飛行檢查對(duì)試驗(yàn)室管理的要求

1、飛行檢查對(duì)試驗(yàn)室管理的要求主講人：王彥忠中國(guó)食品藥品監(jiān)管信息網(wǎng)專家顧問(wèn)團(tuán)特約講師國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局客座專家主辦單位：中國(guó)食品藥品監(jiān)管信息網(wǎng)網(wǎng)址：2016年01月09日講座內(nèi)容試驗(yàn)室的數(shù)據(jù)完整性建立和管理 GMP的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)室文件相關(guān)的檢查試驗(yàn)儀器及檢驗(yàn)設(shè)備的審計(jì)檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)試劑及試藥的管理OOS一、試驗(yàn)室的數(shù)據(jù)完整性什么是什么是“數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)”？ 數(shù)據(jù)就是數(shù)值，也就是我們通過(guò)觀察、實(shí)驗(yàn)或計(jì)算得出的結(jié)果。數(shù)據(jù)有很多種，最簡(jiǎn)單的就數(shù)字。數(shù)據(jù)也可以是文字、圖像、聲音等。數(shù)據(jù)可以用于科學(xué)研究、設(shè)計(jì)、查證等。由初始數(shù)據(jù)衍生或取得的信息什么是什么是“數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)”？ 數(shù)據(jù)必須符合以下原則：明確數(shù)

2、據(jù)由誰(shuí)生成清晰并持久同步記錄原件（或正確的復(fù)制件）準(zhǔn)確性什么是什么是“數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)”？ 數(shù)據(jù)可以存在于多種的形態(tài) 在紙張上書(shū)寫(xiě)的數(shù)字、文字電子方式存貯的字節(jié)。數(shù)據(jù)可以反映事實(shí)真相什么是原始數(shù)據(jù)？什么是原始數(shù)據(jù)？任何工作相關(guān)的表格、記錄、備忘錄、筆記以及它的精確拷貝，是原始觀測(cè)和活動(dòng)的結(jié)果，必要時(shí)可被用于工作項(xiàng)目、工藝流程或研究報(bào)告的處理、分析評(píng)價(jià)。原始數(shù)值可以是硬拷貝也可以是電子版，但（質(zhì)量）體系程序須明確指出和定義。電子原始數(shù)據(jù)電子原始數(shù)據(jù)未經(jīng)處理的數(shù)據(jù)處理過(guò)的數(shù)據(jù) 重新處理過(guò)的 （手工/自動(dòng)）數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式9數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式電子數(shù)據(jù)電子數(shù)據(jù)

3、 Electronic Data電子數(shù)據(jù)：也稱數(shù)據(jù)電文，是指以電子、光學(xué)、磁或者類似手段生成、發(fā)送、接收或者儲(chǔ)存的信息。數(shù)據(jù)的生成、查閱、存貯和管理使用計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)或存貯在數(shù)字媒體中數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式紙張版數(shù)據(jù)紙張版數(shù)據(jù) Paper Based Data數(shù)據(jù)的生成、存貯和管理使用紙張或其他非電子媒體（如膠片）數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式受控的復(fù)印受控的復(fù)印紙張版數(shù)據(jù)依據(jù)已定義的工作流程進(jìn)行的復(fù)制或掃描也可被視為“受控的復(fù)印”數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式受控的拷貝受控的拷貝 Duplicate CopyDuplicate Copy數(shù)據(jù)可能存在于另一種格式，不需要一定是完全相同的拷貝紙

4、質(zhì)數(shù)據(jù)文件的要求紙質(zhì)數(shù)據(jù)文件的要求紙質(zhì)應(yīng)適于長(zhǎng)期保存墨水等應(yīng)適于長(zhǎng)期保存熱敏紙不是好的保存介質(zhì)（建議復(fù)印后與復(fù)印件同時(shí)保存）影像資料轉(zhuǎn)換為紙張文件時(shí)應(yīng)確認(rèn)其準(zhǔn)確性、一致實(shí)性電子數(shù)據(jù)文件的要求電子數(shù)據(jù)文件的要求 系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)CSV（計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證） 系統(tǒng)應(yīng)能按照不同的職能設(shè)置權(quán)限 業(yè)務(wù)部門(mén)不能修改計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間 用戶具有單獨(dú)賬號(hào)和密碼 具備審計(jì)追蹤功能（一旦啟用不可關(guān)閉） 受控文件打印輸出能受控 有一定措施保護(hù)數(shù)據(jù)安全性有可靠的備份和恢復(fù)策略 影像資料應(yīng)確認(rèn)其準(zhǔn)確性、真實(shí)性數(shù)據(jù)的保存數(shù)據(jù)的保存第十九條（三）應(yīng)當(dāng)建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，定期對(duì)數(shù)據(jù)備份，以保護(hù)存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)供將來(lái)調(diào)用。備份數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)儲(chǔ)

5、存在另一個(gè)單獨(dú)的、安全的地點(diǎn)，保存時(shí)間應(yīng)當(dāng)至少滿足本規(guī)范中關(guān)于文件、記錄保存時(shí)限的要求。GMPGMP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄附錄數(shù)據(jù)的保存數(shù)據(jù)的保存數(shù)據(jù)保存的安全性可靠的存儲(chǔ)方式安全的儲(chǔ)存地點(diǎn)數(shù)據(jù)內(nèi)容的安全性數(shù)據(jù)的修改和刪除應(yīng)嚴(yán)格受控v修改應(yīng)有合理的理由并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)v刪除必須由有權(quán)限人的批準(zhǔn)并符合程序規(guī)定的條件數(shù)據(jù)的安全策略數(shù)據(jù)的安全策略數(shù)據(jù)分為備份和歸檔，歸檔數(shù)據(jù)應(yīng)鎖定應(yīng)有明確的備份、歸檔策略備份和歸檔的數(shù)據(jù)在保存期應(yīng)可讀取，即使舊系統(tǒng)已經(jīng)被淘汰備份和恢復(fù)以及災(zāi)難恢復(fù)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的管理實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的管理實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的數(shù)據(jù)和記錄實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的數(shù)據(jù)和記錄檢驗(yàn)記錄（紙張版或電子版）稱樣記錄 儀

6、器設(shè)備使用臺(tái)賬校正記錄色譜圖（積分后/重新積分的） .20數(shù)據(jù)來(lái)源的可靠性和完整性：數(shù)據(jù)來(lái)源的可靠性和完整性：有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的SOP、操作程序等員工經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)完整性和操作相關(guān)的培訓(xùn)儀器設(shè)備經(jīng)過(guò)驗(yàn)證處于正?？煽氐臓顟B(tài) 儀器處于校驗(yàn)有效期內(nèi)（校準(zhǔn)和預(yù)防維修）設(shè)備的使用符合既定的用途（量程、精度等）文件及日常操作與驗(yàn)證狀態(tài)一致所有的偏差和變更應(yīng)得到有效的控制如何保證數(shù)據(jù)的完整性如何保證數(shù)據(jù)的完整性21數(shù)據(jù)操縱數(shù)據(jù)操縱對(duì)數(shù)據(jù)無(wú)意或刻意的修改和變更這可能由人工和/或自動(dòng)系統(tǒng)工具進(jìn)行操作q有選擇的數(shù)據(jù)q有遺漏的數(shù)據(jù)q選擇過(guò)好條件產(chǎn)生的數(shù)據(jù)22數(shù)據(jù)記錄的完整性數(shù)據(jù)記錄的完整性數(shù)據(jù)記錄順序的準(zhǔn)確性錯(cuò)誤的時(shí)間順序提前

7、填寫(xiě)、甚至提前填寫(xiě)結(jié)論關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)記錄在一份記錄上簽字復(fù)核的完整性數(shù)據(jù)記錄的完整性數(shù)據(jù)記錄的完整性原始文檔應(yīng)能被清晰地辨別應(yīng)記錄所有關(guān)鍵參數(shù)和步奏記錄應(yīng)清楚的記錄操作人、記錄人（錄入人）、日期等關(guān)鍵信息 數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)移應(yīng)確保準(zhǔn)確性報(bào)告格式的信息應(yīng)完整記錄的管理記錄的管理記錄是數(shù)據(jù)的組合空白記錄應(yīng)受控記錄的 版本控制記錄應(yīng)有連續(xù)性：預(yù)裝訂的記錄或頁(yè)碼受控記錄的發(fā)放、或打印時(shí)間應(yīng)有記錄記錄的更換應(yīng)受控記錄的完整歸檔和保存數(shù)據(jù)處理的完整性數(shù)據(jù)處理的完整性數(shù)據(jù)的計(jì)算無(wú)論采用何種計(jì)算方式，計(jì)算公式應(yīng)在程序中明確計(jì)算的方式需要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)數(shù)據(jù)的修約數(shù)據(jù)的報(bào)告26數(shù)據(jù)的修改數(shù)據(jù)的修改記錄的修改、涂改。電子記錄的

8、修改應(yīng)有備注關(guān)鍵參數(shù)和結(jié)論的修改應(yīng)有控制無(wú)效數(shù)據(jù)處置的完整性臺(tái)賬審計(jì)追蹤27數(shù)據(jù)的復(fù)核數(shù)據(jù)的復(fù)核q復(fù)核人有相應(yīng)的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)q數(shù)據(jù)清晰、合理、完整、同步q數(shù)據(jù)的產(chǎn)生應(yīng)可追溯q關(guān)鍵的計(jì)算正確q正確修改數(shù)據(jù)q有無(wú)遺漏q結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)q 。OK實(shí)驗(yàn)室色譜系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性實(shí)驗(yàn)室色譜系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性29賬號(hào)管理賬號(hào)管理 不允許共用賬號(hào) 同一人執(zhí)行不同操作應(yīng)用不同權(quán)限的賬號(hào) 同一賬號(hào)不允許同時(shí)登陸 密碼管理 應(yīng)實(shí)行分權(quán)管理不設(shè)置有所有權(quán)限的系統(tǒng)管理員權(quán)限管理權(quán)限管理v不得將系統(tǒng)管理員權(quán)限（授權(quán)的操作，如數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫(kù)修改或系統(tǒng)配置的修改）分配給數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)生成、數(shù)據(jù)審核或批準(zhǔn)）的直接利益方。當(dāng)由于組織結(jié)構(gòu)原因

9、不可避免時(shí)，可采用不同權(quán)限的雙用戶帳戶來(lái)實(shí)現(xiàn)同等水平的控制。使用系統(tǒng)管理員權(quán)限進(jìn)行的所有更改必須在質(zhì)量體系中被監(jiān)督和批準(zhǔn)。31第十六條 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)記錄輸入或確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)人員的身份。只有經(jīng)授權(quán)人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)記錄更改數(shù)據(jù)的理由。應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，考慮在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。（五）數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤：是一系列有關(guān)計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數(shù)據(jù)追蹤到有關(guān)的記錄、報(bào)告或事件，或從記錄、報(bào)告、事件追溯到原始數(shù)據(jù)。GMPGMP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化系

10、統(tǒng)附錄附錄審計(jì)追蹤審計(jì)追蹤審計(jì)追蹤應(yīng)及時(shí)審核審計(jì)追蹤應(yīng)及時(shí)審核手動(dòng)積分手動(dòng)積分 手動(dòng)積分應(yīng)有合理的原因 應(yīng)在程序中明確規(guī)定什么是可接受的積分簡(jiǎn)單的配置復(fù)雜的配置打印件能代表原始數(shù)據(jù)打印件不足以代表原始數(shù)據(jù)無(wú)軟件簡(jiǎn)單軟件復(fù)雜軟件圖示說(shuō)明簡(jiǎn)單設(shè)備圖譜（左）到復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)圖示說(shuō)明簡(jiǎn)單設(shè)備圖譜（左）到復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（右），及將打印數(shù)據(jù)作為（右），及將打印數(shù)據(jù)作為“初始數(shù)據(jù)初始數(shù)據(jù)”的對(duì)應(yīng)關(guān)系的對(duì)應(yīng)關(guān)系二、建立和管理 GMP的實(shí)驗(yàn)室36建立和管理GMP實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室實(shí)施GMP的重要性實(shí)驗(yàn)室合理的組織結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室的有效管理實(shí)驗(yàn)室審計(jì)的重點(diǎn)符合性一致性真實(shí)性確認(rèn)企業(yè)實(shí)驗(yàn)室能力：v能-會(huì)不會(huì)v力-做不做

11、 在FDA發(fā)出的總數(shù)為1974份報(bào)告中, 371項(xiàng)是針對(duì)實(shí)驗(yàn)室(19%)設(shè)施和機(jī)器設(shè)備8%實(shí)驗(yàn)室19%原材料6% 其他9%生產(chǎn)部門(mén)11%質(zhì)量方面47%FDA報(bào)告實(shí)例介紹：實(shí)例 1. 企業(yè)的實(shí)驗(yàn)記錄中并沒(méi)有將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如實(shí)記錄下來(lái)以證明測(cè)試的產(chǎn)品是符合標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格。正確的做法：必須有完整的實(shí)驗(yàn)記錄. 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告單上所有的數(shù)據(jù)都要有完整的實(shí)驗(yàn)記錄做為依據(jù)。FDA報(bào)告實(shí)例介紹：實(shí)例 2. 企業(yè)并沒(méi)有對(duì)原料藥中雜質(zhì)M增長(zhǎng)的原因進(jìn)行調(diào)查, 就將測(cè)定規(guī)格的雜質(zhì)定量從X%增加為Y%。正確的做法：必須要有相應(yīng)的調(diào)查報(bào)告, 列出原因（始起和目前要設(shè)定的）. 通過(guò)改變程序, 由相關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)并備案 （法規(guī)和質(zhì)保）

12、。試驗(yàn)室審計(jì)的重點(diǎn)三、試驗(yàn)室文件的相關(guān)檢查標(biāo)準(zhǔn)、工具書(shū)標(biāo)準(zhǔn)、工具書(shū)應(yīng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要工具書(shū)第二百二十條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書(shū)，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。有效的培訓(xùn)、強(qiáng)有力的執(zhí)行和完善SOP培訓(xùn)方法和效果依據(jù)公司實(shí)際情況和SOP的內(nèi)容而定，可由專人進(jìn)行講授，或舉行小組討論，或采取自我培訓(xùn)；對(duì)重要的SOP培訓(xùn)，進(jìn)行測(cè)試可獲得較好的效果。必須建立有效的培訓(xùn)記錄管理制度所有的SOP培訓(xùn)必須要有記錄，不論是書(shū)面記錄還是使用電子軟件來(lái)記錄，都應(yīng)指定專人管理，并定期抽查。這也包括對(duì)有關(guān)技術(shù)或使用特定儀器培訓(xùn)的記錄。在日常工作中嚴(yán)格遵守和執(zhí)行SOP：標(biāo)準(zhǔn)操作程序(

13、SOP)不是書(shū)面的程序, 重要的是SOP必須在日常工作中得到使用和執(zhí)行, 才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量. 這就需要教育員工, 讓化驗(yàn)員和復(fù)核人明確其責(zé)任, 并依據(jù)實(shí)際培訓(xùn)效果建立再培訓(xùn)制度.在實(shí)際操作中不斷地完善SOP：SOP不是一份永不改變的文件. 相反地SOP應(yīng)當(dāng)在實(shí)際應(yīng)用中不斷地進(jìn)行完善. 在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)不足, 進(jìn)行升版并完善其程序有章可循有章可循照章辦事照章辦事有案可查有案可查利于追蹤利于追蹤持續(xù)改進(jìn)持續(xù)改進(jìn)FDA中實(shí)例：實(shí)驗(yàn)室工作人員沒(méi)有定期接受SOP培訓(xùn)，雖然企業(yè)制定了如何處理超標(biāo)測(cè)試結(jié)果和進(jìn)行偏差調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)操作程序. 由于廠家忽視對(duì)員工的培訓(xùn)，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)了對(duì)未達(dá)標(biāo)的結(jié)果不報(bào)告。四、試驗(yàn)儀

14、器及檢驗(yàn)設(shè)備的審計(jì)儀器設(shè)備的適用性儀器設(shè)備的適用性檢驗(yàn)用儀器設(shè)備的種類、數(shù)量應(yīng)能滿足相應(yīng)的原輔料、中間品和成品的檢驗(yàn)需求第十二條 質(zhì)量控制的基本要求：（一）應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)；儀器設(shè)備的可靠性儀器設(shè)備的可靠性檢驗(yàn)用儀器設(shè)備的校準(zhǔn)、維護(hù)和保養(yǎng)應(yīng)有校準(zhǔn)證書(shū)、且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)，應(yīng)有維護(hù)保養(yǎng)的記錄、培訓(xùn)、授權(quán)和使用記錄，不合格或未校準(zhǔn)的儀器應(yīng)有明顯標(biāo)識(shí)。 第九十條第九十五條 有關(guān)儀器設(shè)備校準(zhǔn)的條款。分析儀器的確認(rèn)-儀器的安裝，運(yùn)行和性能應(yīng)能滿足使用要求。分析儀器的管理分析儀器的管理應(yīng)確保所有分析儀器經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證；每一臺(tái)儀器都應(yīng)建立有

15、編號(hào)的設(shè)備檔案，包括：驗(yàn)證報(bào)告、保養(yǎng)維修記錄、校準(zhǔn)記錄設(shè)備使用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；設(shè)備使用日志/記錄。分析儀器的校準(zhǔn)：每一組儀器都應(yīng)制定校準(zhǔn)的SOP以詳細(xì)地描述校準(zhǔn)方法、 校準(zhǔn)間隔和標(biāo)準(zhǔn)。每一儀器都有校準(zhǔn)標(biāo)簽，校驗(yàn)標(biāo)簽上需注明：編號(hào)和有效日期。比如：天平, 必須每天做校準(zhǔn)檢查, 每3個(gè)月做全面校準(zhǔn)和保養(yǎng)檢查，保留記錄高效液相色譜, 可在半年或一年做全面校準(zhǔn), 需儀器的以往校準(zhǔn)記錄來(lái)證實(shí)pH測(cè)定儀, K-F 滴定儀, 紅外和紫外光譜儀等如何處理校準(zhǔn)儀器時(shí)產(chǎn)生的超標(biāo)結(jié)果？按照所制定的SOP，以排除法找出造成超標(biāo)測(cè)試結(jié)果的原因；如檢驗(yàn)儀器引起超標(biāo)檢測(cè)結(jié)果超標(biāo)，除更換零部件和讓專業(yè)技師修理外, 還應(yīng)確認(rèn)在

16、該期間進(jìn)行的測(cè)試是否收到影響。如：使用標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品的測(cè)試，比如HPLC, 受設(shè)備故障引起檢測(cè)結(jié)果不可信的可能較??；若是依靠?jī)x器測(cè)試獲得結(jié)果, 比如溶出度實(shí)驗(yàn),有些測(cè)試需重做。管理分析儀器的檔案： 每臺(tái)儀器都應(yīng)有編號(hào)并建立檔案 (驗(yàn)證文件、使用日志、校準(zhǔn)記錄和維修記錄)至停止使用。每臺(tái)穩(wěn)定性試驗(yàn)的恒溫/恒濕箱也必須建立檔案和配有24小時(shí)的記錄器。如無(wú)人定期檢查，可連接上電子警報(bào)系統(tǒng)。分析儀器的校準(zhǔn)和管理FDA警告信實(shí)例： 企業(yè)沒(méi)有建立穩(wěn)定性試驗(yàn)恒溫恒濕箱、冰箱和培養(yǎng)箱的校驗(yàn)和預(yù)防維修的管理程序。五、檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中，原輔料、中間產(chǎn)品、成品均需經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果是產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)

17、價(jià)的重要依據(jù)，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)準(zhǔn)確可靠。分析方法驗(yàn)證的目的是判斷采用的分析方法是否科學(xué)、合理，是否能有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。分析方法的驗(yàn)證（確認(rèn)）為檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確及可靠提供了保障。檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)從本質(zhì)上講，方法驗(yàn)證就是根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗(yàn)證內(nèi)容，并通過(guò)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證所采用的分析方法能否符合檢測(cè)項(xiàng)目的要求。分析方法的驗(yàn)證通常在產(chǎn)品的研發(fā)階段已經(jīng)進(jìn)行。關(guān)注分析方法的確認(rèn)。檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；（二）符合下列

18、情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)1.采用新的檢驗(yàn)方法；2.檢驗(yàn)方法需變更的；3.采用中華人民共和國(guó)藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。 檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容：分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容：驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證項(xiàng)目鑒鑒別別雜雜質(zhì)質(zhì)定定性性雜質(zhì)雜質(zhì)定定量量測(cè)測(cè)定定含量及含量及溶出溶出度等度等準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度-+精密度精密度-重復(fù)重復(fù)性性-+精密度精密度中間中間精密精密度度-+專屬性專屬性+檢測(cè)限檢測(cè)限-+-定量限定量限+ 藥典或注冊(cè)方法通常不需要驗(yàn)證，但是需要通過(guò)方法確認(rèn)來(lái)證明方法在實(shí)際應(yīng)用條件下的適應(yīng)性。 除了一些特殊的分析方法外，實(shí)

19、驗(yàn)室日常測(cè)試操作步驟通常不需要確認(rèn)，例如：干燥失重、熾灼殘?jiān)⑺嶂岛秃?jiǎn)單的儀器方法。 盡管不需要對(duì)分析方法重新驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)其在實(shí)際應(yīng)用環(huán)境中的適用性，但是建議對(duì)下列分析方法的一些特征參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)：哪些分析方法需要確認(rèn)：哪些分析方法需要確認(rèn)： USP第一類方法系指藥品的主要成分或者成品藥物的活性成分（包括防腐劑）的定量分析，此類方法需要評(píng)估專屬性和精密度； USP第二類方法系指確定多數(shù)藥品雜質(zhì)或者成品藥物的降解化合物的分析，此類方法需要評(píng)估精密度、專屬性與定量限。 USP第三類方法系指確定特征性能的分析步驟（如溶出、藥品釋放），此類方法需要評(píng)估專屬性與精密度。 USP第四類方法系指鑒別檢測(cè)，此類方

20、法需要評(píng)估專屬性。分析方法確認(rèn)的內(nèi)容：分析方法確認(rèn)的內(nèi)容：檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)檢驗(yàn)過(guò)程的審計(jì)檢驗(yàn)過(guò)程的要求實(shí)際就是“正確的人”在“正確的地方”以“正確的方法”做事檢查要點(diǎn)涵蓋人員、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、取樣、各種記錄等。重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)及圖譜的溯源性分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證FDA報(bào)告實(shí)例： 公司采用的測(cè)試方法尚未進(jìn)行準(zhǔn)確性、專屬性和重復(fù)性的驗(yàn)證，企業(yè)不能提供文件和數(shù)據(jù)來(lái)證明這些項(xiàng)目巳被驗(yàn)證過(guò)。FDA報(bào)告實(shí)例： 企業(yè)的答復(fù)沒(méi)有說(shuō)服力。在現(xiàn)場(chǎng)檢查中和其提供的答復(fù)中，沒(méi)能提供證據(jù)來(lái)證明所用的分析方法是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的。企業(yè)引用藥典的分析方法，但并不是所有藥典的分析方法都不需要驗(yàn)證，企業(yè)必須分析本廠特定產(chǎn)品的雜質(zhì)和降解雜質(zhì)

21、來(lái)驗(yàn)證分析方法的可靠性。 分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證FDA報(bào)告實(shí)例：分析方法驗(yàn)證的數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確；原始數(shù)據(jù)與驗(yàn)證報(bào)告中的數(shù)據(jù)不吻合；并不是所有重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)都列入驗(yàn)證報(bào)告中；分析方法的驗(yàn)證沒(méi)有包括產(chǎn)品的準(zhǔn)確性；當(dāng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果沒(méi)能達(dá)到方法驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn), 其標(biāo)準(zhǔn)就從方法驗(yàn)證的方案中刪去；分析方法驗(yàn)證報(bào)告沒(méi)有批準(zhǔn)的日期。六、試劑及試藥的管理管理通則管理通則試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌應(yīng)采購(gòu)自可靠地供應(yīng)商；應(yīng)有接收記錄、接收日期；應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定使用、配置、貯存；試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期、配置人員并應(yīng)有配制記錄；應(yīng)配備檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，檢定菌應(yīng)按條件貯存并有適當(dāng)標(biāo)識(shí)；劇毒或易制毒實(shí)際管

22、理應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)法規(guī)要求。管理通則管理通則第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購(gòu)，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估；（二）應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期；（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說(shuō)明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和

23、校正因子，并有標(biāo)化記錄；（五）配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄；（六）應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷(xiāo)毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；（七）檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號(hào)、代次、傳代日期、傳代操作人；（八）檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)當(dāng)對(duì)檢定菌的生長(zhǎng)特性有不利影響。 管理通則管理通則標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌饭芾響?yīng)有可靠的來(lái)源；應(yīng)按規(guī)定貯存條件貯存，按要求使用（鑒別用不能用于含量測(cè)定，使用前按說(shuō)明書(shū)干燥）；配制好的標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品溶液應(yīng)有適當(dāng)標(biāo)識(shí)；如有使用工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)建立其相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、

24、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)化并做相應(yīng)記錄。標(biāo)準(zhǔn)品管理規(guī)程（SOPXXXX）中未規(guī)定對(duì)照溶液的配置、儲(chǔ)存和使用期限等要求。化驗(yàn)室的對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)品無(wú)臺(tái)帳。XX對(duì)照品的儲(chǔ)存條件不符合要求，未按批號(hào)進(jìn)行登記和管理和填寫(xiě)使用記錄。對(duì)照品管理不規(guī)范，如：檢驗(yàn)用工作對(duì)照品無(wú)規(guī)范的管理文件，XX對(duì)照品未按藥典規(guī)定使用，60度減壓恒重后在稱重；未按藥典要求精密稱定。 GMPGMP檢查中常見(jiàn)問(wèn)題檢查中常見(jiàn)問(wèn)題GMPGMP檢查中常見(jiàn)問(wèn)題檢查中常見(jiàn)問(wèn)題使用XX原料最為對(duì)照品，未同國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行嚴(yán)格比對(duì)。XX成品檢驗(yàn)記錄中含量測(cè)定中沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品的稱定記錄。檢驗(yàn)用對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照藥材管理規(guī)定（SOPXXXX）中規(guī)定對(duì)照品配置的對(duì)照溶液可以放置在冰箱中使用一周，但未能提供相關(guān)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，也未考慮溫度對(duì)對(duì)照溶液濃度的影響。七、OOS不合格不合格 (Out