西孟旦的作用左西孟旦的作用European Heart Journal (2006) 27, 19081920顯著改善心衰患者血流動力學和緩解臨床癥狀顯著改善心衰患者血流動力學和緩解臨床

24、癥狀Ca2+濃度依賴性結合濃度依賴性結合TnC-激活激活ATP敏感性敏感性K+通通道道- 不影響細胞內不影響細胞內Ca2+濃度濃度不影響心臟舒張功能不影響心臟舒張功能不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量不增加心肌耗氧量開放平滑肌細胞膜開放平滑肌細胞膜ATP敏感性敏感性K通通道而擴張血管，減輕心臟的前后道而擴張血管，減輕心臟的前后負荷，擴張微血管，降低冠脈循負荷，擴張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力環(huán)阻力開放線粒體膜開放線粒體膜ATP敏感性敏感性K通道保通道保護心肌護心肌PORTLAND左西孟旦的臨床研究左西孟旦的臨床研究SURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCA

25、SINOLIDO國內研究國內研究左西孟旦在歐美國家應用近十年，能改善失代償性急性心左西孟旦在歐美國家應用近十年，能改善失代償性急性心衰癥狀及血液動力學，不增加死亡率。作為第一個被指南衰癥狀及血液動力學，不增加死亡率。作為第一個被指南推薦的鈣離子增敏劑，將成為心衰藥物治療中的一個重要推薦的鈣離子增敏劑，將成為心衰藥物治療中的一個重要選擇選擇2002年2002年2005200420072004年2004年2010中國急性心衰診療指南中國急性心衰診療指南 正性肌力藥物適用于低心排量綜合征，可緩解組織低灌注正性肌力藥物適用于低心排量綜合征，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器的血液供應。血壓較低和

26、對血所致的癥狀，保證重要臟器的血液供應。血壓較低和對血管擴張藥物及利尿劑不耐受或反應不佳的患者尤其有效管擴張藥物及利尿劑不耐受或反應不佳的患者尤其有效 藥物藥物 洋地黃類（洋地黃類（a類類 C級）級） 多巴胺多巴胺 多巴酚丁胺（多巴酚丁胺（ a類類 C級）級） 磷酸二酯酶抑制劑（磷酸二酯酶抑制劑（ b類類 C級）級） 左西孟旦（左西孟旦（ a類類 B級）級）主要內容主要內容 急性心衰治療現(xiàn)狀急性心衰治療現(xiàn)狀 左西孟旦的作用機制左西孟旦的作用機制 左西孟旦的循證證據(jù)左西孟旦的循證證據(jù) 左西孟旦應用注意事項左西孟旦應用注意事項左西孟旦靜脈注射與多巴酚丁胺對比研究左西孟旦靜脈注射與多巴酚丁胺對比研究

27、（LIDO 研究）研究）Lancet 2002; 360: 196202LIDO 研究設計研究設計 研究人群研究人群 隨機、雙盲、平行組對照研究。隨機、雙盲、平行組對照研究。203例嚴重低排心衰患者例嚴重低排心衰患者（LVEF0.35，心指數(shù)，心指數(shù)15mmHg）隨機分為左西孟旦組（隨機分為左西孟旦組（n=103）和多巴酚丁胺組（）和多巴酚丁胺組（n=100） 用藥方法用藥方法 左西孟旦：左西孟旦：24g/kg，10min靜推，靜推，0.1g/kg/min 24小時，小時，多巴酚丁胺：多巴酚丁胺：5-10g/kg/min持續(xù)靜點持續(xù)靜點 研究終點研究終點一級終點：一級終點：24小時血流動力學改

28、善，主要指標為心排量小時血流動力學改善，主要指標為心排量30%，肺楔壓降低，肺楔壓降低25%Lancet 2002; 360: 19620228%15%血流動力學達標率血流動力學達標率達標率（達標率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦組左西孟旦組24h血流動力學達標率顯著高于多巴酚丁胺組血流動力學達標率顯著高于多巴酚丁胺組P = 0022血流動力學達標率：血流動力學達標率：CO增加增加 30%和和PCWP降低降低 25%LIDO 研究結果研究結果Lancet 2002; 360:

29、196202用藥用藥6個月后左西孟旦組死亡率顯著低于多巴酚丁胺組個月后左西孟旦組死亡率顯著低于多巴酚丁胺組20%25%30%35%40%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029LIDO 研究結果研究結果LIDO研究：安全性良好研究：安全性良好Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68 8101012121414心絞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦組（左西孟旦組（n=103）多巴酚丁胺組（多巴酚丁胺組（n=100）0 04 4事件發(fā)生例數(shù)（人）事件發(fā)生例數(shù)（人）左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多

30、巴酚丁胺左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組組 CASINO研究是比較失代償性心力衰竭患者應用左西研究是比較失代償性心力衰竭患者應用左西 孟旦、多巴酚丁胺和安慰劑的療效和安全性孟旦、多巴酚丁胺和安慰劑的療效和安全性 患者隨機接受患者隨機接受24 h左西孟旦、多巴酚丁胺或安慰劑靜左西孟旦、多巴酚丁胺或安慰劑靜 脈治療脈治療,計劃入選計劃入選600例患者例患者,在治療后在治療后1個月、個月、6個月和個月和 1年進行死亡率的評估年進行死亡率的評估,聯(lián)合終點是死亡和因心力衰竭聯(lián)合終點是死亡和因心力衰竭 加重而再次入院加重而再次入院 由于中期分析顯示左西孟旦組生存率明顯高于多巴酚由于中期分析顯示左西

31、孟旦組生存率明顯高于多巴酚 丁胺組和安慰劑組，故該研究僅入選了丁胺組和安慰劑組，故該研究僅入選了299例患者就例患者就 提前終止提前終止 CASINO研究研究CASINO研究研究左西孟旦降低左西孟旦降低1、6個月死亡率個月死亡率1個月時左西孟旦組死亡率低于多巴酚丁胺組，與安慰劑相同；個月時左西孟旦組死亡率低于多巴酚丁胺組，與安慰劑相同；6個月時左西孟旦組死亡率低于多巴酚丁胺組和安慰劑組個月時左西孟旦組死亡率低于多巴酚丁胺組和安慰劑組PORTLAND 研究研究 2004 PORTLAND 研究研究 研究簡介研究簡介 左西孟旦在美國上市后研究左西孟旦在美國上市后研究 研究規(guī)模研究規(guī)模 共入選共入選

32、15中心中心129例患者例患者 終點設計終點設計一級終點：一級終點：24小時和小時和5天的臨床有效性和安全性天的臨床有效性和安全性二級終點：二級終點：NYHA，尿排出量以及血肌酐，尿排出量以及血肌酐J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131PORTLAND研究：一級終點研究：一級終點J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131絕大多數(shù)患者使用左西孟旦后有明顯改善絕大多數(shù)患者使用左西孟旦后有明顯改善SAE= Severe adverse events PORTLAND研究：研究：NYHY心功能分級心功能分級J Cardiac F

33、ail 2004；10 (suppl. 4): 1313,8P 0.001P 0.0014323,12,7基線 24小時 5天NYHA分級左西孟旦降低患者左西孟旦降低患者NYHA，顯著改善癥狀，顯著改善癥狀PORTLAND研究：尿量研究：尿量2.41.91.4基 線基 線 2 4 小 時小 時 5 天天尿排出量（尿排出量（L/24h）P 0.001P = 0.0011.482.511.95左西孟旦增加患者尿排出量，減少循環(huán)容量，降低心臟負荷左西孟旦增加患者尿排出量，減少循環(huán)容量，降低心臟負荷J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131PORTLAND研究：血肌

34、酐研究：血肌酐15.51514.514基線基線 2424小時小時 5 5天天血肌酐水平（血肌酐水平（mg/L）15,4P = 0.001P = 0.00914.414.1左西孟旦顯著降低患者血肌酐水平，保護腎臟功能左西孟旦顯著降低患者血肌酐水平，保護腎臟功能J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131左西孟旦增加患者左室射血分數(shù)左西孟旦增加患者左室射血分數(shù)23.9814.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦組左西孟旦組（119）多巴酚丁胺組多巴酚丁胺組（109）左心室射血分數(shù)增加率P 0.05左西孟旦治

35、療左西孟旦治療ACHF中國中國期臨床試驗期臨床試驗王雷，等王雷，等. 靜脈注射左西孟旦治療重度失代償心衰患者的療效分析靜脈注射左西孟旦治療重度失代償心衰患者的療效分析中華心血管病雜志，中華心血管病雜志，2010, 38（6）左西孟旦與多巴酚丁胺在急性失代償心衰患者中的隨機對照研究左西孟旦與多巴酚丁胺在急性失代償心衰患者中的隨機對照研究SURVIVE研究研究研究目的研究目的 評價短期注射左西孟旦與多巴酚丁胺對急性失代償心衰患者遠期評價短期注射左西孟旦與多巴酚丁胺對急性失代償心衰患者遠期死亡率的影響，隨機、雙盲、雙模擬對照研究死亡率的影響，隨機、雙盲、雙模擬對照研究研究對象研究對象 9個國家個國家

36、35個中心個中心1327例急性失代償心衰需要住院的患者，靜脈例急性失代償心衰需要住院的患者，靜脈利尿劑及血管擴張劑效果不佳需要正性肌力藥物注射，隨機分為利尿劑及血管擴張劑效果不佳需要正性肌力藥物注射，隨機分為左西孟旦組（左西孟旦組（n=664）和多巴酚丁胺組（）和多巴酚丁胺組（n=663）用藥方法用藥方法 左西孟旦組：左西孟旦組：12g/kg/min10分鐘靜推，分鐘靜推， 0.1g/kg/min50分鐘，分鐘，0.2g/kg/min23小時，多巴酚丁胺組：小時，多巴酚丁胺組：0.5g/kg，最大可增至，最大可增至40g/kg，維持，維持24小時小時SURVIVE研究研究 主要終點主要終點 1

37、80天全因死亡率天全因死亡率 二級終點二級終點 全因死亡率全因死亡率 24小時小時BNP變化變化 存活天數(shù)和出院人數(shù)存活天數(shù)和出院人數(shù) 24小時呼吸困難改善情況小時呼吸困難改善情況 24小時患者整體評價小時患者整體評價 180天心血管死亡率天心血管死亡率患者基線用藥患者基線用藥研究結果研究結果-180天全因死亡率天全因死亡率研究結果研究結果-左西孟旦降低左西孟旦降低BNP心衰發(fā)生率：左西孟旦組心衰發(fā)生率：左西孟旦組 81（12.3%） vs 多巴酚丁胺組多巴酚丁胺組112（17%）P=0.02在既往有心衰病史的患者的亞組中，左西孟旦組降低在既往有心衰病史的患者的亞組中，左西孟旦組降低5天死亡率

38、天死亡率左西孟旦組房顫、低鉀血癥、頭痛的發(fā)生率較高左西孟旦組房顫、低鉀血癥、頭痛的發(fā)生率較高結論：結論：與多巴酚丁胺相比，左西孟旦降低患者與多巴酚丁胺相比，左西孟旦降低患者BNP水平，早期獲益，但降低水平，早期獲益，但降低 180天遠期死亡率及其他二級終點事件等方面與多巴酚丁胺無顯著區(qū)別天遠期死亡率及其他二級終點事件等方面與多巴酚丁胺無顯著區(qū)別 研究結果研究結果左西孟旦對血壓和心率的影響左西孟旦對血壓和心率的影響 增加心輸出量、每搏輸出量，和射血分數(shù)增加心輸出量、每搏輸出量，和射血分數(shù) 改善患者癥狀和神經(jīng)內分泌（降低改善患者癥狀和神經(jīng)內分泌（降低BNP 等）等） 降低肺動脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺

39、循環(huán)阻降低肺動脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻 力，其血流動力學反應可維持數(shù)日力，其血流動力學反應可維持數(shù)日 不增加死亡率不增加死亡率左西孟旦用于急性心力衰竭患者小結左西孟旦用于急性心力衰竭患者小結左西孟旦左西孟旦改善遠期預后？改善遠期預后？Arq Beas Cadiol, IF=1.14IF=0.94IF=6.8045項研究，項研究，5480例患者例患者入組人群入組人群左西孟旦左西孟旦對照對照左西孟旦組左西孟旦組死亡率下降死亡率下降20%外科外科:左西孟旦組左西孟旦組死亡率下降死亡率下降48%（5.8%vs12.9%)內科內科:左西孟旦組左西孟旦組死亡率下降死亡率下降33%（20%vs25.6%

40、)左西孟旦縮短心衰患者住院天數(shù)左西孟旦縮短心衰患者住院天數(shù)副作用副作用左西孟旦減少心肌梗死發(fā)生率左西孟旦減少心肌梗死發(fā)生率增加室性和室上性心律失常，增加低血壓發(fā)生率增加室性和室上性心律失常，增加低血壓發(fā)生率 增加心輸出量、每搏輸出量，和射血分數(shù)增加心輸出量、每搏輸出量，和射血分數(shù) 改善患者癥狀和神經(jīng)內分泌（降低改善患者癥狀和神經(jīng)內分泌（降低BNP 等）等） 降低肺動脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻降低肺動脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻 力，其血流動力學反應可維持數(shù)日力，其血流動力學反應可維持數(shù)日 不增加死亡率不增加死亡率左西孟旦用于急性心力衰竭患者左西孟旦用于急性心力衰竭患者改善患者預后改善患者預后

41、主要內容主要內容 急性心衰治療現(xiàn)狀急性心衰治療現(xiàn)狀 左西孟旦的作用機制左西孟旦的作用機制 左西孟旦的循證證據(jù)左西孟旦的循證證據(jù) 左西孟旦應用注意事項左西孟旦應用注意事項左西孟旦不良反應和禁忌癥左西孟旦不良反應和禁忌癥 常見不良反應常見不良反應 頭痛、低血壓、低血鉀、心動過速頭痛、低血壓、低血鉀、心動過速 主要禁忌主要禁忌 顯著影響心室充盈或顯著影響心室充盈或/和射血功能的嚴重阻塞性心臟疾病和射血功能的嚴重阻塞性心臟疾病 嚴重的肝、腎（肌酐清除率嚴重的肝、腎（肌酐清除率100mmHg時可給予負荷量時可給予負荷量6-12ug/kg，大于，大于10分鐘靜脈推注。以后維持量為分鐘靜脈推注。以后維持量為

42、0.05-0.2ug/kg，根據(jù)血壓，根據(jù)血壓調節(jié)劑量。收縮壓調節(jié)劑量。收縮壓100mmHg者無需負荷量，直接用維者無需負荷量，直接用維持劑量，以防止發(fā)生低血壓持劑量，以防止發(fā)生低血壓悅文使用舉例悅文使用舉例以以70kg體重為例體重為例 負荷劑量：負荷劑量：10g/kg 維持劑量：維持劑量：0.1g/kg/min 24小時用量：小時用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg） 規(guī)格：規(guī)格：5ml:12.5mg/支，需用支，需用5%的葡萄糖水配的葡萄糖水配置。置。 患者一周期患者一周期1支左右支左右左西孟旦是各國指南推薦等級最高正性肌力藥物左西孟旦是各國指南推薦等級最高正

43、性肌力藥物(a類建議，類建議，B級證據(jù)級證據(jù))悅文臨床應用小結悅文臨床應用小結 急性失代償心力衰竭急性失代償心力衰竭 心臟手術圍術期心臟手術圍術期 改善急性失代償心力衰竭患者腎功能改善急性失代償心力衰竭患者腎功能 右心功能不全右心功能不全 ？ 心肌頓抑心肌頓抑祝大家心情愉快祝大家心情愉快左西孟旦應用中的一些問題左西孟旦應用中的一些問題 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以連續(xù)給藥？左西孟旦是否可以連續(xù)給藥？ 左西孟旦是否可以與其他藥物聯(lián)合應用？左西孟旦是否可以與其他藥物聯(lián)合應用？ 左西孟旦在充分排除液體的患者是否獲益？左西孟旦在充分排除

44、液體的患者是否獲益？ 左西孟旦不用負荷量是否獲益？左西孟旦不用負荷量是否獲益？新型鈣增敏劑左西孟旦新型鈣增敏劑左西孟旦治療急性心肌梗死左心衰患者的療效和安全性研究治療急性心肌梗死左心衰患者的療效和安全性研究RUSSLAN研究研究 研究內容研究內容評價左西孟旦治療急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的評價左西孟旦治療急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和療效，多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究安全性和療效，多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究 研究分組研究分組540例患者隨機分為左西孟旦組例患者隨機分為左西孟旦組402例（例（4種不同劑量左西孟種不同劑量左西孟旦旦0.1-0.4g/kg/min），安慰

45、組），安慰組102例例 研究終點研究終點一級終點：低血壓或心肌缺血事件一級終點：低血壓或心肌缺血事件二級終點：心衰惡化死亡風險，全因死亡（二級終點：心衰惡化死亡風險，全因死亡（14天死亡和回天死亡和回顧性分析顧性分析180天死亡）天死亡）Eur Heart J, 2002; 23: 14221432研究結果研究結果-左西孟旦降低左西孟旦降低24小時死亡和心小時死亡和心衰惡化聯(lián)合終點衰惡化聯(lián)合終點 研究結果研究結果-左西孟旦降低左西孟旦降低14天死亡率天死亡率 RUSSLAN研究研究-低血壓和心肌缺血低血壓和心肌缺血Eur Heart J, 2002; 23: 14221432P = 0.456

46、一級終點（低血壓或心肌缺血事件）兩組無差異一級終點（低血壓或心肌缺血事件）兩組無差異僅最高劑量時低血壓或心肌缺血事件增加（僅最高劑量時低血壓或心肌缺血事件增加（0.4g/kg/min，P=0.054）低血壓或心肌缺血低血壓或心肌缺血發(fā)生率（發(fā)生率（%）RUSSLAN研究研究-死亡或惡化率死亡或惡化率左西孟旦組的死亡或惡化率均顯著低于安慰劑組左西孟旦組的死亡或惡化率均顯著低于安慰劑組14日死亡率明顯下降（日死亡率明顯下降（11.7% VS 19.6%，P=0.031）180天死亡率明顯下降，天死亡率明顯下降，22.6% vs31.4%, P=0.053）204059880%5%10%15%20%

47、25%6小時24小時14天死亡率或惡化率（死亡率或惡化率（%）左西孟旦組（402例）安慰劑組 （102例）Eur Heart J, 2002; 23: 1422143211.719.6P=0.031P=0033P=0044左西孟旦應用中的一些問題左西孟旦應用中的一些問題 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以連續(xù)給藥？左西孟旦是否可以連續(xù)給藥？ 左西孟旦是否可以與其他藥物聯(lián)合應用？左西孟旦是否可以與其他藥物聯(lián)合應用？ 左西孟旦在充分排除液體的患者是否獲益？左西孟旦在充分排除液體的患者是否獲益？ 左西孟旦不用負荷量是否獲益？左西孟旦不用負荷

48、量是否獲益？左西孟旦長期應用治療試驗左西孟旦長期應用治療試驗左西孟旦長期應用治療研究左西孟旦長期應用治療研究研究目的研究目的 持續(xù)左西孟旦給藥能否給慢性失代償心衰患者更多獲益？持續(xù)左西孟旦給藥能否給慢性失代償心衰患者更多獲益？給藥方法給藥方法 每隔每隔3周使用一次，持續(xù)使用周使用一次，持續(xù)使用5次，每次次，每次24小時小時 25例失代償慢性心衰患者，隨機分為左西孟旦組（例失代償慢性心衰患者，隨機分為左西孟旦組（n=17） 和安慰劑組（和安慰劑組（ n=8） 觀測指標觀測指標 每次給藥前后及末次給藥后每次給藥前后及末次給藥后30天檢測超聲和各項生化指標天檢測超聲和各項生化指標Heart 2006

49、;92:17681772.超聲和各項生化指標的比較超聲和各項生化指標的比較基線與治療后比較基線與治療后比較Heart 2006;92:17681772.左西孟旦顯著改善射血分數(shù)降低左西孟旦顯著改善射血分數(shù)降低BNP水平水平患者射血分數(shù)（患者射血分數(shù)（%）患者患者NT-proBNP水平水平(pg/ml)22262322154796613021529射血分數(shù)射血分數(shù) NT-proBNP水平水平P0.05連續(xù)應用左西孟旦持續(xù)穩(wěn)定的改善心衰患者左室收連續(xù)應用左西孟旦持續(xù)穩(wěn)定的改善心衰患者左室收縮和左室容量，調節(jié)神經(jīng)內分泌的過度激活，不引縮和左室容量，調節(jié)神經(jīng)內分泌的過度激活，不引起心肌損傷，為進展性心

50、衰患者的治療提供了一個起心肌損傷，為進展性心衰患者的治療提供了一個新途徑新途徑左西孟旦長期應用治療試驗結論左西孟旦長期應用治療試驗結論左西孟旦應用中的一些問題左西孟旦應用中的一些問題 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以連續(xù)給藥？左西孟旦是否可以連續(xù)給藥？ 左西孟旦是否可以與其他藥物聯(lián)合應用？左西孟旦是否可以與其他藥物聯(lián)合應用？ 左西孟旦在充分排除液體的患者是否獲益？左西孟旦在充分排除液體的患者是否獲益？ 左西孟旦不用負荷量是否獲益？左西孟旦不用負荷量是否獲益？左西孟旦與其他藥物聯(lián)用左西孟旦與其他藥物聯(lián)用聯(lián)用多巴酚丁胺聯(lián)用阻滯劑聯(lián)合用藥

51、聯(lián)合用藥其它藥物其它藥物與多巴酚丁胺聯(lián)用與多巴酚丁胺聯(lián)用Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.聯(lián)用多巴酚丁胺療效優(yōu)于多巴酚丁胺單藥治療聯(lián)用多巴酚丁胺療效優(yōu)于多巴酚丁胺單藥治療21.510.50心指數(shù)變化(L/min/m2) 50-5-10-15右心室壓力變化(mmHg) 心臟指數(shù)心臟指數(shù) 右心室壓力右心室壓力 肺動脈揳壓肺動脈揳壓 1050-5-10-15-20肺動脈揳壓變化(mmHg) 多巴酚丁胺單藥左西孟旦+多巴酚丁胺P =0.001P =0.010P =0.002Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.與多巴酚丁胺聯(lián)用與多巴酚丁胺聯(lián)用與與受體阻滯劑聯(lián)用受體阻滯劑聯(lián)用心輸出量變化(L/min)151.00.50n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺P =0.01肺動脈揳壓變化(mmHg) 0-2-4-6-8P =0.03n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺左西孟旦左西孟旦+阻滯劑安慰劑安慰劑+阻滯劑Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦應用中的一些問題左西孟旦應用中的一些問題 左西