聯(lián)合用藥的共識(shí)UCB武漢

1、抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用的共識(shí)發(fā)布機(jī)構(gòu)發(fā)布機(jī)構(gòu) 蘇格蘭臨床指導(dǎo)協(xié)作組蘇格蘭臨床指導(dǎo)協(xié)作組(SIGN) 2003英國臨床優(yōu)化研究所英國臨床優(yōu)化研究所（NICE） 2004癲癇治療的專家共識(shí)癲癇治療的專家共識(shí)USA 2001，2005對(duì)新診斷的癲癇病對(duì)新診斷的癲癇病人均強(qiáng)調(diào)了單藥治人均強(qiáng)調(diào)了單藥治療的重要性療的重要性即第即第一次選擇單藥，第一次選擇單藥，第二次仍為單藥二次仍為單藥引引 言言 不同策略癲癇無發(fā)作的比率Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319.第一種抗癲癇藥第一種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作單藥控制無發(fā)作47% 47% 所有策略仍無法控制所有

2、策略仍無法控制36% 36% 多藥控制無發(fā)作多藥控制無發(fā)作3%3%第三種抗癲癇藥第三種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作單藥控制無發(fā)作 1% 1% 第二種抗癲癇藥第二種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作單藥控制無發(fā)作 13%13%初治癲癇患者初治癲癇患者(n=470)(n=470)780例新診斷癲癇單藥治療的有效率例新診斷癲癇單藥治療的有效率 AEDs AEDs 有效例數(shù)及百分比（）有效例數(shù)及百分比（） 首次首次AEDAED 393 (50.4%) 393 (50.4%) 改換第改換第2 2種種AEDAED 57 (7.3%) 57 (7.3%) 改換第改換第3 3種種AEDAED 8(1.0%) 8(1.0%) 再

3、換其他再換其他AEDAED 4 (0.5%) 4 (0.5%) 有效率有效率 462(59.2%) 462(59.2%) Moharraj R. Eur J Neurol 2006;13:277-82 Seizure control in 50% 60% of patients Less side effects Avoidance of adverse AED interactions Easier management Lower cost單藥抗癲癇治療的理由單藥抗癲癇治療的理由引引 言言單藥治療的挑戰(zhàn)單藥治療的挑戰(zhàn)癲癇治療的目標(biāo)：癲癇治療的目標(biāo)：抗癲癇藥物（抗癲癇藥物（AEDAED）首要

4、治療目標(biāo)是達(dá)到完全無發(fā)作）首要治療目標(biāo)是達(dá)到完全無發(fā)作， 并且并且最好無不良事件；降低發(fā)病或者致死率，以及提高病人生活質(zhì)最好無不良事件；降低發(fā)病或者致死率，以及提高病人生活質(zhì)量。量。癲癇病情不加以控制，可以導(dǎo)致很高的死亡率以及認(rèn)知和行為癲癇病情不加以控制，可以導(dǎo)致很高的死亡率以及認(rèn)知和行為功能的損傷，同時(shí)影響到病人的社會(huì)活動(dòng)、教育等方面的能力。功能的損傷，同時(shí)影響到病人的社會(huì)活動(dòng)、教育等方面的能力。* * 長期治療結(jié)果研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，第一個(gè)單藥長期治療結(jié)果研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，第一個(gè)單藥AEDAED治療的病人中，癲癇完全無發(fā)作的比例只有治療的病人中，癲癇完全無發(fā)作的比例只有5

5、0%50%左右。左右。 Perucca E et al. Epilepsy Res 2000; 41:107-39; Mattson R.H. et al. NEJM 1992; 327:765-771.Leestma J. E. et al. Epilepsia 1997;38:47-55.; Sillanpaa M. et al. NEJM 1998; 338:1715-1722.單藥治療的挑戰(zhàn)單藥治療的挑戰(zhàn)新觀點(diǎn)：新觀點(diǎn)：1, 然而，近十年來隨著不同作用機(jī)理和更良好耐受性的新型然而，近十年來隨著不同作用機(jī)理和更良好耐受性的新型AED涌涌 現(xiàn)，使得單藥治療癲癇無效的病人有可能獲得更有效更安

6、全的聯(lián)現(xiàn)，使得單藥治療癲癇無效的病人有可能獲得更有效更安全的聯(lián) 合用藥治療。合用藥治療。2, 在總給藥劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，除了明顯的特異質(zhì)反應(yīng)或長期并發(fā)在總給藥劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，除了明顯的特異質(zhì)反應(yīng)或長期并發(fā) 癥以外，單藥治療和聯(lián)合用藥的劑量相關(guān)性毒副作用是相似的。癥以外，單藥治療和聯(lián)合用藥的劑量相關(guān)性毒副作用是相似的。3, 單藥治療失敗時(shí)，再以一種藥物添加治療，而非替換治療，是一單藥治療失敗時(shí)，再以一種藥物添加治療，而非替換治療，是一 種可行合理的方案。尤其是當(dāng)?shù)谝环N藥物使得癲癇控制有所改善種可行合理的方案。尤其是當(dāng)?shù)谝环N藥物使得癲癇控制有所改善 但控制又不滿意，并且此時(shí)第一種藥物又具有良好的

7、耐受性時(shí)。但控制又不滿意，并且此時(shí)第一種藥物又具有良好的耐受性時(shí)。Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34單藥治療的挑戰(zhàn)單藥治療的挑戰(zhàn)新觀點(diǎn)：新觀點(diǎn)：4. 4. 第一種藥物治療失敗后立即進(jìn)行添加給藥，要比等到使用第二種第一種藥物治療失敗后立即進(jìn)行添加給藥，要比等到使用第二種 單藥治療再次失敗后再進(jìn)行添加給藥更有效果單藥治療再次失敗后再進(jìn)行添加給藥更有效果5.5. 使用兩種單藥使用兩種單藥AEDAED治療均失敗后，再使用第三種治療均失敗后，再使用第三種AEDAED單藥治療的單

8、藥治療的 成功率就更小了。成功率就更小了。 使用第一種單藥治療后有使用第一種單藥治療后有47%47%的病人能達(dá)到并保持癲癇無發(fā)的病人能達(dá)到并保持癲癇無發(fā)作。使用第二種單藥治療后，這個(gè)比例僅有作。使用第二種單藥治療后，這個(gè)比例僅有13%13%，而在使用第，而在使用第三種單藥治療后比例僅有三種單藥治療后比例僅有1%1% 美國的癲癇專業(yè)醫(yī)生中，只有不到一半的人在此時(shí)還會(huì)選擇美國的癲癇專業(yè)醫(yī)生中，只有不到一半的人在此時(shí)還會(huì)選擇其他的單藥治療。其他的單藥治療。Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45

9、 s6:28-34. Kwan P et al. Drugs 2006;66(14):1817-1829Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34添加治療比替代治療具有更好的療效和安全添加治療比替代治療具有更好的療效和安全性性添加給藥n=42替代給藥n=35對(duì)第一藥物治療耐受性良好但未能完全控制癲癇發(fā)作的病人對(duì)第一藥物治療耐受性良好但未能完全控制癲癇發(fā)作的病人采取第二種采取第二種藥物添加給藥或替代給藥后效果比較藥物添加給藥或替代給藥后效果比較首次藥物治療失敗后的病人首次藥物

10、治療失敗后的病人26%12%57%62%17%26%0%20%40%60%80%100%不能耐受的不良反應(yīng)未能完全控制發(fā)作無發(fā)作病人病人 %不同國家第一次單藥治療失敗后轉(zhuǎn)為聯(lián)合用藥的患者比例Baldy-Moulinier et al., Seizure 1998; 7:513520Karceski et al. Epilepsy Behav 2005; 7 (suppl 1):S1-641%1% 聯(lián)合治療的觀點(diǎn)最早由聯(lián)合治療的觀點(diǎn)最早由ReynoldsReynolds和和Shorvon 1981Shorvon 1981年提出年提出 由于可選擇的抗癲癇藥物非常有限，聯(lián)合治療未得到發(fā)展由于可選擇的

11、抗癲癇藥物非常有限，聯(lián)合治療未得到發(fā)展 近近2020年，年，1313個(gè)新藥上市，更有新的化合物在早期研發(fā)階段，個(gè)新藥上市，更有新的化合物在早期研發(fā)階段，使得臨床在聯(lián)合治療獲得了前所未有的選擇使得臨床在聯(lián)合治療獲得了前所未有的選擇1993 Felbamate-Felbatol1993 Gabapetin-Neurontin1994 Lamotrigine-Lamictal1996 Fosphenytoin-Prodilantin1996 Topiramate-Topamax1997 Tiagabine-Gabatril1999 Levetiracetam-Keppra2000 Zonisamid

12、e -Zonegran2000 Oxcarazepine-Trileptal2005 Pregabalin-Lyrica2008 Lacosamide-Vimpat抗癲癇藥物的迅速發(fā)展與臨床面臨的選擇抗癲癇藥物的迅速發(fā)展與臨床面臨的選擇聯(lián)合用藥指證聯(lián)合用藥指證 耐藥性癲癇試用多種單藥方案無效耐藥性癲癇試用多種單藥方案無效 有多種發(fā)作類型有多種發(fā)作類型 某些特殊的綜合癥，如某些特殊的綜合癥，如Lennox-Gastaut綜合癥等綜合癥等One-third patients with RE)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time (years)Seizure control

13、NonSeizure control 耐藥性在發(fā)作前或開始用抗耐藥性在發(fā)作前或開始用抗癲癇藥前已存在癲癇藥前已存在,如如L-GS, 嬰嬰兒兒SME, 局灶皮質(zhì)發(fā)育不良局灶皮質(zhì)發(fā)育不良Rasmussen S 早期發(fā)作控制較好早期發(fā)作控制較好, 以后轉(zhuǎn)以后轉(zhuǎn)為難治性為難治性,如如TLE 前期對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥產(chǎn)生耐前期對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥產(chǎn)生耐藥性藥性, 添加新型抗癲癇藥后達(dá)添加新型抗癲癇藥后達(dá)到發(fā)作控制到發(fā)作控制Schmidt D & Loscher W. Epilepsia 2005;46(6):858. Berg AT,et al. Neurology 2003;60:186.聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)

14、聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ /耐受性）耐受性） 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮聯(lián)合用藥時(shí)合理選藥的共識(shí) 盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用 很少或沒有藥物間相互作用 很少不良反應(yīng) 盡可能簡化藥物劑量滴定過程和服藥次數(shù),快速起效,提高服藥依從性 治療保留率高聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 2 2 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考

15、慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 3 3 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ / / / / /耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮A Mechanistic Assessment of Pharmacodynamic AED Interactions in Animal ModelsAEDs Combined Adapted

16、 from Czuczwar S, VII Eilat Conference, May 9-13, 2004 and Luszczki et al, Epilepsia 47:10-20, 2006OutcomeNa+ blocker Na+ blocker AED with multiple actionsNa+ blocker AED withmultiple actionsAED with multiple actionsAdditive efficacy or antagonism相加或拮抗相加或拮抗Any other AED Gabapentin+Variable and Unpre

17、dictable不定不定Synergistic efficacy增效增效 Synergistic efficacy增效增效Levetiracetam+Other AEDsAdditive orsynergistic efficacyClinical reports of “synergistic” AED combinationsCombinationSeizure typeReferenceVPA + ETSAbsence Rowan et al, 1983VPA + CBZPartialGupta and Jeavons, 1985Panayotopoulos et al, 1993VPA

18、 + LTGVarious Pisani et al, 1999Brodie et al, 1997LTG + TGBPartialSchapel et al, 1996VGB + TGBPartialLeach and Brodie, 1994TPM + LTGPartialStephens et al, 1996左乙拉西坦全新作用機(jī)制1.1. 全新作用機(jī)制，添加治療更合理全新作用機(jī)制，添加治療更合理2.2. 中樞選擇性，避免不必要的副作用中樞選擇性，避免不必要的副作用開浦蘭開浦蘭 突觸小泡蛋白突觸小泡蛋白SV2ASV2A(Synaptic Vesicle 2A)(Synaptic Vesi

19、cle 2A)突觸小泡突觸小泡超同步化超同步化神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo)神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo) 左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，能夠增強(qiáng)傳統(tǒng)抗癲癇藥物特別是丙戊酸鈉的抗癲癇保護(hù)作用左乙拉西坦添加用藥時(shí)的療效研究Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111劑量(mg/kg)劑量(mg/kg)劑量(mg/kg)劑量(mg/kg)左乙拉西坦添加用藥時(shí)的安全性研究藥物治療指數(shù)指藥物的半數(shù)中毒濃度/劑量與半數(shù)有效濃度之比值。越高藥物越安全。 左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，傳統(tǒng)抗癲癇藥的治療指數(shù)增高左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，傳統(tǒng)抗癲癇藥的治療指數(shù)增高(

20、 (聯(lián)聯(lián)合用藥時(shí)合用藥時(shí)EDED5050降低降低) )，這表明聯(lián)合用藥可靠的安全性。，這表明聯(lián)合用藥可靠的安全性。Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111治療指數(shù)治療指數(shù)(TD(TD5050/ED/ED5050 ）聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 1 1 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 3 3 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用

21、的考慮（安全性/ / / / / /耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮理想抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征 口服吸收迅速而完全 生物利用度完全且穩(wěn)定 半衰期較長,足以每日服1次或2次 線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化 蛋白結(jié)合率很低或不結(jié)合 無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用 無活性代謝產(chǎn)物 最好以原形排除 藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體之間的易變性很低抗癲癇藥對(duì)肝酶的作用傳統(tǒng)抗癲癇藥 酶誘導(dǎo)劑 (1A2, 2C, 3A, UGTs) C

22、BZ PHT PRM PB 酶抑制劑 VPA (2C9, UGT, EH)新型抗癲癇藥 沒有作用: LEV GBP 輕微誘導(dǎo) OXC TPM LTG 抑制劑 OXC (2C19)Carbatrol prescribing information. Newport, KY: Shire US, Inc; 2003; Neurontin prescribing information. New York, NY: Parke-Davis; 2004. Lamictal prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKl

23、ine; 2004. Keppra prescribing information. Smyrna, GA: UCB Pharma, Inc; 2004. Trileptal prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2005. Dilantin-125 prescribing information. Morris Plains, NJ: Parke-Davis; 2003; Topamax prescribing information. Raritan, NJ: Ort

24、ho-McNeil Pharmaceutical, Inc; 2004. Depakote ER prescribing information. North Chicago, IL: Abbott Laboratories; 2004. EH = epoxide hydrolaseEH = epoxide hydrolase（環(huán)氧化酶）（環(huán)氧化酶）; UGT = UDP-glucuronyltransferase(; UGT = UDP-glucuronyltransferase(葡糖醛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶). .傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征生物生物利用度（）利用度（）一級(jí)一級(jí)動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)蛋白蛋白結(jié)

25、合率（）結(jié)合率（）半衰期（半衰期（h h）血漿達(dá)峰血漿達(dá)峰濃度時(shí)間濃度時(shí)間（h h）活性代活性代謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物對(duì)肝酶的對(duì)肝酶的作用作用卡馬西平卡馬西平75758585是是6565858525-34 (25-34 (初用藥初用藥) )8 820(20(幾周后幾周后) )4 48 8有有誘導(dǎo)誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)氯硝西泮氯硝西泮8080是是8585202060601 14 4有有苯巴比妥苯巴比妥80809090是是45455050404090901 16 6無無誘導(dǎo)誘導(dǎo)苯妥英鈉苯妥英鈉9595否否909012-2212-223-93-9無無誘導(dǎo)誘導(dǎo)撲米酮撲米酮8010080100是是20-3020-3

26、010-1210-122-42-4有有間接誘導(dǎo)間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉丙戊酸鈉70-10070-100否否90-9590-958-158-151-41-4有有抑制抑制新型抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征生物生物利用度（）利用度（）一級(jí)一級(jí)動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)蛋白蛋白結(jié)合率（）結(jié)合率（）半衰期半衰期（h h）血漿達(dá)峰濃血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（度時(shí)間（h h）活性代活性代謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物對(duì)肝酶的對(duì)肝酶的作用作用非氨脂非氨脂8080是是303014-2514-251-41-4有有抑制抑制加巴噴丁加巴噴丁6060否否0 05-75-72-32-3無無無無拉莫三嗪拉莫三嗪9898是是555515-3015-302-32-3無無無無左乙拉

27、西坦左乙拉西坦100100是是10%10%6-86-80.6-1.30.6-1.3無無無無奧卡西平奧卡西平9595是是40408-258-254.5-84.5-8有有弱誘導(dǎo)弱誘導(dǎo)替加賓替加賓9090是是96964-134-130.5-1.50.5-1.5無無無無托吡脂托吡脂8080是是131320-3020-302-42-4無無抑制抑制氨己烯酸氨己烯酸6060是是0 05-85-81-31-3無無無無唑尼沙胺唑尼沙胺5050否否505050-7050-702-62-6無無無無Adapted from Patsalos PN, 2000 & Patsalos PN 2003 口服后吸收快口服后吸

28、收快近近100100吸收吸收1.3小時(shí)可達(dá)最高血漿濃度小時(shí)可達(dá)最高血漿濃度不與食物產(chǎn)生作用不與食物產(chǎn)生作用良好的生物利用度，很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度良好的生物利用度，很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度近近100100生物利用度，生物利用度，4848小時(shí)濃度可達(dá)穩(wěn)定小時(shí)濃度可達(dá)穩(wěn)定線性動(dòng)力學(xué)線性動(dòng)力學(xué)5005005000mg5000mg之間的劑量下都是線性的之間的劑量下都是線性的血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率1010蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合半衰期半衰期6 68 8小時(shí)，腦脊液中的半衰期比血漿半衰期長小時(shí)，腦脊液中的半衰期比血漿半衰期長約約2.52.5倍倍雖然半衰期短，臨床上顯示一天兩次就有療效雖然半衰期短，臨床上

29、顯示一天兩次就有療效沒有藥物相互作用沒有藥物相互作用體外試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)任何藥物相互作用；體外試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)任何藥物相互作用；臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用不經(jīng)由肝臟代謝不經(jīng)由肝臟代謝主要的代謝在血液中通過水解方式完成；主要的代謝在血液中通過水解方式完成；主要代謝產(chǎn)物無活性主要代謝產(chǎn)物無活性左乙拉西坦：左乙拉西坦：理想藥代動(dòng)力學(xué)，無臨床藥物交互作用理想藥代動(dòng)力學(xué)，無臨床藥物交互作用56561 11 11 11 13 33 3PHTPHT61611 11 11 12 23 33 3CBZCBZ67671 12 21 12 23 33 3VPAVPA67672 21 11 12 2

30、3 33 3LTGLTG72721 11 13 33 33 32 2TPMTPM86863 33 33 32 21-21-23 394943 33 32 23 33 33 3LEVLEV理想理想得分得分% %影響其他影響其他AEDsAEDs受其他受其他AEDsAEDs影響影響新陳代新陳代謝謝藥代動(dòng)力藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)給藥次數(shù)給藥次數(shù)口服吸口服吸收收藥物相互作用藥物相互作用3 3分分= = 理想理想 2 2分分= = 滿意滿意 1 1分分= =較弱較弱新型抗癲癇藥：接近理想的藥代學(xué)特征新型抗癲癇藥：接近理想的藥代學(xué)特征Patsalos, Pharmacology & Therapeutics 2000

31、; 85: 77-85GBPGBP抗癲癇藥相互作用- - - -1. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Co., 1999. 2. Data on file, Elan Pharmaceuticals, Inc.抗癲癇藥抗癲癇藥改變以下藥物血液濃度改變以下藥物血液濃度受以下藥物影響受以下藥物影響Carbamazepine (CBZ)PHT, VPA, PRM, ESMPB, PHT, VPA, FBM, PRMEthosuximide (ESM)No known appreciable effectCBZ, P

32、HT, PB, PRMFelbamate (FBM)CBZ, PHT, PB, VPACBZ, PHT, PBGabapentin (GBP)No known appreciable effectNo known appreciable effectLamotrigine (LMT)VPACBZ, PHT, VPA, PBLevetiracetam (LVT)No known appreciable effectNo known appreciable effectOxcarbazepine (OXC)PHT, PBCBZ, PHT, PB, VPAPhenobarbital (PB)CBZ,

33、 PHTCBZ, PHT, VPA, FBMPhenytoin (PHT)CBZ, PB, VPACBZ, PB, VPA, ESMPrimidone (PRM)CBZ, PHT, VPA, TGBCBZ, PHT, VPATiagabine (TGB)No known appreciable effectCBZ, PHT, PB, PRMTopiramate (TPM)VPA, PHTCBZ, PHT, VPAValproate (VPA)CBZ, PHT, PB, PRM, LMT, ESMCBZ, PHT, PB, PRM, FBMZonisamide (ZNS)No known app

34、reciable effectCBZ, PHT, PB, VPA聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 1 1 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮 2 2 2 2 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ /耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮經(jīng)典和新型

35、抗癲癇藥物耐受性比較經(jīng)典和新型抗癲癇藥物耐受性比較B.J. Steinhoff. Acta Neurol Scand, 2003(107):87-95急性副作用少急性副作用少少見特異質(zhì)反應(yīng)少見特異質(zhì)反應(yīng)少見嚴(yán)重慢性副作用少見嚴(yán)重慢性副作用 治療指數(shù)高治療指數(shù)高 不致畸不致畸經(jīng)典藥物經(jīng)典藥物卡馬西平卡馬西平+丙戊酸鈉丙戊酸鈉+苯妥英鈉苯妥英鈉+苯巴比妥苯巴比妥乙琥胺乙琥胺+_苯二氮卓苯二氮卓+ _+新型藥物新型藥物非氨酯非氨酯+?加巴噴丁加巴噴丁+?拉莫三嗪拉莫三嗪+?奧卡西平奧卡西平+?塞加賓塞加賓+/-+?托吡酯托吡酯+/-+_+?氨己烯酸氨己烯酸+?唑尼沙胺唑尼沙胺+-左乙拉西坦左乙拉西坦

36、+?X (X (減輕減輕) )X XX X唑尼沙坦唑尼沙坦X XX XX X可能的藥物間可能的藥物間相互作用相互作用X (X (減輕減輕) )X X普加巴林普加巴林X X左乙拉西坦左乙拉西坦X XX XX X嚴(yán)重的過敏反嚴(yán)重的過敏反應(yīng)應(yīng)X XXX (XX (減輕減輕) )X XXXXXXXX (X (增加增加) )XXXX拉莫三嗪拉莫三嗪托吡酯托吡酯卡馬西平卡馬西平X (X (減輕減輕) )X X加巴噴丁加巴噴丁XX (XX (增加增加) )X XX X丙戊酸丙戊酸X XXXXX苯妥英苯妥英體重增加或體重增加或減輕減輕抑郁抑郁, ,情緒和人情緒和人格改變格改變鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜, ,認(rèn)知方面認(rèn)知方面的副

37、反應(yīng)的副反應(yīng)抗癇藥物可能出現(xiàn)的副反應(yīng)抗癇藥物可能出現(xiàn)的副反應(yīng)新一代抗癇藥物相關(guān)的不良事件抗癇藥物抗癇藥物嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件非嚴(yán)重不良事件非嚴(yán)重不良事件左乙拉西坦左乙拉西坦無無易激惹易激惹/ /行為變化行為變化奧卡西平奧卡西平低鈉血癥低鈉血癥( (在老年人中更為常見在老年人中更為常見), ), 皮疹皮疹無無托吡酯托吡酯腎結(jié)石，開角型青光眼，少汗癥腎結(jié)石，開角型青光眼，少汗癥( (大部分發(fā)生在大部分發(fā)生在兒童兒童) ) 代謝性酸中毒，體重下降，語言功代謝性酸中毒，體重下降，語言功能障礙能障礙唑尼沙胺唑尼沙胺皮疹，腎結(jié)石，少汗癥皮疹，腎結(jié)石，少汗癥( (大部分發(fā)生在兒童大部分發(fā)生在兒童) )

38、易激惹，體重減輕，光過敏易激惹，體重減輕，光過敏加巴噴丁加巴噴丁無無體重增加，體重增加， 水腫，行為變化水腫，行為變化* *拉莫三嗪拉莫三嗪皮疹，包括皮疹，包括Stevens JohnsonStevens Johnson和中毒性表皮壞死和中毒性表皮壞死溶解癥（在兒童中風(fēng)險(xiǎn)更高，與丙戊酸鹽聯(lián)用溶解癥（在兒童中風(fēng)險(xiǎn)更高，與丙戊酸鹽聯(lián)用時(shí)更常見，時(shí)更常見， 緩慢加量，風(fēng)險(xiǎn)降低）過敏反應(yīng)，緩慢加量，風(fēng)險(xiǎn)降低）過敏反應(yīng)，包括肝臟、腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，包括肝臟、腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，DIC,DIC,關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎局部抽動(dòng)癥局部抽動(dòng)癥* *和失眠和失眠Report of the TTA and QSS Subcommi

39、ttees of the AAN & AES Neurology 2004;62:1252左乙拉西坦具有良好的安全性左乙拉西坦具有良好的安全性141412123 37 78 89 9 嗜睡嗜睡 乏力乏力 頭昏頭昏不良事件發(fā)生率（不良事件發(fā)生率（% %）安慰劑（安慰劑（n=351n=351）左乙拉西坦左乙拉西坦 1000-4000mg/1000-4000mg/日（日（n=672n=672） 3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究 1023例患者(14-70歲)部分性發(fā)作患者的添 加治療，常見不良事 件為嗜睡、乏力和頭 暈，常為輕、中度； 長期治療不影響肝、 腎功能及血液生化等 異常1 Shorvon et al.,

40、 Epilepsia 2000;41(9):1179-1186；2 Cereghino et al., Neurology 2000;55:236-242； 3 Ben-Menachem et al., Epilepsia 2000;41(10):1276-1283； 4 Betts et al., Seizure 2000;9:80-87； Harden C. Epilepsia. 2001;42 Suppl 4:36-9上市臨床顯示：左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似上市臨床顯示：左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似中國注冊臨床研究結(jié)果左乙拉西坦組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似 左乙拉西坦

41、 安慰劑 (N=103,%) (N=103,%) 嗜睡 18 (17.5) 18 (17.5)血小板減少 10 ( 9.7) 10 ( 9.7)頭暈 8 ( 7.8) 14 (13.6)無力 8 ( 7.8) 4 ( 3.9)腹瀉 5 ( 4.9) 2 ( 1.9)洪震等,中華神經(jīng)科雜志,2007年3月第40卷第3期新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres 和傳統(tǒng)抗癲癇藥相比，服用新型抗癲癇藥的患者中，有明顯少的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等) (OR 0.43; P=0.035

42、) ; 和單藥治療相比，聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等)的比例更少(OR 0.66; P=0.299) 和出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等)相比, 不出現(xiàn)者前1年在GP 處就診的頻率明顯低(OR 34.87; P=1=1年者明顯少于年者明顯少于11年者年者(OR 0.40; (OR 0.40; P=0.022)P=0.022)新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres改變處方的患者改變處方的患者LogisticLogistic回歸結(jié)果回歸結(jié)果優(yōu)勢比(95%CI)新

43、藥新藥(N=65) vs (N=65) vs 老藥老藥(N=190)(N=190)治療手段比較治療手段比較多藥多藥(N=89) vs (N=89) vs 老藥老藥(N=166)(N=166)存在存在1 1種不良反應(yīng)種不良反應(yīng) vs vs 不存在不存在) )無發(fā)作時(shí)間無發(fā)作時(shí)間1 1年年 vs 1vs 1年年全身性發(fā)作全身性發(fā)作 vs vs 非全身性發(fā)作非全身性發(fā)作 LEV單藥療效和傳統(tǒng)AED療效相似,安全性更好 隨機(jī)雙盲研究576 位新發(fā)病的成年癲癇患者 (PS或SGTCS) 卡馬西平-CR ( 400-1200 mg/d) vs 左乙拉西坦(1000-3000 mg/d) 因不良事件減量/停

44、藥者 CBZ-CR 23%,LEV16% (p.05) 對(duì)于新診斷的PS或SGTCS來說，左乙拉西坦是一線有效藥物p=p=0.00.000002 2卡馬西平卡馬西平-CR-CR(n=235)(n=235)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=237)(n=237)72.873.0p=p=0.00.000002 2卡馬西平卡馬西平-CR-CR(n=235)(n=235)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=237)(n=237)58.556.66 6個(gè)月無發(fā)作率個(gè)月無發(fā)作率12 12 個(gè)月無發(fā)作率個(gè)月無發(fā)作率Brodie MJ et al; Neurology 2007: 68: 402-408新型抗癲癇藥物療效和安全

45、性平衡關(guān)系新型抗癲癇藥物療效和安全性平衡關(guān)系1 Marson et al., Epilepsia 1997;38(8):859-880 2 Castillo et al., Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD 002028 3 Chaisewikul et al., Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD0019014 Chadwick et al., Cochrane Database Syst Rev 2002;(2): CD 0014160 00 0. .5 51 11 1. .5 52 22 2. .5 5

46、3 33 3. .5 54 44.54.50 01 12 23 34 4撤藥優(yōu)勢比撤藥優(yōu)勢比 ( (與安慰劑比較與安慰劑比較) )反應(yīng)優(yōu)勢比反應(yīng)優(yōu)勢比( (與安慰劑比較與安慰劑比較) )TPM1VGB1OCBZ2TGB1ZNS4GBP1LTG1LEV3新型AED添加治療長期療效的比較薈萃分析薈萃分析顯示，薈萃分析顯示，LEV的的6個(gè)月無發(fā)作率更高個(gè)月無發(fā)作率更高,“組間組間95%CI無重疊，不同藥物間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無重疊，不同藥物間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-686 6個(gè)月無發(fā)作患者比例個(gè)月無發(fā)作患者比例新型AED添加

47、治療長期安全性的比較薈萃分析 薈萃分析顯示，薈萃分析顯示，LEVLEV的長期治療耐受性更好的長期治療耐受性更好 “LEV/GBP/LTGLEV/GBP/LTG較較TPMTPM組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68不良反應(yīng)導(dǎo)致的患者停藥比例不良反應(yīng)導(dǎo)致的患者停藥比例% %新型AED添加治療長期保留率的比較薈萃分析 薈萃分析顯示，藥物治療薈萃分析顯示，藥物治療1 1年保留率間存在差異：年保留率間存在差異： GBP 20-25%, TPM/LTG 40-60%, LEV 60-75%GBP 20-25%,

48、 TPM/LTG 40-60%, LEV 60-75%Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-681 1年后維持用藥的患者比例年后維持用藥的患者比例% %注：上述符號(hào)為不同的臨床研究注：上述符號(hào)為不同的臨床研究依從性/保留率左乙拉西坦左乙拉西坦- -快速達(dá)到治療目標(biāo)快速達(dá)到治療目標(biāo)French J et al. Epilepsia 2005; 46(2): 324-326天數(shù)開始治療左乙拉西坦左乙拉西坦- -起始劑量即有效劑量起始劑量即有效劑量 AEDs 達(dá)到有效劑量需要時(shí)間達(dá)到有效劑量需要時(shí)間左乙拉西坦左乙拉西坦 02 周周苯妥英苯妥英a 4 周周

49、丙戊酸丙戊酸 2 周周卡馬西平卡馬西平 4 周周 拉莫三嗪拉莫三嗪 8 周周托吡酯托吡酯 6 周周唑尼沙胺唑尼沙胺 4 周周a: a: 需要監(jiān)測血藥濃度需要監(jiān)測血藥濃度James A et al. Epilepsia 2001, 42(S4); 28-30Charles L P et al.CNS Drugs 2003; 17(6):405-421美國癲癇專家共識(shí)（美國癲癇專家共識(shí)（2005）Combination/Add-on Therapy for Idiopathic Generalized Epilepsy: Medication RecommendationsSteven Karce

50、ski et al. Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1S64Combination/Add-on Therapy for Symptomatic Localization Related Epilepsy: Medication RecommendationsSteven Karceski et al. Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1S64美國癲癇專家共識(shí)（美國癲癇專家共識(shí)（2005）聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥的選擇 1 1 1 1 1 1 藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作用機(jī)制的考慮藥物作

51、用機(jī)制的考慮 2 2 2 2 2 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 3 3 3 3 3 副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性副作用的考慮（安全性/ / / / / /耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性） 4 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮“治療的目標(biāo)應(yīng)該是完全控制驚治療的目標(biāo)應(yīng)該是完全控制驚厥厥, ,沒有或只有輕微的副作用沒有或只有輕微的副作用, ,保持保持正常生活方式正常生活方式.”.”Fast Facts: Epileps

52、yHealth Press, 2005. p. 38Martin Brodie, Steve Schachter, Patrick Kwan藥物治療的新目標(biāo)藥物治療的新目標(biāo)新型AEDs認(rèn)知損害輕微新型抗癲癇新型抗癲癇藥藥共濟(jì)失共濟(jì)失調(diào)調(diào)視覺損害視覺損害認(rèn)知損害認(rèn)知損害眩暈眩暈嗜睡嗜睡疲乏疲乏頭痛頭痛非氨脂非氨脂+加巴噴丁加巴噴丁+拉莫三嗪拉莫三嗪+左乙拉西坦左乙拉西坦+奧卡西平奧卡西平+/-？+噻加賓噻加賓+托吡酯托吡酯+氨乙烯酸氨乙烯酸+唑尼沙胺唑尼沙胺+Chapman DP, et al. South Med J. 1997;90:L171-L180.LEV添加治療, 改善癲癇患者的認(rèn)知功

53、能a a 基線期與短期評(píng)估之間的差異基線期與短期評(píng)估之間的差異; b; b基線期與長期評(píng)估之間的差異基線期與長期評(píng)估之間的差異; ; * *p0.05; p0.05; * * *p0.01;# Pp0.01;# P值表示值表示基線期與短期評(píng)估之間的評(píng)分差異基線期與短期評(píng)估之間的評(píng)分差異 (p(p值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義) ) Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (2007) xxxxxx神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=13)(n=13)安慰劑安慰劑(n=11)(n=11)P P值值2424周周a a4848周周b b242

54、4周周a a4848周周b b語言流暢語言流暢4.5* * *0 05 20.92連線測試時(shí)間連線測試時(shí)間A A型型B B型型-1.3-1.3-5.1-5.1-13.3-13.3* * *-20.5-20.5* *-2.8-2.8-2.2-2.2-5.2-5.2* *-15.2-15.2* *0.590.590.470.47威斯康星卡片測驗(yàn)威斯康星卡片測驗(yàn)正確數(shù)正確數(shù)持續(xù)錯(cuò)誤持續(xù)錯(cuò)誤 非持續(xù)錯(cuò)誤非持續(xù)錯(cuò)誤分類數(shù)分類數(shù)執(zhí)行時(shí)間執(zhí)行時(shí)間1.31.3-1.4-0.20.2-110.3-110.3* * *8.08.0* *-5.8-5.8* *

55、 *-2.2-* * *-122.9-122.9* * *2.42.4-1.4-1.4-1.0-1.00.30.3-27.1--2.2-2.2* *-1.4--164.2-164.2* * *0.670.670.990.990.360.360.910.910.0080.008數(shù)字符號(hào)數(shù)字符號(hào)5.0* * *-0.2-0.180.18數(shù)字廣度數(shù)字廣度-0.2--0.2-0.970.97StroopStroop字色干擾字色干擾讀字時(shí)間讀字時(shí)間讀字正確數(shù)讀字正確數(shù)讀色時(shí)間讀

56、色時(shí)間讀色正確數(shù)讀色正確數(shù)-2.9--5.9 -5.9 -0.2-0.50.5-8.7-1.41.4-0.1-0.1-1.1-4.04.00.20.2-10.8-10.81.01.070.470.350.350.670.67邏輯記憶邏輯記憶60.86延遲邏輯記憶延遲邏輯記憶3.43.4* * *3.23.2* *0 020.02視覺記憶視覺記憶0.40 0-0.1-0.10.820.82延遲視覺記憶延遲視覺記憶0

57、.* *-0.1-* *0.100.10計(jì)算力計(jì)算力0.5-0.1-0.640.64LEV添加治療, 改善癲癇患者的認(rèn)知功能n 認(rèn)知功能的改善涉及更多的神經(jīng)行為范疇如手眼協(xié)認(rèn)知功能的改善涉及更多的神經(jīng)行為范疇如手眼協(xié) 調(diào)、空間知覺、思維的靈活等調(diào)、空間知覺、思維的靈活等 n 無論左乙拉西坦開始使用的早晚，認(rèn)知功能改善作無論左乙拉西坦開始使用的早晚，認(rèn)知功能改善作 用持續(xù)存在用持續(xù)存在 Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (2007) xxxxxx我們可以看出我們可以看出LEV

58、添加治療, 改善癲癇患者的生活質(zhì)量 a a 基線期與短期評(píng)估之間的差異基線期與短期評(píng)估之間的差異; b; b基線期與長期評(píng)估之間的差異基線期與長期評(píng)估之間的差異; ; * *p0.05; p0.05; * * *p0.01;# Pp0.01;# P值表示基線期與短期評(píng)估之間的評(píng)分差異值表示基線期與短期評(píng)估之間的評(píng)分差異 (p(p值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義) )n HRQOLHRQOL的改善包括總體的改善包括總體QOLQOL，健康狀態(tài)、對(duì)發(fā)作的擔(dān)心等。這被認(rèn)為是社，健康狀態(tài)、對(duì)發(fā)作的擔(dān)心等。這被認(rèn)為是社 會(huì)功能或總體社會(huì)功能的一部分；會(huì)功能或總體社會(huì)功能的一部分；n 無論左乙拉西坦開始使用的早

59、晚，這種作用持續(xù)存在無論左乙拉西坦開始使用的早晚，這種作用持續(xù)存在 Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (2007) xxxxxx次級(jí)指標(biāo)次級(jí)指標(biāo)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=13)(n=13)安慰劑安慰劑(n=11)(n=11)P P值值2424周周a a4848周周b b2424周周a a4848周周b b總體生活質(zhì)量總體生活質(zhì)量7.37.314.514.5* * *0.30.315.615.6* * *0.240.24情緒情緒70.87藥物影響藥物影響4.8-0.3-0.35

60、.65.60.780.78認(rèn)知功能認(rèn)知功能21.021.0* * *12.512.5* * *-0.8-0.813.613.6* * *0.0010.001社會(huì)功能社會(huì)功能18.618.6* * *8.08.0* * *1.01.012.512.5* * *0.020.02精力疲乏精力疲乏-0.6-2.50.590.59對(duì)發(fā)作擔(dān)心對(duì)發(fā)作擔(dān)心00.60健康狀況健康狀況8.18.1* *0.630.63新型抗癲癇藥精神癥狀發(fā)生率Cramer et al. Epilepsy