血管植入生物醫(yī)用材料發(fā)展現(xiàn)狀及前沿方向

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上血管植入生物醫(yī)用材料發(fā)展現(xiàn)狀及前沿方向作者：繆衛(wèi)東來(lái)源：新材料產(chǎn)業(yè)2019年第12期近年來(lái)，隨著生物技術(shù)和臨床醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，血管植入生物醫(yī)用材料作為制作冠脈支架、球囊導(dǎo)管、導(dǎo)絲、顱內(nèi)支架、彈簧圈、主動(dòng)脈支架、靜脈支架、射頻消融導(dǎo)管等醫(yī)療器械的基礎(chǔ)支撐材料，廣泛應(yīng)用于心血管疾病、腦血管疾病、外周血管疾病的植介入診療和電生理介入治療，市場(chǎng)前景廣闊。1 血管植入生物醫(yī)用材料的要求和種類1.1 血管植入生物醫(yī)用材料的要求血管植入生物醫(yī)用材料植入人體內(nèi)后將可能伴隨其終生，或在體內(nèi)降解，因此除了要求具備與天然組織相適應(yīng)的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和力學(xué)特性，優(yōu)良的機(jī)械性能、加工性能、耐

2、磨耐蝕性能和抗疲勞性能等常規(guī)條件以外，還需要具有優(yōu)異的血液相容性和抗血栓性，不激發(fā)人體細(xì)胞的突變和炎性反應(yīng)。同時(shí)，作為植入人體血管的醫(yī)用材料，應(yīng)能在經(jīng)受必要的蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和輻照滅菌等清潔消毒措施環(huán)境下不產(chǎn)生變性。1.2 血管植入生物醫(yī)用材料的種類血管植入生物醫(yī)用材料通常可分為4類，即醫(yī)用金屬材料、醫(yī)用高分子材料、醫(yī)用無(wú)機(jī)材料和醫(yī)用復(fù)合材料。醫(yī)用金屬材料具有優(yōu)良的機(jī)械性能、耐蝕性能和疲勞性能，主要有不銹鋼、鈦合金、鈷合金、鎳鈦記憶合金和醫(yī)用貴金屬等，廣泛用于制作血管支架、心臟瓣膜以及各種植入電極的外殼和導(dǎo)線等。近年來(lái)生物醫(yī)用金屬的研究主要集中在降低模量、減少有害離子析出、優(yōu)化綜合性能等

3、方面，可降解金屬是新一代醫(yī)用金屬材料的重要發(fā)展方向。醫(yī)用高分子材料具有優(yōu)良的生物相容性、力學(xué)匹配性和加工性能，分為天然高分子材料和合成高分子材料2種。前者包括多糖高分子材料、蛋白質(zhì)材料、動(dòng)物源脫細(xì)胞基質(zhì)材料等，具有優(yōu)越的血液相容性；后者有可降解和不可降解之分，品種眾多、性能各異、能夠滿足不同需求，如滌綸（Dacron）、聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯等，可制作人工血管、人工心臟瓣膜、人工心臟等。醫(yī)用無(wú)機(jī)非金屬材料又稱“生物陶瓷”，具有較好的耐磨耐蝕性能、生物相容性和抗血栓性，近50年來(lái)碳素材質(zhì)的人工心臟瓣膜已臨床使用30余萬(wàn)例，其更多的應(yīng)用是在骨科和牙科領(lǐng)域。醫(yī)用復(fù)合材料是由2種及以上不同材料

4、復(fù)合而成的生物材料，與其單體相比，性能有較大程度的提升。從基材的角度，醫(yī)用復(fù)合材料可分為金屬基、高分子基和無(wú)機(jī)非金屬基3類。借助于生物技術(shù)，一些藥物和細(xì)胞等被引入血管植入用醫(yī)用材料，大大改善了生物性能和臨床效果，為獲得真正仿生的生物材料開(kāi)辟了嶄新的空間。2 血管植入生物醫(yī)用材料的發(fā)展現(xiàn)狀2.1 金屬植入材料血管植介入治療是指在血管管腔病變部位置入血管支架、封堵器和靜脈過(guò)濾器等植入物，以達(dá)到支撐狹窄閉塞血管保持血流暢通、封堵心臟房室間隔缺損、捕獲脫落血栓等目的，其中最具代表性的就是血管支架介入治療。血管支架包括冠脈支架、外周動(dòng)脈支架和靜脈支架等，自Gruentzing完成第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成

5、形術(shù)后，心臟冠狀動(dòng)脈介入治療經(jīng)歷了球囊擴(kuò)張、金屬裸支架、藥物洗脫支架和生物可降解支架4個(gè)階段，各階段的特點(diǎn)比對(duì)如表1所示。2.1.1 金屬裸支架早期的球囊擴(kuò)張術(shù)存在療效不佳、易再狹窄、易產(chǎn)生血管撕裂等缺點(diǎn)，金屬裸支架提高了手術(shù)的安全性，可降低再狹窄率至20%30%。用作制作支架的金屬材料主要有：不銹鋼、鈦及鈦合金、記憶合金，以及可降解金屬（鐵及鐵合金、鎂及鎂合金、鐵及鐵合金）。醫(yī)用不銹鋼具有優(yōu)良的綜合力學(xué)性能和耐蝕性能，是較早得到應(yīng)用的血管植入材料，研究開(kāi)發(fā)無(wú)鎳高氮奧氏體不銹鋼等具有高耐磨耐蝕性、高疲勞強(qiáng)度和高韌性的新型合金是醫(yī)用不銹鋼的重要研發(fā)方向。鈦和鈦合金具有優(yōu)良的綜合性能，包括（+）型

6、鈦合金如鈦（Ti）5Al3鉬（Mo）4鋯（Zr）、Ti6鋁（Al）7鈮（Nb）、Ti15Zr4Nb4鉭（Ta）等、鈦合金Ti15Mo、Ti13Nb13Zr、Ti12Mo6Zr2鐵（Fe）、Ti29Nb13Ta4.6Zr等，近年來(lái)研發(fā)的新型鈦合金減少或消除了有毒元素Al和釩（V）的影響，并采用Zr、Ta、Nb等相穩(wěn)定的強(qiáng)化元素。鎳鈦記憶合金具有奇特的形狀記憶特性和超彈性，以及優(yōu)異的耐磨耐腐蝕性能和生物相容性，已用于主動(dòng)脈血管支架、頸動(dòng)脈支架等醫(yī)療器械。記憶合金多孔材料、3D打印材料、超細(xì)絲將拓展其在醫(yī)用領(lǐng)域中的應(yīng)用。2.1.2 涂層支架血管植入生物醫(yī)用材料需要具有優(yōu)異的生物相容性，材料與人體的接

7、觸面不能產(chǎn)生血液反應(yīng)、組織反應(yīng)和免疫反應(yīng)，現(xiàn)有的生物醫(yī)用材料很難符合要求，因此表面涂層應(yīng)運(yùn)而生，即在原材料表面形成另外一層物質(zhì)，以達(dá)到臨床所需要的生物惰性或生物活性。涂層多種多樣，有在鈦合金表面通過(guò)離子滲氮形成一層氮化鈦以提升生物相容性和耐磨耐蝕性；有在血管支架表面鍍Ta以提升其抗血栓性能；有借助等離子噴涂、真空霧化等方式在支架表面形成合成高分子涂層以提升血液相容性；還有借助于表面活化、化學(xué)鍵結(jié)合等方法將肝素、膠原等天然大分子活性物質(zhì)引入支架或人工血管表面，以改善生物相容性，提高遠(yuǎn)期手術(shù)效果。從廣義的角度，藥物洗脫支架也是一種涂層支架，是將一些具有抗凝血或抗組織細(xì)胞增殖的藥物，如雷帕霉素、西羅

8、莫司、紫杉醇等，裝載于聚乳酸、乙烯醋酸乙烯共聚物等高分子載體中，涂覆在鈷鉻合金或不銹鋼支架表面，當(dāng)支架植入體內(nèi)后，隨著聚合物的降解，藥物逐漸洗脫出來(lái)，從而取得抗炎、抑制平滑肌增殖、減少支架手術(shù)再狹窄的效果，可降低再狹窄率至5%20%，但術(shù)后血管內(nèi)皮化進(jìn)程延遲、晚期內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。自2002年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)美國(guó)強(qiáng)生公司（Johnson & Johnson）研制的第一個(gè)藥物洗脫支架（Cypher）上市以來(lái)，藥物洗脫支架得到了廣泛應(yīng)用。2018年，我國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療手術(shù)為85.85萬(wàn)例，每例手術(shù)平均植入1.47支冠脈支架，冠脈支架市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到114.68億元，且每年以10

9、%15%的增速增長(zhǎng)。2.1.3 可降解金屬支架可降解支架能對(duì)狹窄的血管壁提供暫時(shí)性的擴(kuò)張和支撐，并在血管功能逐漸恢復(fù)后降解，有望解決傳統(tǒng)支架植入后長(zhǎng)期異物排斥的不良刺激，有效防止支架內(nèi)再狹窄和血栓產(chǎn)生，可在同一病變處進(jìn)行多次介入治療，而不會(huì)產(chǎn)生支架重疊等問(wèn)題?？山到饨饘僦Ъ苤饕墟V合金支架、鐵合金支架和鋅合金支架3類，均處于研制階段，尚未獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入?？山到饨饘僦Ъ軝C(jī)械性能和顯影性能優(yōu)異，但降解速度控制較難，且金屬離子可能會(huì)帶來(lái)一定的副作用。鎂合金支架植入體內(nèi)后，鎂離子可被人體體液完全降解，降解期4個(gè)月左右。Mario等研究表明，由于鎂離子本身的抗微血管堵塞機(jī)制，可降解鎂支架可有效防止術(shù)后血管

10、再狹窄的發(fā)生。鎂合金在體內(nèi)的降解方式主要為均勻腐蝕和點(diǎn)蝕，在體內(nèi)可提供更長(zhǎng)的支撐時(shí)間，而且可以通過(guò)表面改性控制降解速度，以滿足不同的臨床需求。2005年，Zartner等成功用3mm10mm可降解鎂支架治愈了一名早產(chǎn)女?huà)氲淖蠓蝿?dòng)脈堵塞，支架在5個(gè)月內(nèi)完全降解；2013年德國(guó)百特力公司（Biotronic）在Lancet發(fā)表了對(duì)紫杉醇藥物涂層可降解鎂合金支架WE43的療效評(píng)估，50名患者、63處冠狀動(dòng)脈病變的10年隨訪結(jié)果表明，僅發(fā)生2例支架內(nèi)血栓，靶血管再次重建率達(dá)42%，支架完全吸收需3年。目前，該司新一代DREAMS 2.0采用西莫羅司藥物涂層，表面帶有7m厚的可吸收聚乳酸，臨床前試驗(yàn)表明

11、其炎癥反應(yīng)更輕，內(nèi)皮化速度更快，目前尚在臨床研究階段。鐵合金支架植入體內(nèi)后，鐵離子可參與造血而吸收，降解期為6個(gè)月左右。大連理工大學(xué)王偉強(qiáng)對(duì)提高可降解鐵合金的降解速度展開(kāi)了研究，結(jié)果表明由電鑄方法制備的Fe10鋅（Zn）合金的降解速率可達(dá)純鐵的2倍。2019年1月先健科技（深圳）有限公司完成了所有45例可降解鐵基合金支架首次人體植入試驗(yàn)的入組，如6個(gè)月的隨訪結(jié)果可以接受，即可開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)。鋅合金支架植入體內(nèi)后分解產(chǎn)生鋅離子，降解期為24個(gè)月左右。西安愛(ài)德萬(wàn)思醫(yī)療科技有限公司所研制的可降解鋅合金冠脈支架已完成前期結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和工藝研究，動(dòng)物試驗(yàn)表明支架性能可滿足臨床要求。2.1.4 覆膜支架覆

12、膜支架通常是在鎳鈦合金等金屬支架的表面覆蓋PTFE、聚酯（PET）、尼龍（Nylon）、Dacron或真絲織物等，從而使得支架既保留金屬支架的功能，又具有膜性材料的特性，常用于治療主動(dòng)脈狹窄等疾病。國(guó)外廠商主要有美國(guó)美敦力公司（Medtronic Inc.）、德國(guó)JOTEC、美國(guó)庫(kù)克公司（COOK）等，國(guó)內(nèi)廠商主要有心脈醫(yī)療、先健科技、有研醫(yī)療等。2.1.5 其他金屬植入物以金屬材料為器械主體的血管植入物還有封堵器、靜脈濾器、彈簧圈、遠(yuǎn)端保護(hù)器、栓塞器械等。封堵器用于治療房間隔缺損、室間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等先天性心臟病，通常是以鎳鈦記憶合金制作成網(wǎng)盤(pán)狀，外覆醫(yī)用聚酯膜。靜脈濾器用于捕獲靜脈中

13、脫落的血栓，防止致死性動(dòng)脈栓塞的發(fā)生，通常以鎳鈦記憶合金或不銹鋼加工制作成傘狀或籃狀。彈簧圈可用于栓塞治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，通常用鉑鎢合金絲繞制成三維型彈簧。遠(yuǎn)端保護(hù)器是介入治療前放于狹窄部位遠(yuǎn)端，用于阻止脫落斑塊通過(guò)，避免栓塞的發(fā)生。通常保護(hù)傘傘架的材料為鎳鈦合金，濾膜的材料為聚氨酯，輸送和回收鞘管材料為304不銹鋼和嵌段聚醚酰胺樹(shù)脂（PEBAX）等。2.2 非金屬植入材料非金屬植入材料可用于制作可降解高分子支架、人工血管、人工心臟瓣膜等醫(yī)療器械，而組織工程材料則是非金屬植入材料的重要組成部分。2.2.1 可降解高分子支架與可降解金屬支架相比，高分子支架降解具有速度控制較易、支架柔順性較好等優(yōu)勢(shì)，

14、但徑向支撐力偏弱，在植入早期和晚期支架回彈較多，且有一定的炎性反應(yīng)。可降解血管材料有聚乳酸、聚氨酯、乳酸己內(nèi)酯共聚物等，其中聚乳酸應(yīng)用較多，聚乳酸可降解支架降解物為二氧化碳（CO2）和水（H2O），左旋聚乳酸（PLLA）降解周期在23.5年，外消旋聚乳酸（PDLLA）降解周期約在0.51年。目前可吸收血管支架主要用于冠脈病變，在外周血管的應(yīng)用還處于研制階段。1998年開(kāi)始，日本IgakiTamai聚乳酸支架（無(wú)藥物涂層）率先被用于臨床試驗(yàn)，對(duì)50名患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，3年支架完全降解，10年支架完全吸收、心源性死亡率僅為2%、靶病變?cè)僦委煱l(fā)生率28%；2011年和2015年美國(guó)雅培公司可

15、降解支架Absorb BVS、美國(guó)Elixir公司的DESolve支架先后取得CE證書(shū)，2016年7月全球首個(gè)能完全被人體吸收的血管支架雅培Absorb GT1可降解冠脈支架系統(tǒng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2017年3月，在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布了ABSORB III研究2年隨訪結(jié)果：與使用藥物洗脫金屬金屬支架的患者相比，依維莫司洗脫完全可降解支架（BVS）的患者主要不良心血管事件增加。2017年9月雅培宣布由于銷量太少，停止銷售可降解支架Absorb BVS，轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)新一代產(chǎn)品。這從側(cè)面說(shuō)明，可降解支架受機(jī)械性能、支架厚度、降解速率、炎癥反應(yīng)、藥物洗脫速度、術(shù)后治療方案等因素限制，需要進(jìn)一步研

16、究。在雅培停售可吸收支架近一年半后，2019年2月樂(lè)普醫(yī)療的生物可吸收冠狀動(dòng)脈洗脫支架獲準(zhǔn)上市，支架基體材料為左旋聚乳酸（PLLA），藥物為雷帕霉素，涂層材料為外消旋聚乳酸（PDLLA）。印度生命科學(xué)公司（Meril）的MeRe多聚乳酸可降解支架帶有一層Merilimus藥物，支架厚度僅為100m；美國(guó)Reva Medical公司研制的Reva多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯支架已完成臨床試驗(yàn)，為解決靶病變血運(yùn)重建率增加的問(wèn)題，研制的第二代ReZolve支架表面帶有抗增殖藥物雷帕霉素，并改善了材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。Biotronic公司的Dreams、上海微特公司的Xinsorb等均已進(jìn)入臨床研究階段。2.

17、2.2 人工血管制備人工血管的材料主要有滌綸、膨體聚四氟乙烯、聚己內(nèi)酯、聚氨酯等材質(zhì)，滌綸人工血管具有優(yōu)異的可縫合性，較好的順應(yīng)性，但組織相容性、抗凝血性和抗血液滲透性差；聚四氟乙烯人工血管具有優(yōu)異的組織相容性、抗凝血性和抗血液滲透性，以及較好的可縫合性；聚己內(nèi)酯具有優(yōu)異的韌性，較好的生物相容性和生物降解性能，但力學(xué)性能和親水性較差；聚氨酯人工血管具有優(yōu)異的順應(yīng)性、組織相容性、抗凝血性和抗血液滲透性，但可縫合性差。3層結(jié)構(gòu)聚氨酯人工血管將致密的聚氨酯內(nèi)膜、滌綸纖維中層以及多空的聚氨酯外膜相結(jié)合，有效地規(guī)避了單獨(dú)材質(zhì)的缺陷。蠶絲人工血管具有優(yōu)異的組織相容性和可縫合性，以及較好的順應(yīng)性和抗凝血性，

18、但抗血液滲透性差。至于肝素化人工血管，肝素與高分子人工血管材料基體主要有3種不同的結(jié)合方式，一是肝素以離子鍵結(jié)合，可以維持肝素分子的天然構(gòu)象，抗凝效果好，但結(jié)合不穩(wěn)定，肝素釋放速度較快；二是肝素以共價(jià)鍵結(jié)合，雖然結(jié)合穩(wěn)定，抗凝作用期長(zhǎng)，但肝素構(gòu)象容易發(fā)生改變；三是肝素與高分子材料共混，具有加工便捷的優(yōu)點(diǎn)，但肝素容易流失，抗凝作用期短。組織工程人工血管和3D打印人工血管是目前所關(guān)注的重點(diǎn)。2.2.3 人工心臟瓣膜有機(jī)械瓣、生物瓣和介入瓣之分，所用材料涉及滌綸、硅橡膠、聚氨酯、鈦合金、鎳鈦合金、動(dòng)物源材料（豬主動(dòng)脈瓣和牛心包片）等，具有更好的抗凝血抗感染性能的組織工程瓣膜還正在研制中，尚未在臨床中

19、使用。2.2.4 組織工程材料組織工程材料是用于改善和修復(fù)人體組織器官損傷和功能的生物活性材料，涉及細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)和材料學(xué)等多種學(xué)科。通常是在體外先將從機(jī)體獲取的種子細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，再種植在支架材料上形成細(xì)胞支架復(fù)合材料，將其植入體內(nèi)以實(shí)現(xiàn)預(yù)期修復(fù)功能。1986年，Weinberg等用牛血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等混合接種于表面包裹有膠原蛋白的滌綸管內(nèi)，首次構(gòu)建了組織工程血管，因其優(yōu)異的生物相容性、可塑性、無(wú)異物反應(yīng)和血栓形成等受到青睞。組織工程材料代表著血管植入生物醫(yī)用材料的發(fā)展方向。3 血管植入生物醫(yī)用材料的前沿方向近二十年來(lái)，全球血管植入生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷提高。以冠心

20、病介入治療為例，2011年全球市場(chǎng)總額為158.2億美元，2018年達(dá)251.8億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為6.8%。我國(guó)也加大了對(duì)血管植入材料研發(fā)的支持力度，科技部自2016年以來(lái)，啟動(dòng)了4輪“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”重點(diǎn)專項(xiàng)，以新型心血管系統(tǒng)材料、植入器械為重點(diǎn)，共部署國(guó)撥經(jīng)費(fèi)9億元。在國(guó)家政策支持和市場(chǎng)引導(dǎo)下，我國(guó)的血管植入生物醫(yī)用材料的研究開(kāi)發(fā)緊跟國(guó)際前沿，逐步縮短了與世界先進(jìn)水平的差距。當(dāng)前血管植入生物醫(yī)用材料的研究重點(diǎn)是在確保安全有效的前提下，探索生物相容性好、功能多樣、療效持久的生物醫(yī)用材料。3.1 材料優(yōu)化材料是器械的基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)接近人體組織性能的功能材料和智能材料是血管植入生物醫(yī)用材料的重要研發(fā)方向，探索新的材料體系、優(yōu)化現(xiàn)有合金成分、改變材料晶態(tài)、構(gòu)建復(fù)合材料是進(jìn)行材料優(yōu)化的重要途徑。3.2 表面優(yōu)化借助于表面改性來(lái)提高材料的生物相容性、組織相容性和耐磨耐蝕性是提升血管植入材料性能的重要方法，如可以通過(guò)表面接枝、等離子體處理、納米涂層等方法進(jìn)行表面功能修飾，提升器械的生物相容性、親水性和細(xì)胞粘附