哮喘的診斷與治療

1、2Atopic DermatitisUrticariaConjunctivitisAsthmaAllergic RhinitisFood AllergyALLERGY A SYSTEMIC DISEASE3過敏性鼻炎過敏性鼻炎Epidemiologic Links Between Allergic Rhinitis and Asthma 過敏性鼻炎同哮喘有相似的發(fā)病情況UKAustraliaCanadaBrazilUSASouth AfricaGermanyFranceArgentinaAlgeriaChinaRussia0510152025303540%發(fā)病率發(fā)病率 UKAustraliaC

2、anadaBrazilUSASouth AfricaGermanyFranceArgentinaAlgeriaChinaRussia0510152025303540% 發(fā)病率發(fā)病率 哮喘哮喘4Epidemiologic Links Between Allergic Rhinitis and Asthma 大部分的哮喘患者同時患有鼻炎 近80%的哮喘病人有過敏性鼻炎AsthmaaloneAllergic rhinitisaloneAllergicrhinitis+ asthma5哮喘的定義 哮喘是一種氣道的慢性炎癥性疾病，慢性炎癥形哮喘是一種氣道的慢性炎癥性疾病，慢性炎癥形成后的氣道，其反應(yīng)性增

3、高，當接觸于各種危險成后的氣道，其反應(yīng)性增高，當接觸于各種危險因素時，氣道出現(xiàn)阻塞因素時，氣道出現(xiàn)阻塞( (可逆的）氣流受阻可逆的）氣流受阻( (由支由支氣管收縮、粘液栓形成和炎癥加重引起氣管收縮、粘液栓形成和炎癥加重引起) )嗜中性細胞T 淋巴細胞嗜酸性細胞抗原抗原巨噬細胞肥大細胞.感覺神經(jīng)傳導(dǎo)神經(jīng)上皮脫落上皮下纖維化平滑肌粘液栓血管擴張新血管形成血漿滲漏哮喘的氣道炎癥哮喘的氣道炎癥哮喘的病理生理學(xué)哮喘的病理生理學(xué)平滑肌平滑肌 功能障礙功能障礙氣道氣道炎癥炎癥 炎癥細胞的浸潤炎癥細胞的浸潤/ /活化活化 粘膜水腫粘膜水腫 細胞的增殖細胞的增殖 上皮損傷上皮損傷 基底膜增厚基底膜增厚 支氣管狹

4、窄支氣管狹窄 氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性 增生增生 炎癥介質(zhì)釋放炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮喘惡化8急性急性炎癥炎癥慢性慢性炎癥炎癥氣道氣道重塑重塑炎癥細胞數(shù)量增加炎癥細胞數(shù)量增加上皮損傷上皮損傷支氣管痙攣支氣管痙攣粘膜水腫粘膜水腫氣道分泌增多氣道分泌增多氣道狹窄氣道狹窄氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性氣道可逆性降低氣道可逆性降低癥狀癥狀哮喘惡化哮喘惡化/ /加重加重細胞增生細胞增生細胞外基質(zhì)增加細胞外基質(zhì)增加哮喘病理生理學(xué)哮喘病理生理學(xué)9Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 癥癥結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 改改 變變急性炎癥急性炎癥發(fā)作發(fā)作激素療效激素療效反應(yīng)反應(yīng)時間時間哮喘炎癥發(fā)展過程

5、Peter B. Asthma Therapy. The United Kingdom: Martin Dunitz, 1998:1-22 10 哮哮 喘喘 發(fā)發(fā) 作作 的的 危危 險險 因因 素素易罹患因素易罹患因素特應(yīng)性特應(yīng)性性別性別致病因素致病因素室內(nèi)致敏原室內(nèi)致敏原室內(nèi)螨室內(nèi)螨動物過敏原動物過敏原蟑螂過敏原蟑螂過敏原真菌真菌室外致敏原室外致敏原花粉花粉真菌真菌職業(yè)致敏原職業(yè)致敏原誘發(fā)因素誘發(fā)因素呼吸道呼吸道感染感染小樣出生兒小樣出生兒飲食飲食空氣污染空氣污染戶內(nèi)污染戶內(nèi)污染戶外污染戶外污染吸煙吸煙被動吸煙被動吸煙主動吸煙主動吸煙11導(dǎo)導(dǎo) 致致 哮哮 喘喘 惡惡 化化 的的 因因 素素過

6、敏原呼吸道感染強烈的情趣變化運動及過度氣天氣變化二氧化硫食物，添加劑，藥物12螨蟲是室內(nèi)的主要過敏原，大量在于床上、沙發(fā)、地毯中，其活體、分泌物及死后蟲體均有很強致敏性。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 嬰幼兒哮喘多為呼吸道病毒感染誘發(fā)，起病較緩慢；年長兒大多在接觸過敏原后發(fā)作，呈急性過程。哮喘發(fā)病時往往先有刺激性干咳，接著可咯大量白粘痰，伴以呼氣性呼吸困難和哮吼聲，出現(xiàn)煩躁不安或被迫坐位，咳喘劇烈時還可出現(xiàn)腹痛。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 體格檢查可示胸廓飽滿，呈吸氣狀，叩體格檢查可示胸廓飽滿，呈吸氣狀，叩診過度反響，聽診全肺有哮鳴音；嚴重病例診過度反響，聽診全肺有哮鳴音；嚴重病例呼吸困難加劇時，呼吸音可明顯減弱，哮

7、鳴呼吸困難加劇時，呼吸音可明顯減弱，哮鳴音亦之消失。在發(fā)作間歇期可無任何癥狀和音亦之消失。在發(fā)作間歇期可無任何癥狀和體征，有些病例在用力時仍可聽到哮鳴音。體征，有些病例在用力時仍可聽到哮鳴音。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 哮喘發(fā)病以夜間嚴重，一般可自行或用平喘哮喘發(fā)病以夜間嚴重，一般可自行或用平喘藥物后緩解。藥物后緩解。 若哮喘急性嚴重發(fā)作，經(jīng)合理應(yīng)用擬交感神若哮喘急性嚴重發(fā)作，經(jīng)合理應(yīng)用擬交感神經(jīng)藥物仍不能在經(jīng)藥物仍不能在24小時內(nèi)緩解，稱作小時內(nèi)緩解，稱作哮喘持續(xù)狀哮喘持續(xù)狀態(tài)態(tài)，隨著病情惡化，患兒由呼吸嚴重困難的掙扎，隨著病情惡化，患兒由呼吸嚴重困難的掙扎狀態(tài)轉(zhuǎn)為軟弱、咳嗽無力、血壓下降、出現(xiàn)紫紺，

8、狀態(tài)轉(zhuǎn)為軟弱、咳嗽無力、血壓下降、出現(xiàn)紫紺，甚而死于急性呼吸衰竭。甚而死于急性呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 病情反復(fù)發(fā)作者，可出現(xiàn)桶狀胸，常伴病情反復(fù)發(fā)作者，可出現(xiàn)桶狀胸，常伴有營養(yǎng)障礙和生長發(fā)育落后。到成年期約有有營養(yǎng)障礙和生長發(fā)育落后。到成年期約有50病例癥狀體征完全消失，部分病人可留病例癥狀體征完全消失，部分病人可留有輕度肺功能障礙，本病死亡率約有輕度肺功能障礙，本病死亡率約1。實驗室檢查實驗室檢查外周血：嗜酸性粒細胞增高，若病人接受腎外周血：嗜酸性粒細胞增高，若病人接受腎上腺素治療后取血標本，可出現(xiàn)白細胞假性上腺素治療后取血標本，可出現(xiàn)白細胞假性增高。增高。X線檢查：肺過度充氣，透明度增

9、高，肺紋線檢查：肺過度充氣，透明度增高，肺紋理增多，并發(fā)支氣管肺炎或肺不張時，可見理增多，并發(fā)支氣管肺炎或肺不張時，可見沿支氣管分布的小片狀陰影。沿支氣管分布的小片狀陰影。實驗室檢查實驗室檢查 肺功能測定：顯示換氣流率和潮氣量降低，殘肺功能測定：顯示換氣流率和潮氣量降低，殘氣容量增加。血氣分析呈氣容量增加。血氣分析呈PaO2減低，病初血減低，病初血PaCO2可能降低，當病情嚴重時血可能降低，當病情嚴重時血PaCO2 上升，上升，后期還可出現(xiàn)血后期還可出現(xiàn)血pH下降。發(fā)作間歇期常只有殘氣下降。發(fā)作間歇期常只有殘氣容量增加，而其他肺功能正常。每天檢測呼吸峰流容量增加，而其他肺功能正常。每天檢測呼吸

10、峰流速值（速值（PEF）及其一天的變異率，是判斷亞臨床型）及其一天的變異率，是判斷亞臨床型哮喘的良好指標。哮喘的良好指標。19肺功能肺功能 FEV1 /FVC 成人75%，兒童85% PEFR（Peak Expiratory Flow Rate）實驗室檢查實驗室檢查 皮膚試驗將可疑的抗原作皮膚試驗有助于明確過敏原，皮膚挑刺法的結(jié)果較為可靠。診診 斷斷嬰幼兒哮喘診斷標準3歲以上兒童哮喘診斷標準咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma）診斷標準22嬰幼兒哮喘的診斷標準（1）1. 年齡年齡1月，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、運動后加重，痰少，臨床無感染征象，或經(jīng)較長期抗生素治療無效 氣管

11、擴張劑治療可使咳嗽發(fā)作緩解（基本診斷條件）28 咳嗽變異性哮喘（2）Cough Variant Asthma 有個人過敏史或家族過敏史，變應(yīng)原試驗陽性可做輔助診斷； 氣道呈高反應(yīng)性特征， 支氣管激發(fā)試驗陽性可做輔助診斷； 除外其他原因引起的慢性咳嗽29哮喘的分期 根據(jù)臨床表現(xiàn)支氣管哮喘可分為發(fā)作期（急性發(fā)作期和非急性發(fā)作期）及緩解期。 緩解期是指經(jīng)過治療后或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，兒童肺功能恢復(fù)到FEV1或最大呼氣風流速（PEF）80%預(yù)計值，并維持4周以上。30治療前（未治療前（未用用藥）藥）哮喘病人嚴重度分級診斷標準哮喘病人嚴重度分級診斷標準31哮喘的鑒別診斷（1） 毛細支氣管 喘息性支氣

12、管炎 心源性哮喘 先天性喉喘鳴 先天性喉蹼 環(huán)狀血管（血管圈）壓迫 先天性心臟病32哮喘的鑒別診斷（2） 咽后膿腫 支氣管淋巴結(jié)核 胃食管反流 氣道周圍腫瘤 喉白喉 寄生蟲感染 囊性纖維化33哮喘的治療 治療原則：堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化的治療原則。 （1）發(fā)作期： 快速緩解癥狀、抗炎、平喘。 （2） 緩解期：長期控制癥狀、抗炎、降低氣道高反應(yīng)性。避免觸發(fā)因素、自我保健。34哮喘的治療目的 盡可能控制消除哮喘癥狀（包括夜間癥狀）； 使哮喘發(fā)作次數(shù)減少，甚至不發(fā)作； 肺功能正?；蚪咏＃?能參加正常活動，包括體育鍛煉； 2激動劑用量最少，乃至不用； 所有藥物副作用減至最少，乃至沒有； 預(yù)防

13、發(fā)展為不可逆性氣道阻塞。 藥物治療2 激動劑白三烯受體拮抗劑茶堿類皮質(zhì)激素（吸入和口服）其它免疫治療非特異性特異性全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年3月) 速效吸入型2受體激動劑 短效口服2受體激動劑 全身性皮質(zhì)激素 短效茶堿平喘（快速緩解藥物） 吸入型糖皮質(zhì)激素吸入型糖皮質(zhì)激素 長效2激動劑 抗白三烯藥物 緩釋茶堿 口服激素消炎（長期預(yù)防藥物）37哮喘治療的進展197519801985199019952000使用單一吸入器的舒利迭 吸入激素的基礎(chǔ)上加用 LAA Kips et al, AJRCCM 2000Pauwels et al, NEJM 1997 Greening et al,

14、Lancet 1994支氣管阻塞炎癥氣道重塑大量使用短效2受體激動劑害怕使用短效2受體激動劑1972年開始吸入激素的治療38根據(jù)其起效時間，維持時間及劑型，2激動劑可分為四類：起效時間起效時間 作用時間作用時間4 類起效迅速，維持時間短 * 吸入型特布他林 * 吸入型沙丁胺醇1 類起效迅速，維持時間長 * 吸入型福莫特羅3 類起效慢，維持時間短 * 口服型特布他林 * 口服型沙丁胺醇 * 口服型福莫特羅2 類起效慢，維持時間長 * 吸入型沙美特羅 * 口服型班布特羅39吸入皮質(zhì)激素療效確切，但不完善吸入皮質(zhì)激素療效確切，但不完善 副作用副作用 個別病人達不到有效控制個別病人達不到有效控制 依從

15、性依從性 吸入技術(shù)要求吸入技術(shù)要求吸入性糖皮質(zhì)激素效應(yīng) 劑 量利：弊比值4041正確理解階梯治療方案及新的治療理念 （一）（一）5歲以上兒童哮喘的長期治療方案歲以上兒童哮喘的長期治療方案 輕度間歇（第一級）輕度間歇（第一級） 部分患兒需吸入糖皮質(zhì)激素100200g/d 。此外可按需口服支氣管舒張劑或吸入速效2激動劑或口服白三烯調(diào)節(jié)劑。 輕度持續(xù)（第二級）輕度持續(xù)（第二級） 吸入糖皮質(zhì)激素100400g/d （可同時加吸長效2激動劑）。此外可據(jù)病情按需口服緩釋茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑或吸入色甘酸鈉。42（一）5歲以上兒童哮喘的長期治療方案 中度持續(xù)（第三級中度持續(xù)（第三級） 吸入糖皮質(zhì)激素200400

16、g/d吸入長效2激動劑；或吸入糖皮質(zhì)激素400600g/d； 或吸入糖皮質(zhì)激素200400g/d并按需口服下列藥物之一：a. 緩釋茶堿；b.長效2激動劑；c.白三烯調(diào)節(jié)劑。 重度持續(xù)（第四級重度持續(xù)（第四級） 吸入糖皮質(zhì)激素400800g/d吸入長效2激動劑；或霧化吸入布地奈德12mg/d。此外可據(jù)病情口服下列一種或多種藥物：a. 緩釋茶堿；b.白三烯調(diào)節(jié)劑；c.長效2激動劑；d.糖皮質(zhì)激素。 43（二）5歲以下兒童哮喘的長期治療方案 需要使用輔助吸入裝置需要使用輔助吸入裝置(spacer) 輕度間歇（第一級）輕度間歇（第一級） 部分患兒需吸入糖皮質(zhì)激素100200g/d 。此外可按需口服支氣

17、管舒張劑或吸入速效2激動劑或口服白三烯調(diào)節(jié)劑。 輕度持續(xù)（第二級）輕度持續(xù)（第二級） 吸入糖皮質(zhì)激素100400g/d。此外可據(jù)病情按需口服緩釋茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑或吸入色甘酸鈉。44（二）5歲以下兒童哮喘的長期治療方案 中度持續(xù)（第三級）中度持續(xù)（第三級） 吸入糖皮質(zhì)激素400600g/ 。此外可據(jù)病情按需口服下列藥物之一：a. 緩釋茶堿；b.長效2激動劑；c.白三烯調(diào)節(jié)劑。 重度持續(xù)（第四級）重度持續(xù)（第四級） 吸入糖皮質(zhì)激素600800g/d或霧化吸入布地奈德0.51mg，每日2次。此外可據(jù)病情口服下列一種或多種藥物：a. 緩釋茶堿；b.白三烯調(diào)節(jié)劑；c.長效2激動劑；d.糖皮質(zhì)激素。 加

18、倍劑量吸入激素加倍劑量吸入激素如控制不好如控制不好:低劑量吸入激素低劑量吸入激素(400 g /天天)Barnes, Nice 2001加吸入長效加吸入長效 2激動劑激動劑加緩釋茶堿加緩釋茶堿加抗白三烯藥物加抗白三烯藥物 平滑肌平滑肌 功能障礙功能障礙氣道氣道炎癥炎癥 炎癥細胞的浸潤炎癥細胞的浸潤/ /活化活化 粘膜水腫粘膜水腫 細胞的增殖細胞的增殖 上皮損傷上皮損傷 基底膜增厚基底膜增厚 支氣管狹窄支氣管狹窄 氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性 增生增生 炎癥介質(zhì)釋放炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮喘惡化長效長效 2 2受體激動劑受體激動劑激素激素長效長效 2 2受體激動劑與激素的協(xié)同作用機制受體激動劑與激素的協(xié)

19、同作用機制2-受體受體 激素對激素對2-受體的作用受體的作用 激素受體激素受體激素激素抗炎作用抗炎作用 2-激動劑對激素受體的作用激動劑對激素受體的作用2-受體激動劑受體激動劑支氣管擴張作用支氣管擴張作用Barnes Nice 200148吸入療法 吸入療法是目前治療哮喘的最好方法。應(yīng)大力提倡。 吸入方法因年齡而異，醫(yī)護人員應(yīng)訓(xùn)練指導(dǎo)患兒正確掌握吸入技術(shù)，以確保藥效。49吸入療法在現(xiàn)今哮喘治療中的地位 對各種哮喘、哮喘各期，各種方法中吸入治療是首選 無論快速緩解、長期控制皆應(yīng)首選吸入治療50吸入藥物的藥物動力學(xué)Pedersen & OByrne, 1997定量劑量吸入藥量肺利用度全身利用度首過

20、代謝肝腸道門靜脈 吸入時，全身生物吸入時，全身生物利用度是由肺和胃利用度是由肺和胃腸道腸道進入體內(nèi)藥量的總進入體內(nèi)藥量的總和和51胃腸道血 漿全身組織肝臟吸入量排泄1/43/4R.Brattsand Pulm Pharmcology&Therapeutic(1999)12,119-11252 吸吸 入入 裝裝 置置 年年 齡齡 范范 圍圍 5 歲歲 霧霧 化化 器器 成成 人人 帶帶 面面 罩罩 的的 儲儲 霧霧 罐罐 儲儲 霧霧 罐罐 都都 保保不同年齡適用的吸入裝置 理理 想想 的的 可可 用用 的的 不不 能能 用用 的的4-5歲53l小兒目前常用的吸入療法種類包括l定量手控氣霧吸入法l

21、干粉吸入法l射流霧化吸入法上述方法各有優(yōu)缺點和適應(yīng)證，臨床上應(yīng)視具體條件及患兒病情、年齡、配合性等選用。54 定量手控氣霧吸入器（定量手控氣霧吸入器（MDI） 藥物溶解或懸浮于驅(qū)動劑（氟利昂）中，定量吸入器上裝有定量閥門，每次開啟時隨驅(qū)動劑噴出的藥物能準確定量。 A優(yōu)點：優(yōu)點： a. 體積小，攜帶方便； b能反復(fù)定量給藥，可隨時使用； c不必定期消毒；55 B缺點：缺點： a. 使用時需較好的配合，操作技術(shù)有一定的難度，故不適合于嬰幼兒及不能協(xié)調(diào)配合的患兒（使用儲霧罐輔助裝置則可以解決）； b氟利昂對咽部有一定刺激，有的患兒可引起刺激性咳嗽； c藥物顆粒易在口咽部沉積，故用藥后應(yīng)及時漱口；56

22、 C. 正確使用方法正確使用方法： 小兒（或其家人）能否正確使用MDI是保證吸入療法效果的關(guān)鍵。醫(yī)生必須耐心仔細地教會其正確使用，并定期監(jiān)督檢查。 主要操作步驟是：打開蓋子搖勻藥液緩慢呼氣（家人可用手按壓患兒腹部協(xié)助，在吸氣開始前一定松開）嘴唇包住噴嘴深吸氣開始時撳壓閥門吸氣末屏氣10妙用后將蓋蓋回原位。57DMDI輔助裝置的使用：輔助裝置的使用： 對于嬰幼兒及不能協(xié)調(diào)配合的患兒可將MDI與儲霧罐配合使用，從而可解決吸入方法上的配合問題，使MDI的應(yīng)用適合于任何年齡。 儲霧罐能給噴出的氣霧提供一個暫短儲存的空間，并通過面罩與患兒口鼻連接。儲霧罐的活瓣僅在吸氣時打開，因此患兒可隨意反復(fù)呼吸，不受

23、吸氣與給藥之間協(xié)調(diào)的限制。 58 通過儲霧罐給藥的優(yōu)點是通過儲霧罐給藥的優(yōu)點是： a適合于任何年齡，不受配合及協(xié)調(diào)方面的限制； b吸入效果好，可顯著增加藥物在肺內(nèi)的沉積； c減少藥物在口咽部的沉積； d. 減緩氟利昂對咽部的刺激性；59 干粉型吸入器干粉型吸入器 目前有碟式、膠囊式和都保三種類型。碟式和膠囊式干粉含有賦型劑，吸入后在咽部與藥物分離；都保不含賦型劑。使用者將盛有藥物干粉的膠囊裝入吸入器后，通過旋轉(zhuǎn)或撳壓刺破膠囊，病人通過接嘴快速吸氣，使藥物吸入肺內(nèi)。 60 A優(yōu)點：優(yōu)點： a. 藥物通過吸入氣流分散，克服MDI需要手撳與吸氣同步協(xié)調(diào)的缺點； b不含氟利昂； c藥物吸入效率高，浪費

24、少； d吸入氣流達13L/min時即能有效吸入，5歲以上小兒可以使用； e都保不含任何添加劑，藥粉無味，幾乎沒有刺激。61 B缺點：缺點： a. 添加劑（乳糖）可增加齲齒發(fā)生率，故用藥后應(yīng)及時漱口； b少數(shù)病人藥粉刺激可引起咳嗽或氣道痙攣。62 霧化器霧化器 目前臨床上以噴射式霧化器較為常用。原理是以壓縮空氣（或氧氣）為動力，將罐內(nèi)藥物溶液變成氣霧微小微粒，經(jīng)面罩或相連的口器持續(xù)吸入給藥。 A優(yōu)點：優(yōu)點： a. 適于任何年齡小兒； b. 其他方法吸入困難或療效差； c嚴重哮喘患兒； d起效快、療效確切、無創(chuàng)傷及明顯副作用； e都保不含任何添加劑，藥粉無味，幾乎沒有刺激。63 B缺點：缺點： a

25、. 體積大，攜帶不便； b霧量和霧粒大小因機型而異，霧粒直徑受壓縮氣流速影響而改變。五步治療方案五步治療方案按需使用短效2-激動劑按需使用短效2-激動劑控制劑選擇選擇一種選擇一種加用一種或更多加用一種或更多低劑量吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)低劑量ICS加長效2-激動劑中或大劑量ICS加長效2-激動劑口服糖皮質(zhì)激素(最小劑量)白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑中或大劑量ICS白三烯受體拮抗白三烯受體拮抗劑劑抗IgE治療低劑量ICS加白白三烯受體拮抗劑三烯受體拮抗劑緩釋茶堿低劑量ICS加緩釋茶堿哮喘教育環(huán)境控制第一步第二步第三步第四步第五步遞增遞減65Cysteinyl LeukotrienesAirw

26、ayEpitheliumIncreasedMucus SecretionDecreased MucusTransportCationic Proteins(Epithelial Cell Damage)Increased Releaseof TachykininsSensory CFibresSmooth MuscleContraction and ProliferationInflammatory Cells(e.g. Mast Cells,Eosinophils)BloodVesselEdemaPotential Sites and Effects of Cysteinyl Leukotr

27、ienes Relevant to a Pathophysiological Role in AsthmaAdapted from Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995661. 支氣管平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮 較組織胺強1000倍以上 作用持久 作用于廣泛小氣道2. 刺激粘液分泌刺激粘液分泌3. 增加血管通透性粘膜水腫增加血管通透性粘膜水腫4. 炎癥細胞浸潤、聚集炎癥細胞浸潤、聚集 引起嗜酸性及嗜中性細胞在氣道浸潤 引起嗜中性細胞在血管內(nèi)黏附、遷徙5. 細胞增殖作用細胞增殖作用 促進成纖維細胞、平

28、滑肌細胞、氣道上皮細胞增殖6. 促進某些細胞因子及炎癥介質(zhì)釋放促進某些細胞因子及炎癥介質(zhì)釋放 TNF-a, IL-1, IL-6等67(Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy)68 計劃入選 實際篩選 實際入組 實際完成廣州呼研所 12 19 13 13上海長征醫(yī)院 12 9 5 4上海市一 6 6 5 5北京中日 12 6 5 4合計 36 40 28 2669 試驗設(shè)計Montelukast 10 mg once daily +budesonide 400 g twic

29、e dailyBudesonide 800 g twice daily +montelukast placeboBudesonide 400 g twice dailyPeriod IRun-in (4 weeks) Single-blindPeriod IIActive treatment (12 weeks)Double-blind0416Weeks1Montelukastplaceboonce daily(n=889)(n=448)(n=441)70Days relative to start of trialMontelukast + budesonide 800 g(n=433)Bu

30、desonide 1600 g(n=425)AM PEF (L/min)440390400410420430-14 -70714 21 28 35 42 48 56 63 70 77 84P=0.367between groupsduring the last 10 weeks of the 12-week treatment periodRun-in71420AM PEF (L/min)Days relative to start of trialRun-in390400410Montelukast + budesonide 800 g(n=432)Budesonide 1600 g(n=4

31、20)-14-70714 3P=0.001between groups 72Montelukast + budesonide 800 gBudesonide 1600 gMeanchangefrom baseline(L/min)*34.832.833.723.20102030405070%Baseline FEV1 % predicted*Modified intention-to-treat approach73020406080Changefrom baselinein -agonist use(puffs/day)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0Budesonide 1600

32、 m mg(n=379)Montelukast + budesonide 800 m mg(n=395)DaysP=NS74020406080Days0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5Changefrom baselineindaytimesymptomscoreBudesonide 1600 m mg(n=428)Montelukast + budesonide 800 m mg(n=432)P=NS750.01.53.04.56.07.59.010.512.013.515.0Montelukast +budesonide 800 m mgBudesonide 1600 m mgMe

33、diannights withawakeningswith asthma(%)2.313.812.33.9Baseline(n=442)Treatment(n=429)Baseline(n=438)Treatment(n=427)81.3%71.7%P=0.35376012345678Montelukast + budesonide 800 m mg(n=448)Budesonide 1600 m mg(n=441)Patients (n)27P=0.10577Adverse eventsPatients with 1 adverse event呼吸系統(tǒng)相關(guān)的副反應(yīng)呼吸系統(tǒng)相關(guān)的副反應(yīng)*Inf

34、luenza-like diseaseUpper respiratory infectionPharyngitisHeadacheAsthmaBronchitisCoughRespiratory infectionMontelukast +budesonide 800 m mg(n=448)37.1%11.6%3.6%7.6%2.5%7.6%7.6%2.0%1.1%1.1%Budesonide 1600 m mg(n=441)41.3%16.6%4.1%9.3%2.7%6.6%8.8%2.7%2.3%2.3%* P0.057880新型吸入糖皮質(zhì)激素c受體親和力更強,半衰期長,肝首過代謝失活更強

35、 (Fluticasone, Mometasone etc)c可局部代謝的“軟激素” (Ciclesonide)c轉(zhuǎn)錄因子抑制作用與全身副作用分離81嗜中性細胞T 淋巴細胞嗜酸性細胞抗原抗原 圖：新型平喘藥研制途徑 炎癥介質(zhì)拮抗劑 炎癥介質(zhì)合成抑制劑 神經(jīng)源性炎癥抑制劑 IgE合成抑制劑 細胞因子抑制劑 粘附因子阻斷劑 鉀通道開放劑 磷酸二酯酶同功酶抑制劑 巨噬細胞肥大細胞.感覺神經(jīng)傳導(dǎo)神經(jīng)上皮脫落上皮下纖維化平滑肌粘液栓血管擴張新血管形成血漿滲漏82新支氣管舒張劑 長效吸入2激動劑 新黃嘌呤衍生物 選擇性膽堿能拮抗劑（m1/m2拮抗劑） 鉀通道激活劑（e.g. Levcromakalim）

36、選擇性磷酸二酯酶抑制劑 氮血管舒張劑 血管活性腸肽（VIP）和類似物 心房利鈉肽和類似物（urodilatin） 藥物治療2 激動劑白三烯受體拮抗劑茶堿類皮質(zhì)激素（吸入和口服）其它免疫治療非特異性特異性84哮喘的生物免疫療法哮喘的生物免疫療法A.變應(yīng)原特異性免疫療法變應(yīng)原特異性免疫療法B.非特異性免疫療法非特異性免疫療法 BCG疫苗 抗IgE抗體 細胞因子(CKs)及粘附分子(AMs)的調(diào)控 IL-10，IFN-r，IL-12，抗IL-4抗體和抗IL-5抗體，粘附分子特異單抗 DNA免疫治療：編碼變應(yīng)原抗原的質(zhì)粒DNA疫苗，含CpG等DNA免疫刺激序列(ISS)免疫治療 IgG抗體片段 誘導(dǎo)細

37、胞凋亡：。不同劑量及療程肌肉注射卡介苗多不同劑量及療程肌肉注射卡介苗多糖核酸對輕糖核酸對輕中度過敏性哮喘和過中度過敏性哮喘和過敏性鼻炎的療效及安全性觀察敏性鼻炎的療效及安全性觀察 隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究主要研究者：鐘南山主要研究者：鐘南山主要參加者：鄭勁平、李靖、孫寶清、黎穗英主要參加者：鄭勁平、李靖、孫寶清、黎穗英廣州呼吸疾病研究所廣州呼吸疾病研究所合作研究者：合作研究者： Richard Beasley新西蘭威寧頓醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)部新西蘭威寧頓醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)部贊助單位：湖南贊助單位：湖南 九芝堂生物制藥有限公司九芝堂生物制藥有限公司87目的目的本課題觀察不同劑量和療程的卡介苗本課題觀察不同劑量和療程的卡介苗多糖核酸（多糖核酸（BCG-PSN）肌肉注射對）肌肉注射對成人輕中度支氣管哮喘治療作用和成人輕中度支氣管哮喘治療作用和安全性，并探討其可能的作用機制。安全性，并探討其可能的作用機制。88ConclusionIn current human study of intermittent moderate-persistent atopic asthma and allergic