彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤規(guī)范化治療

1、張巧花張巧花山西醫(yī)科科學(xué)院山西醫(yī)科科學(xué)院山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科山西大醫(yī)院淋巴腫瘤科 多種亞型，不同治療方案大相徑庭多種亞型，不同治療方案大相徑庭 部分治愈部分治愈CHOP金方案已經(jīng)退出江湖金方案已經(jīng)退出江湖不規(guī)范治療造成耐藥，影響預(yù)后不規(guī)范治療造成耐藥，影響預(yù)后一、前驅(qū)腫瘤1、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹狀突細(xì)胞腫瘤以前稱為母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤。2、譜系未定的急性白血病急性未分化白血病混合表型急性白血病，有/無重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常二、前驅(qū)淋巴性腫瘤1、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型2、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)(q34;q11.2);B淋巴

2、母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；3、T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤三、成熟B細(xì)胞淋巴瘤1、慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤2、B-前淋巴細(xì)胞性白血病3、脾邊緣帶淋巴瘤4、毛細(xì)胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類6、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤7、重鏈病8、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤9、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋

3、巴瘤11、濾泡性淋巴瘤胃腸道濾泡性淋巴瘤兒童濾泡性淋巴瘤“原位”濾泡性淋巴瘤12、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤13、套細(xì)胞淋巴瘤14、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤老年人EBV陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤慢性炎癥相關(guān)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤膿胸相關(guān)淋巴瘤慢性骨髓炎相關(guān)淋巴瘤植入物相關(guān)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤四、成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤1、T前淋巴細(xì)胞白血病2、T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病3、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性NK細(xì)胞白血病5、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤6、EBV相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）7、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型8、

4、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤11、蕈樣霉菌病12、賽塞里綜合征13、原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細(xì)胞毒性T淋巴瘤15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細(xì)胞淋巴瘤16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽性T細(xì)胞淋巴瘤17、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤19、ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤20、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤五、霍奇金淋巴瘤1、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主淋巴瘤2、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型淋巴豐富型混合細(xì)胞型淋巴細(xì)胞消減型淋巴瘤樣肉芽腫原發(fā)縱膈（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)皮膚大B細(xì)胞

5、淋巴瘤，腿型漿母細(xì)胞性淋巴瘤原發(fā)滲漏性淋巴瘤ALK陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤17、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL簡要介紹簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦未分類的:6%毛細(xì)胞白血病: 0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤: 1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤: 1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤: 3%LPIS,李小秋教授l可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為可發(fā)生于任何年齡

6、，高峰年齡為50-7050-70歲，男性歲，男性 稍多見于女性稍多見于女性l淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大l40%40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器l多為臨床多為臨床III-IV期期l預(yù)后與年齡、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、預(yù)后與年齡、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、LDH等有關(guān)等有關(guān)DLBCL亞型亞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞DLBCL原發(fā)性CNSDLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽性老年DLBCL其他其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽性DLBCL漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自

7、HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL ，NOS常見形態(tài)學(xué)變型常見形態(tài)學(xué)變型免疫母細(xì)胞性中心母細(xì)胞性變異性罕見形態(tài)變異型罕見形態(tài)變異型分子學(xué)亞群分子學(xué)亞群生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)活化B細(xì)胞樣(ABC)免疫組化亞群免疫組化亞群CD5+DLBCL生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Non-GCB)兩種交界性兩種交界性( (灰區(qū)灰區(qū)) )淋巴瘤：淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤 l不同類型的DLBCL在細(xì)胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識別，而

8、且與臨床預(yù)后相關(guān)。l分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。l表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。l列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究。DLBCL簡要介紹簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦的治療推薦干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心淋巴結(jié)淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心非生發(fā)中心DLBCL生發(fā)中心生發(fā)中心B細(xì)胞細(xì)胞記憶細(xì)胞記憶細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞“童貞細(xì)胞童貞細(xì)胞”典型的免疫表型：典型的免疫表型：泛

9、泛B細(xì)胞表型：細(xì)胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查診斷有賴于病理檢查l初次診斷推薦切除或部分切除活檢l粗針或細(xì)針穿刺活檢僅限于無法進(jìn)行切除活檢時(shí)，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCR技術(shù)等l應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義仍有爭議Ann Arbor/Cotswords分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域 (I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位 (IE)II

10、期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè) (II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯 (III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或兩者均侵犯 (IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6ECOG (美國東部腫瘤協(xié)作組美國東部腫瘤協(xié)作組)評分評分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時(shí)間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時(shí)間需要臥床，需要特殊照顧4

11、臥床不起國際預(yù)后指數(shù)(IPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年年DFS5年年OS低危0或170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高危4或540%26%年齡調(diào)整的國際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年年DFS5年年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年齡：60歲體能狀態(tài)評分：2-4LDH：正常值結(jié)外受累部位：1個(gè)疾病分期：III或IV期適用于年齡正常值正常值疾病分期：III或IV期The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project

12、. N Engl J Med. 1993; 29:98794 Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002Type3GCB型型ABC型型OS比較比較5-year OS5-year OSGCBGCBnon-GCBnon-GCB76%34% 所謂的介于DLBCL和 Burkitt之間的灰區(qū)淋巴瘤 雙次打擊 (MYC and BCL-2) 高增殖指數(shù)Ki-67 80%-90%Campo E, et al. Blood. 2011;117:5019-5032. Jaffe ES, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program

13、. 2011;2011:506-514. 預(yù)后不佳！IELSG 國際結(jié)外淋巴瘤研究組國際結(jié)外淋巴瘤研究組 - DLBCL簡要介紹簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦的治療推薦 l 病史l 體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚l 體能狀態(tài)l 實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、2-微球蛋白l 骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵l 乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高危患者中檢測l 影像學(xué)檢查 胸部正側(cè)位，縱隔肺門受侵時(shí)查胸部CT 肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT 原

14、發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT 胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡 中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI 有條件者可以PET-CT替代CT治療反應(yīng)治療反應(yīng)體查體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊淋巴結(jié)腫塊骨髓骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽性正?？s小50%以上縮小50%以上無關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)復(fù)發(fā)或進(jìn)展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時(shí)才需要進(jìn)行。Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999;

15、17:1244療效療效定義定義結(jié)內(nèi)腫塊結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾肝、脾骨髓骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET陰性的任何大小淋巴結(jié)；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類

16、型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86療效療效定義定義結(jié)內(nèi)腫塊結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾肝、脾骨髓骨髓疾病穩(wěn)定未達(dá)完全緩解、部分緩解或進(jìn)展1.治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變-復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大50%出現(xiàn)任何徑線1.5cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大50%或治療前短徑1cm的單病灶的最大徑增大50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大5

17、0%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美羅華問世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈的化療方案卻未能進(jìn)一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。 2000年以后，隨著美羅華的引入，年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了極大提高了DLBCL的生存率，成為了的生存率，成為了DLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。的治療金標(biāo)準(zhǔn)。研究治療方案結(jié)局p 值GELA LNH

18、-98.51(6080 yrs)8 x R-CHOP-21mPFS: 4.8 yrs0.00018 x CHOP-21mPFS: 1.2 yrsRiCOVER-60(6180 yrs)8 x R + 6 x CHOP-147-yr EFS: 50%0.0016 x CHOP-147-yr EFS: 33%8 x R + 8 x CHOP-147-yr EFS: 52%NA8 x CHOP-147-yr EFS: 40%GELA LNH03-2B(1859 yrs)8 x R + 4 x ACVBP-143-yr EFS: 81%0.00358 x R-CHOP-213-yr EFS: 67%M

19、Int(18-60 yrs)6 x R + 6 x 類CHOP + RT 3-yr EFS: 85%0.00016 x 類CHOP + RT 3-yr EFS: 68%預(yù)預(yù)后欠佳后欠佳 8R+CHOPIPI=1或或伴大包伴大包塊塊13%預(yù)預(yù)后良好后良好 6-8R+CHOPIPI=0且且無大包無大包塊塊9%年年輕輕 (80 歲的患者歲的患者在適合的患者中采用小規(guī)模在適合的患者中采用小規(guī)模R-CHOP可獲得良好的療效可獲得良好的療效 l CHOP14 優(yōu)于 CHOP21 （ B2 B2 ）l R-CHOP 21 優(yōu)于 CHOP21 (GELA LNH-98.5)(GELA LNH-98.5) l

20、R-CHOP 14 優(yōu)于 CHOP14（ RICOVER 60RICOVER 60）l R-CHOP 21 優(yōu)于R-CHOP 14 （LNH 03-6B LNH 03-6B 研究研究） GELALNH98-5研究設(shè)計(jì),399例初治DLBCL RICOVER-60研究設(shè)計(jì)，1222例初治侵襲性B-NHL(DLBCL:80%) LNH03-6BGELA試驗(yàn)202L例DLBCL三組研究結(jié)果表明： 老年老年DLBCL患者的一線治療推薦：患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕年輕DLBCL患者的一線治療推薦：患者的一線治療推薦：預(yù)后良好的年輕患者預(yù)后良好的年輕患者 6-8R+4-6C

21、HOP(aaIPI=0, 無大包塊無大包塊)預(yù)后欠佳的年輕患者預(yù)后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和和/或有大包塊或有大包塊)年輕高?；颊吣贻p高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2) R-CHOP 21優(yōu)于 CHOP 21 (MInT) CHOEP 21優(yōu)于 CHOP 21 （ B1 ） R-CHOEP 21優(yōu)于R-CHOP 21 ? (MInT) 否 增加劑量密度 年輕，年輕，aaIPI = 0 且無大腫塊的且無大腫塊的DLBCL R-CHOP-216 vs. 6R + CHOP-144 年輕，年輕，aaIPI = 1 和和/或大腫塊的或

22、大腫塊的DLBCL： R-CHOP-216 vs. R-CHOP-146ESMO 推薦推薦 8R+ CHOP-216預(yù)預(yù)后欠佳后欠佳8R+CHOPIPI=1或或伴大包伴大包塊塊13%年年輕輕 (60 歲歲)老年（老年（60歲）歲）年年輕輕高危高危IPI218%R-CHOP是標(biāo)準(zhǔn)嗎？是標(biāo)準(zhǔn)嗎？aaIPI260 歲歲年輕高危年輕高危1. 應(yīng)用試驗(yàn)性藥物應(yīng)用試驗(yàn)性藥物 2. 增加化療密度或強(qiáng)度增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案聯(lián)合美羅的化療方案聯(lián)合美羅 華的研究尚在進(jìn)行中華的研究尚在進(jìn)行中 3. 干細(xì)胞移植？干細(xì)胞移植？ 年齡1860歲，IPI2分 共68療程 主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)：ORR, PFS,

23、 安全性 入組159例患者4年年P(guān)FS4年年OSR-CHOEP1470%75%R-CHOP1458%62%P 值.02.04R-CHOEP14vs. R-CHOP14(丹麥)Ann Oncol. 2012 Jan;23(1):147-53.年輕 (age 61 yrs高危（aaIPI 2-3)患者(N = 262)，中位隨訪43個(gè)月8 cycles R-CHOEP-14 vs 4 cycles R-MegaCHOEP + ASCT75% 的患者獲得CR/CRu ，R-MegaCHOEP + ASCT 不優(yōu)于 R-CHOEP-143/4 級毒性（AEs） R-MegaCHOEP組更多R-Mega

24、CHOEP followed by ASCT not superior R-CHOEP-14Outcome at Yr 3, %R-CHOEP-14 x 8 Cycles(n = 130)R-MegaCHOEP + ASCT x 4 Cycles(n = 132)P ValueEFS69.561.4.140 aaIPI 275.563.5.051aaIPI 355.553.9.923PFS73.769.8 OS84.677.0.081 aaIPI 291.077.1.013aaIPI 376.568.1.753Schmitz N, et al. ASCO 2011. Abstract 8002

25、. 主要終點(diǎn):OS和PFSClinicalT. NCT00004031. Stiff PJ, et al. ASCO 2011. Abstract 8001SWOG 9704 IIISWOG 9704 III期研究期研究 : :中中- -高危高危/ /高危高危DLBCL DLBCL CHOP CHOP R R 8 8 vs CHOP vs CHOP R R 6+ASCT6+ASCT 巨塊型巨塊型II/ -IV期期, 中中-高危高危 或或 高危高危 CD20+ NHL(N = 276)CHOP R 5 PR 或 CRCHOP R 3 CHOP R 1 + ASCT*疾病危險(xiǎn)度分層(中-高危 vs 高危)若 30%的的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)患者最終復(fù)發(fā)l 大部分在治療后早期復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)l 一部分患