常用化療止嘔藥物簡介與應(yīng)用.

1、常用化療止嘔藥物簡介與應(yīng)用學(xué)員：肖望重湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院嘔吐主要機(jī)制嘔吐主要機(jī)制、藥物刺激胃腸道，使嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)5-HT，并與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動，由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞導(dǎo)致嘔吐。、藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激延髓的化學(xué)感受器 (CTZ) ，進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐。、感覺、精神因子直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，此類多見于先期性CINV?；熕幬锏闹峦滦苑旨壔熕幬锏闹峦滦苑旨壦膫€致吐風(fēng)險組高 度幾乎所有患者( 90%) 存在風(fēng)險中 度30%-90%的患者存在風(fēng)險低 度10%-30%的患者存在風(fēng)險極低度低于10%的患者存在風(fēng)險順鉑順鉑ACAC方案方案氮烯咪胺氮烯咪胺

2、氮芥氮芥環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺（1500mg/m1500mg/m2 2）阿霉素阿霉素 （60mg/m60mg/m2 2）表阿霉素表阿霉素 （90mg/m90mg/m2 2） 卡鉑卡鉑 奧沙利鉑奧沙利鉑 伊立體康伊立體康 正定霉素正定霉素 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 （1500mg/m1500mg/m2 2） 阿霉素阿霉素 （60mg/m60mg/m2 2） 表阿霉素表阿霉素 （90mg/m90mg/m2 2） 多西他賽多西他賽 絲裂霉素絲裂霉素 依托泊苷依托泊苷 5 5氟尿嘧啶氟尿嘧啶 吉西他濱吉西他濱 博萊霉素博萊霉素 長春新堿類長春新堿類 紫杉醇紫杉醇 培美曲塞培美曲塞抗腫瘤化學(xué)治療的致嘔吐性抗腫瘤化學(xué)治

3、療的致嘔吐性高度高度中度中度低度低度化療致嘔吐類型化療致嘔吐類型急性嘔吐急性嘔吐化療后數(shù)分鐘化療后數(shù)分鐘- -數(shù)小時，數(shù)小時，5-65-6小時為高峰小時為高峰2424小時內(nèi)緩解小時內(nèi)緩解延遲性嘔吐延遲性嘔吐化療化療24h24h后，后，48-7248-72小時為高峰，可持續(xù)小時為高峰，可持續(xù)6-76-7天天預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐條件反射性嘔吐條件反射性嘔吐爆發(fā)性嘔吐爆發(fā)性嘔吐預(yù)防使用止嘔藥物依然出現(xiàn)嘔吐預(yù)防使用止嘔藥物依然出現(xiàn)嘔吐難治性嘔吐難治性嘔吐前次化療使用止嘔藥物治療失敗，本次化療周期再前次化療使用止嘔藥物治療失敗，本次化療周期再次出現(xiàn)嘔吐次出現(xiàn)嘔吐止嘔藥物分類止嘔藥物分類5-HT3受體拮抗

4、劑: 昂丹司瓊，格拉司瓊，托烷司瓊，多拉司瓊，帕洛諾司瓊，NK-1受體拮抗劑：阿瑞匹坦、福沙匹坦糖皮質(zhì)激素類：地塞米松多巴胺受體拮抗劑：苯甲酰胺類（甲氧氯普胺）吩噻嗪類（丙氯拉嗪、異丙嗪）丁酰苯類（氟哌啶醇）其它：苯二氮卓類：地西泮、勞拉西泮奧氮平5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研發(fā)與上市研發(fā)與上市公司公司首次上首次上市時間市時間上市國家上市國家國內(nèi)國內(nèi)上市時間上市時間第一代第一代短效短效5-HT3受受體拮抗劑體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊昂丹司瓊 ( 樞復(fù)寧樞復(fù)寧)葛蘭素史克葛蘭素史克1991英美英美1995Granisetr

5、on格拉司瓊格拉司瓊 (凱特瑞凱特瑞)羅氏羅氏1994美國美國1996Tropisetron托烷司瓊托烷司瓊 (嘔必停嘔必停)諾華諾華1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司瓊阿扎司瓊 (蘇羅同蘇羅同)日本吉富制日本吉富制藥藥1995日本日本1998Ramosetron雷莫司瓊雷莫司瓊 (奈西雅奈西雅)日本山之內(nèi)日本山之內(nèi)1996日本日本2003Dolasetron多拉司瓊多拉司瓊法國法國sanofi-aventis公司公司1997澳大利亞、澳大利亞、美國美國無無第二代第二代長效長效5-HT3受受體拮抗劑體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊?cè)鹗咳鹗縃elsinn Hea

6、lthcare2003美國美國20085-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑作用特點作用特點：1：與5-HT3親和，半衰期9小時；2：肝腎功能異常可不調(diào)整劑量；3：個體差異大，建議從最小有效劑量開始給藥。對各類嘔吐控制率：對各類嘔吐控制率：1：高致吐順鉑：48%-73%2：中致吐性抗癌藥物：60%-85%3：對遲發(fā)性嘔吐控制不佳：CR率：28%4：對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳。常見的副作用：常見的副作用：頭暈/頭痛，腹部不適，便秘，嗜睡，腹瀉，偶有轉(zhuǎn)氨酶升高。作用特點：作用特點：1：與5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍；2：半衰期近40小時。臨床療效：臨床療效：1：對急性惡心、嘔吐的控制率并不

7、優(yōu)于第一代拮抗劑；2：對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代。3：副作用與第一代相似或較輕。FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥（批準(zhǔn)的適應(yīng)癥（2003.7.25）1：中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐；2：中致吐性化療藥引起的遲發(fā)性嘔吐。第二代第二代第一代第一代5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑劑量與服藥日程劑量與服藥日程1.腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑處理方法：（1）發(fā)作不頻繁，強(qiáng)度可耐受者，采用熱敷熱敷、按摩按摩前額、太陽穴。（2）發(fā)作頻繁，疼痛程度難以耐受者，給予解熱鎮(zhèn)痛藥熱鎮(zhèn)痛藥（對乙酰氨基酚、布洛芬等），重癥者可用弱阿片類藥弱阿片類藥物物。處理方法：

8、（1）多飲水，多吃蔬菜、水果及含纖維多的食物。（2）腹部按摩。（3）藥物防治，麻仁丸（膠囊）、開塞露、乳果糖口服液、番瀉葉泡服。（26g/次）次）1.中國藥典（2015版）第一部NK-1受體拮抗劑受體拮抗劑阿瑞匹坦阿瑞匹坦 平均生物利用度60%65%，可透過血腦屏障，達(dá)峰時間約4h，飲食飲食 不影響生物利用度。不影響生物利用度。常見常見ADR：便秘、呃逆、食欲減退、疲倦、便秘、呃逆、食欲減退、疲倦、ALT升高。升高。肝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量（重度肝功能不全缺少藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)）CYP3A4底物中度抑制劑；CYP2C9誘導(dǎo)劑，通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)物質(zhì)與NK-1受體的結(jié)合而止嘔。NK-1受體拮抗

9、劑受體拮抗劑劑量與療效劑量與療效阿瑞匹坦單用治療急性嘔吐效果與昂丹司瓊相當(dāng)阿瑞匹坦單用治療急性嘔吐效果與昂丹司瓊相當(dāng)，尤其對于順鉑方案所致的遲發(fā)性嘔吐更為有效。阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松：急性嘔吐控制率增加20%，遲發(fā)性嘔吐控制率增加30%40%，且效果明顯優(yōu)于昂丹司瓊+地塞米松方案，但對惡心沒有改善。但對惡心沒有改善。1.Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast can

10、-cer after moderately emetogenic chemotherapy，J ClinOncol，20052.腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）NK-1受體拮抗劑受體拮抗劑與匹莫齊特匹莫齊特、特非那定特非那定、阿司咪唑阿司咪唑、西沙必利西沙必利聯(lián)用可導(dǎo)致其血藥濃度升高，可能出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的ADR。與華法林、苯妥英鈉華法林、苯妥英鈉聯(lián)用可導(dǎo)致其血藥濃度降低，尤其長期服用華法林患者，必須在2周時間內(nèi)對凝血酶原時間（凝血酶原時間（INR）進(jìn)行監(jiān)測，尤其是7-10天。與地塞米松地塞米松或甲基潑尼松龍甲基潑尼松龍聯(lián)用，可導(dǎo)致兩者生物利用度升高，因此建議地塞米松常規(guī)口服劑量減半；

11、甲基潑尼松龍口服劑量減半，注射劑減量25%。CYP3A4代謝藥物代謝藥物CYP2C9代謝藥物代謝藥物糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素激素相互作用相互作用 糖皮質(zhì)激素類糖皮質(zhì)激素類地塞米松地塞米松 長效糖皮質(zhì)激素，生物半衰期3h，65%藥物在24h內(nèi)經(jīng)腎臟排泄給藥方式：給藥方式：注射與口服常見常見ADR：大劑量易引起糖尿病、消化道潰瘍消化道潰瘍、并發(fā)感染、呃逆呃逆注意事項：注意事項：易產(chǎn)生高血壓，更年期后女性患者易致骨質(zhì)疏松 長期服藥后，停藥前應(yīng)逐漸減量逐漸減量 與水楊酸類合用，可增加其毒性；與利尿劑（保鉀利尿劑除外）合用可引起低血鉀癥1.地塞米松所致呃逆文獻(xiàn)概述.J中國藥物濫用防治雜志，2015.06發(fā)生原因

12、：發(fā)生原因：促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌增加，進(jìn)而刺激胃腸道迷走神經(jīng)，使膈神經(jīng)興奮膈神經(jīng)興奮，導(dǎo)致膈肌陣發(fā)性痙攣。提高中樞神經(jīng)興奮度，影響細(xì)胞表皮腎上腺能受體數(shù)量與受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞，增加受體敏感親和力和膈增加受體敏感親和力和膈肌收縮力肌收縮力。本品可隨血液進(jìn)入腦組織，興奮呃逆反射弧興奮呃逆反射弧傳出支中甾體激素受體，引發(fā)呃逆。防治：防治：氯丙嗪、山莨菪堿、甲氧氯普胺2.地塞米松所致呃逆不良反應(yīng)分析.J中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011.04糖皮質(zhì)激素類糖皮質(zhì)激素類地塞米松地塞米松 止嘔機(jī)制：止嘔機(jī)制：止嘔機(jī)制不明確，臨床研究證明其是預(yù)防急性嘔吐與延遲性嘔吐的有效藥物指南推薦：指南推薦：1.腫瘤治療相

13、關(guān)嘔吐防治指南（2014版）多巴胺受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺（胃復(fù)安，滅吐靈）甲氧氯普胺（胃復(fù)安，滅吐靈） 強(qiáng)效中樞多巴胺受體拮抗劑，并具有輕度的5-羥色胺（5-HT3）拮抗作用；止吐機(jī)制：止吐機(jī)制：通過抑制中樞催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體而提高CTZ 閾值，發(fā)揮止吐作用。特點：特點：起效時間短（口服0.51h；靜注13min）；半衰期46h；腎臟排泄，腎功能不全患者劑量減量?？鼓憠A抗膽堿治療治療多巴胺受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺（胃復(fù)安，滅吐靈）甲氧氯普胺（胃復(fù)安，滅吐靈） 指南推薦：指南推薦：用于預(yù)防低度低度催吐化療藥物所致嘔吐和解救性治療， 推薦劑量： 1040

14、mg/天，口服或靜滴用；必要時每46h使用1次，連續(xù)應(yīng)用34天常見常見ADR：乳汁增多乳汁增多、直立性低血壓（注射）直立性低血壓（注射）、椎體外系反應(yīng)椎體外系反應(yīng)（大劑量長期（大劑量長期使用），使用），昏睡、煩躁不安。乳癌患者乳癌患者禁用禁用注射后適注射后適當(dāng)靜臥當(dāng)靜臥椎體外系是通過多巴多巴胺胺與乙酰膽堿乙酰膽堿的動態(tài)平衡來調(diào)節(jié)肌肉張力、協(xié)調(diào)運動與平衡。當(dāng)多巴胺減少或乙酰膽堿增多時可出現(xiàn)膽堿神經(jīng)亢進(jìn)癥狀，如肌肌張力增高，肌肉震顫，張力增高，肌肉震顫，面容呆板，動作遲緩面容呆板，動作遲緩等。等。精神類藥物精神類藥物奧氮平奧氮平 噻吩并苯二氮雜類非典型的抗精神病藥物適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：精神分裂癥；中重

15、度狂躁發(fā)作；預(yù)防雙相情感發(fā)作止嘔藥理作用：止嘔藥理作用：可阻斷多種神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合：阻斷5-羥色胺羥色胺與(5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT3)受體，尤其是對于D2及及5-HT3受體的作用，使其在治療惡心嘔吐方面有一定的療效。常用劑量：常用劑量：1015mg/天奧氮平奧氮平 不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)：常見：嗜睡、體重增加嗜睡、體重增加、體位性低血壓，便秘、頭暈、多動 較少：較少：靜坐不能和椎體外系反應(yīng)；可出現(xiàn)短暫的、劑量依賴的、無黃疸性肝酶升高, 根據(jù)其出現(xiàn)和恢復(fù)時間特點, 原因可能與過敏有關(guān), 大多數(shù)人轉(zhuǎn)歸良好研究表明：研究表明：奧氮平用于緩解中高度致吐風(fēng)險患者的急性和延遲性嘔吐都有一定效果。指南推薦：指南推薦：用于化療所致惡心嘔吐的解救性治療，口服2.55mg，1日2次1.腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）精神類藥物精神類藥物催吐風(fēng)險（靜脈）急性延遲性高度5-HT3RA+DXM+NK-1RA勞拉西泮H2受體拮抗劑或質(zhì)子