設(shè)備清洗清潔驗證1

1、設(shè)備清洗清潔驗證2008年3月FDA（CGMP）n設(shè)備清潔和維護：n間隔一定時間應(yīng)該對設(shè)備和用具清洗、維護和消毒，防止可能的故障和污染。改變藥品安全性、均一性、效價、質(zhì)量和純度。歐盟GMP：n336生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須容易進行徹底清潔，必須按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程進行清潔，并儲存在清潔干燥的條件下。n337洗滌和清潔設(shè)備必須正確選擇，保證在使用時不會帶來污染。良好的清洗結(jié)果的重要性n降低交叉污染的風(fēng)險。n使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小。n患者的負(fù)面效應(yīng)可能性最小。n降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率。n降低藥監(jiān)部門或其它機構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險。n延長設(shè)備的使用壽命。設(shè)備清洗n定義：從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的

2、過程。n生產(chǎn)設(shè)備表面（接觸物料）1.內(nèi)表面2.外表面清洗過程去除的物質(zhì)n活性成分n活性物質(zhì)的衍生物n輔料（賦型劑）n清潔劑（來自清潔過程）n微生物（來自物料污染、清潔污染）清洗過程去除的物質(zhì)n延長設(shè)備的使用消毒劑n潤滑劑（可能接觸物料的必須為食品級）n環(huán)境污染物質(zhì)n設(shè)備運行過程中釋放出的異物n沖洗水中殘留的異物設(shè)備清洗的4個步驟：1.清洗2.消毒3.干燥4.貯存設(shè)備清洗需要說明（1）n產(chǎn)品配方與生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過評估，確定需清潔的殘留物。n生產(chǎn)過程中所有設(shè)備都需被評估并標(biāo)示出每個設(shè)備需清洗的殘留物。n當(dāng)多種產(chǎn)品的生產(chǎn)使用同一設(shè)備時，應(yīng)確定最難去除的組分。n說明設(shè)備組成的材質(zhì)，特別是與產(chǎn)品接觸的部

3、分。n說明設(shè)備的結(jié)構(gòu)，列出取樣點及取樣方法，可用圖示表示。設(shè)備清洗需要說明（2）n說明清潔工藝參數(shù)，例如清潔時間、溫度、壓力和清洗劑、消毒劑濃度。n設(shè)備清潔時的拆卸或重新裝配程序。設(shè)備清洗需要說明（2）n說明清潔方式，例如在線清洗（CIP），外用設(shè)備清洗（COP），使用的溶劑或洗滌劑，清潔過程等。n清潔程序應(yīng)說明清潔有效期，可通過清潔驗證中微生物檢測來確定。n生產(chǎn)完成到清洗開始之間可等待的時間應(yīng)確定，可在清潔驗證過程中確定，并應(yīng)在三批清潔驗證中重復(fù)進行。清潔驗證：n清潔驗證Cleaning validationn可證明用于直接與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面的清潔的程序具有再現(xiàn)性與有效性的書面證據(jù)。清潔驗

4、證的基本要求：n評估工藝過程確定應(yīng)去除殘留的類型。n選擇合適的清潔劑n檢查生產(chǎn)設(shè)備組成確定清潔方法，取樣方法和取樣點清潔驗證的基本要求：n檢測方法必須適合適用并經(jīng)驗證n必須建立書面接受標(biāo)準(zhǔn)n建立書面證據(jù)表明設(shè)備已被清潔并符合接受標(biāo)準(zhǔn)。n驗證或檢查中的不符合必須進行調(diào)查并通過糾偏（CAPA）程序提出報告。FDA清洗驗證檢查標(biāo)準(zhǔn)：n檢查其科學(xué)數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地達到預(yù)期目的，系統(tǒng)結(jié)果穩(wěn)定地符合預(yù)期制定的標(biāo)準(zhǔn)。FDA清洗驗證的要求通則：n建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）n必須建立書面的清潔方法驗證通則。n清洗方法驗證通則要規(guī)定執(zhí)行驗證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗證工作的負(fù)責(zé)人、驗證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗證時

5、間n制訂專一特定的書面驗證計劃n記錄嚴(yán)正結(jié)果n最終的驗證報告開始清潔驗證：n最難清潔的物質(zhì)和參照物質(zhì)n最難清潔的部位和取樣點n目檢不得有可見殘留物n殘留物限度的確定n微生物限度標(biāo)準(zhǔn)n取樣和測試方法n驗證方案設(shè)備清潔的類型：n手工清洗：由操作人員用擦洗或用高壓軟管進行的清洗。n自動清洗：由自動控制進行洗刷直至干燥的清洗（用來模仿生產(chǎn)進行的清洗）。n半自動清洗：結(jié)合以上兩者的清洗過程。清潔驗證的策略：n質(zhì)量、制造部門和技術(shù)部門必須科學(xué)地審定。n確定在驗證過程中需要的文件支持。n決定的條件：產(chǎn)品分組設(shè)備分組限度計算選擇分析方法取樣位置選擇最難清潔的物質(zhì)和參照物質(zhì)：n活性成分、復(fù)方制劑（多種活性成分）

6、n殘留的“參照物”：多種活性成分中最難清潔（溶解）的物質(zhì)。n輔料（賦型劑）最難清潔的部位和取樣點：n設(shè)備內(nèi)部死角。n清潔劑不易接觸的部位。n壓力、流速迅速變化處。n管徑變化處。n各類工藝管路的連接處。清潔驗證取樣點的確定：n取樣點的確定依據(jù)：1.設(shè)備最難清洗部位。2.關(guān)鍵部位。3.最有代表性部位。4.結(jié)構(gòu)材料的不同部位。5.取樣點的方便性和重現(xiàn)性。6.設(shè)備的總尺寸。n繪制取樣點位置示意圖設(shè)備清潔驗證的三個層面：1.目檢（肉眼檢測）2.化學(xué)檢驗3.微生物檢驗1、肉眼檢測限度：n目檢不得有可見殘留物n是直觀、定性、簡單評估清潔的方式n經(jīng)驗數(shù)據(jù)：目見能發(fā)現(xiàn)最低的殘留物限度是1ug/cm2、化學(xué)檢驗-

7、殘留物限度的確定n殘留物濃度限度：10*10-6（百萬分之十）n生物活性度：正常治療量的1/1000n殘留溶劑限度標(biāo)準(zhǔn)（1）殘留物濃度限度n10*10-6（百萬分之十）/10ppmn含義：上批產(chǎn)品殘留在設(shè)備里析物質(zhì)全部溶解到下批產(chǎn)品中的濃度限度不大于10*10-6n檢測：最終沖洗水中殘留物的濃度限度不大于10*10-6（2）生物活性度：n正常治療量的1/1000n含義：最低日治療劑量（MTDD）的1/1000n檢測：MTDD每次給藥數(shù)*活性成分*每日最少給藥次數(shù)（2）生物活性度：允許殘留物總量（ug/cm2）= MTDD*最小生產(chǎn)批量*1000單個制劑質(zhì)量*每日最多使用制劑數(shù)*設(shè)備內(nèi)表面積（3

8、）殘留溶劑限度標(biāo)準(zhǔn)：n可用于清洗的化學(xué)溶劑（三級溶劑）在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留小于初始溶劑濃度的0.5%3、微生物檢測：n清潔設(shè)備的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該等同于所生產(chǎn)的產(chǎn)品的微生物限度。n清洗周期驗證。清潔驗證取樣方法：n擦拭取樣（表面直接取樣法）棉簽取樣n最終沖洗水取樣漂洗液樣品棉簽取樣n優(yōu)勢：1.屬于物理取樣2.適用于多種表面取樣3.價格經(jīng)濟4.可以在任何的表面取樣5.允許取樣多種藥物殘渣6.可以在干燥或潮濕的表面取樣7.溶劑可以很好幫助殘渣分散在稀釋液內(nèi)棉簽取樣n劣勢：1.依賴取樣技術(shù)2.棉簽和棉簽的各類對回收率和特異性試驗有影響3.可以有預(yù)先浸潤的棉簽4.不允許有較硬的棉簽劃傷取樣表面5

9、.必須要確定回收率6.取樣區(qū)域不準(zhǔn)7.棉纖維會脫落接觸平板n預(yù)罐裝平板1.尺寸：15*65mm2.單位面積25cm23.用途：表面取樣4.無菌包裝沖洗水取樣n優(yōu)勢1.適應(yīng)在線檢測2.出結(jié)果快速3.取樣簡單4.適用于大面積和難以到達的位置取樣5.僅表面取樣6.多種藥物殘渣可以溶出7.可以加大沖洗水的量，增加藥物的溶出。沖洗水取樣n劣勢1.不能直接在表面取樣2.殘渣的溶解性取決于沖洗水的性能。3.檢驗量大4.沖洗水的用量可能較大5.沖洗水樣可能要求濃縮或預(yù)先浸出6.不能夠保證相同性質(zhì)的物質(zhì)溶出微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（1）n可接受標(biāo)準(zhǔn)：微生物限度決定于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境，相應(yīng)產(chǎn)品的微生物限度，以及致病菌檢驗要求。

10、n棉簽取樣：口服制劑：100cfu/25cm2微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（2）n在清潔結(jié)束后，干燥前，取最終清洗水。最終清洗水限度： 100cfu/ml清潔驗證取樣：n化學(xué)取樣1.棉簽取樣2.沖洗水取樣3.最終清洗水取樣n微生物取樣1.棉簽取樣2.最終清洗水取樣清潔驗證檢驗方法：n檢驗方法對于分析物是特定的n檢驗方法必須經(jīng)過驗證以證明：1.合適的取樣方法2.有效的檢驗方法清潔驗證檢驗方法：薄膜過濾n濾膜孔徑為0.45um清洗劑的選擇n根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑n與材料相容的n安全、無危害的n經(jīng)濟實惠的n對環(huán)境無污染的n無毒的n對去除微生物有效的n本身非常容易去除的n低發(fā)泡的n配方應(yīng)該是可控的清洗劑的使

11、用n如果有任何可能，不建議使用清洗劑1.需要對清洗劑的殘留進行驗證，清洗劑的使用引入了許多復(fù)雜潛在的風(fēng)險2.必須有清洗劑完全信息3.在很多情況下，清洗劑的測定和分析的驗證需要非常專業(yè)的知識和人力物力何時要做清潔驗證n首次使用驗證n日常工作中檢查n清潔程序變更后n檢查操作者的工作質(zhì)量n產(chǎn)品、工藝或設(shè)備變化后n設(shè)備維修后n周期性驗證設(shè)計一個全面合理的清潔驗證n設(shè)備/器具清潔驗證n清潔周期驗證n存放周期驗證n連續(xù)生產(chǎn)清潔驗證清潔驗證的新手段：TOC檢測nTOC（總有機碳）：特別適用于清潔劑殘留及沖洗水樣的殘留測定n樣品中的有機碳：1.活性成分2.輔料3.清潔劑引入TOC法的好處：n可以作為清洗干凈的

12、綜合指標(biāo)n高的靈敏度（1ppm）n使用簡便n測試快速n測試成本低TOC的局限性：n進行測定的成分必須含有碳n進行測定的成分必須為水溶的n不是專門針對碳的含量測定實驗室玻璃儀器的清潔驗證：n在清洗驗證中出現(xiàn)的未知峰可能是由于實驗室未清洗干凈的玻璃儀器引入的1.在進行玻璃儀器清洗驗證時要引入至少2種活性成份2.在進行玻璃儀器清洗驗證時應(yīng)該使用最不容易溶解的（最難清洗的活性成份）實驗室玻璃儀器的清潔驗證：1.在進行玻璃儀器清洗驗證時應(yīng)該使用實驗室最常用的玻璃儀器，最難清洗的玻璃儀器，多種材質(zhì)的玻璃儀器2.如果使用洗瓶機進行玻璃儀器清洗，洗瓶機就處于最差狀態(tài)（滿載狀態(tài)）3.手工清潔玻璃儀器仍需要進行玻璃儀器清洗驗證，需要確認(rèn)清洗規(guī)程不會受到人員差異的影響中國GMP修訂稿（2006）n第一章總則n第四條：本規(guī)范鼓勵技術(shù)進步，藥品生產(chǎn)企業(yè)采用創(chuàng)新或改進的方