晚期結(jié)直腸癌(mCRC)的維持治療

1、持續(xù)使用原化療方案治療？持續(xù)使用原化療方案治療？觀察等待，至疾病進(jìn)展？觀察等待，至疾病進(jìn)展？進(jìn)行低毒性藥物的聯(lián)合進(jìn)行低毒性藥物的聯(lián)合/單藥維持治療？單藥維持治療？mCRC在一、二線治療患者獲益之后該如何在一、二線治療患者獲益之后該如何56 institutions in five countries1.試驗(yàn)人群：mCRC2.總?cè)藬?shù)：620名患者3.方案：FOLFOX4; FOLFOX7; LV+5FU4.方法：RCT5.主要終點(diǎn)：DDC6.次要終點(diǎn)：OS、PFS、AE/SAEDuration of disease control OS PFSPercentage of patients wit

2、h grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicity維持治療非劣于持續(xù)；維持對(duì)于空白如何？維持治療非劣于持續(xù)；維持對(duì)于空白如何？ 1.試驗(yàn)人群：mCRC2.總?cè)藬?shù)：202名患者3.方案：mFOLFOX7; LV+5FU4.方法：RCT5.主要終點(diǎn)：DDC6.次要終點(diǎn)：OS、PFS、AE/SAEPercentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：mCRC一、二線之后是否需要維持治療？一、二線之后是否需要維持治療？1. 維持治療與持續(xù)的聯(lián)合化療療

3、效相當(dāng)；2. 維持治療不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于持續(xù)的聯(lián)合化療；3. 維持治療的療效優(yōu)于無治療組；4. 維持治療組與無治療組在各階段的不良反應(yīng)均無明顯差異；2014 NCCN 指南指南化療藥物維持？化療藥物維持？靶向藥物維持？靶向藥物維持？化療化療+靶向藥物、靶向靶向藥物、靶向+靶向維持？靶向維持？1.試驗(yàn)人群：mCRC2.總?cè)藬?shù)：480名患者3.方案：XELOX+Bev（6）4.方法：RCT5.主要終點(diǎn)：PFS 6.次要終點(diǎn)：OS、ORR、AE/SAEPFSosmPFS: 10.4 vs. 9.7 monthsHR: 1.10; P=0.38; 95%CI:0.89 -1.35mOS: 23.2 vs

4、. 20.0 monthsHR: 1.05; P=0.65; 95%CI:0.85-1.30ORR: P0.05;RR+ SD: P0.05Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：1. 療效：mCRC在XELOX+貝伐單抗一線治療后，繼以貝伐單抗單藥維持至進(jìn)展，療效與化療+貝伐單抗維持治療一致；2. 不良反應(yīng)：單藥貝伐單抗的維持治療，不良反應(yīng)低于聯(lián)合化療組；Bev單藥維持良好；單藥化療單藥維持良好；單藥化療+Bev維持如何？維持如何？1.試驗(yàn)人群：mCRC2.總?cè)藬?shù)：132名患者3.方案：XELOX+Bev（6）4.方法：RCT5.主

5、要終點(diǎn)：PFS 6.次要終點(diǎn)：OS、ORR、AE/SAEmPFS: 11.0 vs. 8.3 monthsHR: 0.60; P=0.002; mOS: 23.8 vs. 20.2 monthslog-rank test; P=0.10; Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：P 0.051. mPFS: mCRC在XELOX+貝伐單抗標(biāo)準(zhǔn)一線治療后，繼以貝伐單抗+卡培他濱維持至PD，mPFS優(yōu)于貝伐單抗+聯(lián)合化療組；2. mOS: 維持治療組與聯(lián)合化療組一致；3. 不良反應(yīng)：維持治療組3/4級(jí)毒性反應(yīng)低于聯(lián)合化療組，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)

6、差異；單藥化療單藥化療+Bev維持良好；雙靶向維持如何？維持良好；雙靶向維持如何？Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts (pooled data)1.試驗(yàn)人群：mCRC2.總?cè)藬?shù)：247名患者3.方案：XELOX/XELIRI (6) 或FOLFOX/FOLFIRI(9) Arm A/B 4.方法：RCT5.主要終點(diǎn)：PFS 6.次要終點(diǎn)：OS、ORR、AE/SAEmPFS: 5.73 vs. 4.23 monthsHR: 0.79; P=0.19; 95%CI:0.55 -1.

7、12mOS: 21.5 vs. 22.8 monthsHR: 0.88; P=0.51; 95%CI:0.61-1.27Safety: 相當(dāng)OPTIMOX3)a奧沙利鉑 100 mg/m d1 (6周期), 5-FU 2.4 g/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 612周期b奧沙利鉑 100 mg/m d1 (6周期), 卡培他濱1.251.5 g/m bid d1d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 612周期c 伊立替康 180 mg/m d1, 5-FU 2.4 mg/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5

8、 mg/kg d1, q2w, 12周期mFOLFOX7 + 貝伐珠單抗aXELOX2 +貝伐珠單抗bFOLFIRI +貝伐珠單抗c貝伐珠單抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d)直至PD未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日誘導(dǎo)階段 (N=700)維持階段 (N=446)貝伐珠單抗 (7.5 mg/kg q3w) 直至PDTournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.維持PFS(自隨機(jī)起) (%)020406080100時(shí)間 (月)260481012貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 厄洛替尼

9、貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 厄洛替尼患者數(shù)224222事件數(shù)177 (79%)150 (68%)刪失47 (21%)72 (32%)中位 95% CI4.57 4.15.55.75 4.56.2HR 95% CI0.73 0.590.91p值0.0050Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.OPTIMOX3)DREAM (OPTIMOX3)-最終結(jié)果最終結(jié)果Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.隨機(jī)患者 貝伐珠單抗(N=224)貝伐珠單抗 +厄洛替尼(N=222)HR95% CIp

10、值PFS(自登記起)9.2310.220.730.0045OS(自登記起)27.9028.500.730.05Tournigand C, et al. ASCO 2013abstract LBA3515.亞組分析：無論在KRAS野生型或突變型患者中，兩 組PFS及OS情況均無顯著差異。1. mCRC在標(biāo)準(zhǔn)一線治療后，繼以貝伐單抗單藥維持至進(jìn)展，療效與貝伐單抗+厄洛替尼治療一致；2. 僅OPTIMOX3試驗(yàn)mPFS有差異；3. 但mOS兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；4. 不良反應(yīng)：厄洛替尼組帶來了20%的3-4級(jí)皮膚毒性；5. KRAS 狀態(tài)無助于篩選對(duì)厄洛替尼治療受益的 患者群體。Bev維持治療優(yōu)選；那

11、么維持維持治療優(yōu)選；那么維持PD之后又如何？之后又如何？“一線一線維持維持PD跨線跨線”新模式新模式CAIRO3Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.l維持治療卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù)貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3wl研究前誘導(dǎo)治療：XELOX+貝伐 q3w x 6卡培他濱 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1觀察R卡培他濱+貝伐珠單抗PD再次使用XELOX+貝伐PDPFS1PFS2 組織學(xué)確認(rèn)的mCRC 年

12、齡18歲 WHO PS 0-1 6個(gè)周期XELOX+貝伐一線治療后SD/RR 可進(jìn)一步接受XELOX+貝伐治療 轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要研究終點(diǎn)：PFS2TT2PDKoopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388PFS11.00.80.60.40.20時(shí)間 (月)觀察組維持治療組分層 HR (95 % CI)p-值中位PFS14.1 個(gè)月 95%CI:3.9-4.28.5 個(gè)月 95%CI:6.5-10.30.43 0.360.52 0.00014.18.50612182430362014ASCO GI貝伐單抗貝伐單抗 -CAIRO

13、3：PFS1與與PFS28.511.7PFS2時(shí)間 (月)1.00.80.60.40.20觀察組維持治療組分層 HR (95% CI)p-值中位PFS28.5 個(gè)月 95%CI:7.4-10.411.7 個(gè)月 95%CI:10.1-13.30.67 (0.560.81) 0.0001061218243036Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388TT2PDTT2PD1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0時(shí)間 ( (月) )0 06 612121818242430303636觀察組維持治療組分層 HR (95% CI)

14、p-值中位TT2PD11.1 個(gè)月 95%CI:10.3-12.613.9 個(gè)月 95%CI:12.3-15.60.68 (0.570.82) 0.000111.111.113.913.9TT2PD：至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予包括CAPOX-Bev在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間2014ASCO GI貝伐單抗貝伐單抗 -CAIRO3： TT2PD貝伐單抗貝伐單抗 - CAIRO3：生活質(zhì)量相當(dāng)：生活質(zhì)量相當(dāng)Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388組間差異: 3.9 (95% CI 1.26.5) p=0.004(無臨床相關(guān)性

15、差異, 10)時(shí)間 (周)0102030405060平均 QoL 評(píng)分100806040200觀察組維持治療組在維持治療階段QoL持平，和觀察組比較QoL沒有臨床意義上的下降2014ASCO GI貝伐單抗mCRC維持治療相關(guān)研究貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者 貝伐珠單抗 + XELOX (6 周期)STOP and GO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗 + XELOX (6周期)MACRO貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM貝伐+XELOXCAIRO3貝伐+卡培他濱貝伐 5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+ 貝伐再次

16、誘導(dǎo)直至二次進(jìn)展PD1AIO0207*PD1* 正在進(jìn)行的研究XELOX/FOLFOX+ 貝伐誘導(dǎo)(24 周)貝伐珠單抗 + XELOXPFS探尋貝伐珠單抗維持治療的最優(yōu)方案探尋貝伐珠單抗維持治療的最優(yōu)方案NO 16966 持續(xù)治療組OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 XelQuali研究MACROSTOP & GO/MACROCARIO-3CARIO-3/STOP&GOFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX觀察FOLFOX/XELOX+貝伐 12個(gè)月10.4個(gè)月9個(gè)月8.7 / 8.6 個(gè)月6.6個(gè)月XELOX卡培他濱8.1個(gè)月XELOX+貝伐 化療+貝伐 貝伐卡培他濱+貝伐XELOX+貝伐 8.3 / 10.4 個(gè)月9.7個(gè)月13 / 11個(gè)月8個(gè)月觀察X