解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 藥物化學(xué)山西醫(yī)科大學(xué)ppt課件

1、酶酶環(huán)氧酶環(huán)氧酶異構(gòu)酶異構(gòu)酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素內(nèi)過氧化物前列腺素內(nèi)過氧化物PG類類是作用最強(qiáng)的致熱物質(zhì)是作用最強(qiáng)的致熱物質(zhì)致痛物質(zhì)致痛物質(zhì)神經(jīng)末梢，導(dǎo)致疼痛神經(jīng)末梢，導(dǎo)致疼痛致炎物質(zhì)致炎物質(zhì)解熱、鎮(zhèn)痛、消炎解熱、鎮(zhèn)痛、消炎區(qū)別區(qū)別分類分類阿司匹林阿司匹林 Aspirin Aspirin n 2-( 2-(乙酰氧基乙酰氧基) )苯甲酸；乙酰水楊酸苯甲酸；乙酰水楊酸 n 2-(Acetyloxy)benzoic acid2-(Acetyloxy)benzoic acidn 無(wú)水操作無(wú)水操作n 反響終點(diǎn)控制：反響終點(diǎn)控制：Fe3+Fe3+COOHOH 游離水楊酸、酚類、酯類游離

2、水楊酸、酚類、酯類紫堇色紫堇色OHOHCOOHOHCOOOHOHCH3COOHOCOCH3OHCOOHOCOCH3COOOCOCH3Na2CO3不溶不溶n副反響產(chǎn)生的雜質(zhì)副反響產(chǎn)生的雜質(zhì)-乙酰水楊酸酐乙酰水楊酸酐 COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO是引起引起哮喘是引起引起哮喘, ,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下。以下。 n 水解性水解性 阿司匹林在枯燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時(shí)分子阿司匹林在枯燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時(shí)分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。 “鄰助效應(yīng)：酯、

3、酰胺鍵臨近部位有親核性基團(tuán)鄰助效應(yīng)：酯、酰胺鍵臨近部位有親核性基團(tuán)存在時(shí)，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加存在時(shí)，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加快的景象稱為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng)快的景象稱為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng) n 酸性，可作為?；噭┧嵝裕勺鳛轷；噭〤OOHOHCOOHOCOCH3CH3COOHO醌類有色醌類有色顆粒、溫度、濕顆粒、溫度、濕度、度、pHpH片劑光滑片劑光滑劑劑n具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎肉痛和痛

4、經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。的首選藥物。n對(duì)血小板有特異性的抑制造用，可抑制血小板對(duì)血小板有特異性的抑制造用，可抑制血小板中血栓素中血栓素TXA2TXA2的合成。而的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮構(gòu)成血栓，因此，本集作用，并可引起血管收縮構(gòu)成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。 n 游離游離-COOH-COOH，酸性，酸性，n PG PG維護(hù)胃粘膜，抑制胃酸分泌維護(hù)胃粘膜，抑制胃酸分泌n 血栓素合成受阻血栓素合成受阻COO-OCOCH3COO-OCOCH3. H3N+CH(CH2)

5、4N+H32AlOHCOO-OCOCH3COONHCOCH3OHOOCOOH 掩蔽掩蔽-COOH,-COOH,方法：方法： n 成鹽成鹽n 成酰胺成酰胺n 成酯成酯n5 5位加氟代苯位加氟代苯FFOHOHO拼合原理拼合原理(combination principles)(combination principles)：是指將兩種化合物的構(gòu)造拼合在一個(gè)分子是指將兩種化合物的構(gòu)造拼合在一個(gè)分子內(nèi)內(nèi), ,或者將兩個(gè)藥物的根本構(gòu)造兼容在同一或者將兩個(gè)藥物的根本構(gòu)造兼容在同一分子內(nèi)分子內(nèi), ,以期減小兩種藥物的毒副作用以期減小兩種藥物的毒副作用, ,求求得得二者作用的結(jié)合效應(yīng)。二者作用的結(jié)合效應(yīng)。OCO

6、CH3COONHCOCH3CH3NHOH3COCH3NHOCH3NHOHON-(4-N-(4-羥基苯基羥基苯基) )乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamideN-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚醋氨酚AcetaminophenAcetaminophen，撲熱息痛，撲熱息痛 CH3NHOHO化學(xué)名化學(xué)名本品本品水解水解H2NOH重氮化巧合反響重氮化巧合反響本品本品Fe3+藍(lán)紫色藍(lán)紫色HONO2HONH2H2NNHCOCH3Fe/H+AcOH分為六個(gè)構(gòu)造類型：分為六個(gè)構(gòu)造類型：此類化合物的活性與酸性親密相關(guān)此類化合物的活性與酸性親密相關(guān)NNHRO

7、ONNROHO4位上的位上的H帶來(lái)了藥物的酸性帶來(lái)了藥物的酸性-酮基保泰松酮基保泰松磺吡酮磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風(fēng)尿酸排泄劑，抗痛風(fēng)n在在20世紀(jì)世紀(jì)50年代，思索到年代，思索到5-羥色胺羥色胺5-HT是炎癥反是炎癥反響中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，響中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝程度較高，研討者酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝程度較高，研討者希望在希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋覓抗炎藥物。羥色胺，即吲哚衍生物中尋覓抗炎藥物。色氨酸色氨酸 5-5-羥色胺羥色胺NHHONH2NHHONH2COOHn后利用炎癥的動(dòng)物模型，挑選了合

8、成得到的后利用炎癥的動(dòng)物模型，挑選了合成得到的350個(gè)吲哚個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。n吲哚美辛抗炎活性比可的松強(qiáng)吲哚美辛抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍倍n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所想象的對(duì)抗吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所想象的對(duì)抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。制前列腺素的生物合成。NH3COOHOCH3OCl齊多美辛齊多美辛NH3COOHOCH3ON3n舒林酸體外無(wú)活性，在體

9、內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揚(yáng)藥舒林酸體外無(wú)活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揚(yáng)藥 效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。n舒林酸臨床運(yùn)用時(shí)，起效慢，作用耐久，副作用小，耐舒林酸臨床運(yùn)用時(shí)，起效慢，作用耐久，副作用小，耐n受性較好；受性較好；COOHNHR1R3R2COOHOHCOOHNHR電子等排體互換，電子等排體互換，-HONHR表表6-1 6-1 常見的的電子等排體常見的的電子等排體NCPAsSiNSO一價(jià)等排體一價(jià)等排體 -F, -OH, -NH2, -CH3, -SH, -Cl, -Br, -I二價(jià)等排體二價(jià)等排體 -O-, -S-, -Se-, -

10、Te-三價(jià)等排體三價(jià)等排體 -CH=, -N=, -P=, -AS=四價(jià)等排體四價(jià)等排體環(huán)等排體環(huán)等排體CH2COOHNHClClCOOHNHClClCH3區(qū)別甲氯芬那酸區(qū)別甲氯芬那酸CH2COOHNHClCl三種作用機(jī)制三種作用機(jī)制異丁芬酸異丁芬酸布洛芬布洛芬OHOH3CCH3CH3CH2COOHCH2CHH3CH3CCHCH2CHH3CH3CCH3COOH布洛芬布洛芬CH2COOHCH2CHH3CH3C4-異丁基苯乙酸異丁基苯乙酸19661966年用于臨床年用于臨床鎮(zhèn)痛消炎藥鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性肝臟毒性作用加強(qiáng)作用加強(qiáng)副作用降低副作用降低ArOHOS構(gòu)型構(gòu)型引入甲基或乙基引入甲基或乙基非共平

11、面間位非共平面間位F，Cl，活性加強(qiáng)，活性加強(qiáng)對(duì)位可以取代對(duì)位可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等雜環(huán)或芳雜環(huán)雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強(qiáng)活性最強(qiáng)SNOHCONHR1R2OOSNCH3NHNOOHO O吡羅昔康吡羅昔康(Piroxicam )NSNOCH3NSCH3S舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康Isoxicam美洛昔康美洛昔康Meloxicam噻吩昔康噻吩昔康TenoxicamSNOHCONHR1R2OO磷脂酶磷脂酶A2環(huán)氧酶環(huán)氧酶脂加氧酶脂加氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素內(nèi)過氧化物前列腺素內(nèi)過氧化物PG類類白三烯白三烯LT致炎致炎支氣管收縮支氣

12、管收縮血栓素血栓素甾體抗炎藥甾體抗炎藥非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥SFFFOOH2N120位精氨酸亞鐵紅素120位精氨酸憎水區(qū)域憎水區(qū)域袋狀親水區(qū)385位酪氨酸COX-1COX-2+385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺側(cè)鏈的氮與513位精氨酸和90位組氨酸形成氫鍵n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲?；缺郊柞；?-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid NH3COOHOCH3OCl1,NaNO2,HC

13、l2,SnCI2ClCOClNOCOClNNH3COOClNH2OHOOHAcONH2OHNNH2OHNNHONHClNOOHOClONHNH2RCOCH2RNHN CCH2RRNHRRNH3ZnCl2R=-CH3R=-CH2COOHOHOH3CCH3CH3OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31, NaOH2, HCl1, AgNO3, OH-2, H+H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaOOC2H5OAlCl3+布洛芬布洛芬CH2COOHNHClClClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaOClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOHn2-甲基甲基-4-羥基羥基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康二氧化物；炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxideSNCH3NHN