抗感染基礎(chǔ)知識(shí)

1、抗感染基礎(chǔ)抗感染基礎(chǔ)知識(shí)知識(shí)2016.4.2221For internal use only目 錄 細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ) 抗生素的作用機(jī)制抗生素的作用機(jī)制 細(xì)菌的檢測(cè)細(xì)菌的檢測(cè) 細(xì)菌細(xì)菌的的耐藥性耐藥性 Q&AQ&A3微生物的分類微生物的分類微生物與人類的關(guān)系：微生物與人類的關(guān)系：1. 有利：絕大多數(shù)是必需的正常菌群2. 有害：極少數(shù)病原微生物3. 條件致病菌或機(jī)會(huì)致病菌： 機(jī)體免疫下降、菌群失調(diào)、移位n 真核細(xì)胞：真核細(xì)胞：真菌n 原核細(xì)胞：原核細(xì)胞：細(xì)菌細(xì)菌n 非細(xì)胞型微生物：非細(xì)胞型微生物：病毒、支原體、衣原體與立克次體、螺旋體等44真菌真核細(xì)胞（真菌真核細(xì)胞（A）和細(xì)菌

2、原核細(xì)胞）和細(xì)菌原核細(xì)胞（B）細(xì)胞結(jié)構(gòu)的比較）細(xì)胞結(jié)構(gòu)的比較B1 細(xì)胞壁2 細(xì)胞膜3 核糖體4 染色體5 質(zhì)粒細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)55形態(tài)形態(tài)球菌、桿菌等革蘭氏染色革蘭氏染色陽(yáng)性菌(G+)、陰性菌(G-)發(fā)酵糖的能力發(fā)酵糖的能力非發(fā)酵菌 發(fā)酵菌對(duì)氧的需求對(duì)氧的需求需氧菌、厭氧菌分類學(xué)分類學(xué) 科、屬、種細(xì)菌的分類細(xì)菌的分類形態(tài)分形態(tài)分類類-球菌及桿菌球菌及桿菌6一般來(lái)說(shuō)，一般來(lái)說(shuō)，G+G+多是球菌，而多是球菌，而G-G-多是桿菌多是桿菌77 方法方法：顯微鏡下觀察：顯微鏡下觀察染成紫色，為革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，常為球菌染成紫色，為革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，常為球菌染成紅色，為革蘭氏陰性細(xì)菌，常為桿菌染成

3、紅色，為革蘭氏陰性細(xì)菌，常為桿菌 意義：意義：初步界定感染菌為陽(yáng)性菌還是陰性菌，有助于經(jīng)驗(yàn)性治初步界定感染菌為陽(yáng)性菌還是陰性菌，有助于經(jīng)驗(yàn)性治療療大腸埃希大腸埃希菌菌G-桿菌桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌G+球菌球菌革蘭氏染色分類法革蘭氏染色分類法: : G G+ + G G- -菌菌88l 大多數(shù)細(xì)菌為發(fā)酵菌大多數(shù)細(xì)菌為發(fā)酵菌l 非發(fā)酵菌非發(fā)酵菌: : 一類臨床上耐藥一類臨床上耐藥嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌l假單胞菌科假單胞菌科：假單胞菌假單胞菌屬屬 窄食單胞菌窄食單胞菌屬屬 不動(dòng)桿菌屬不動(dòng)桿菌屬糖發(fā)酵試驗(yàn)：糖發(fā)酵試驗(yàn)：根據(jù)細(xì)菌對(duì)各種糖的分解能力及代謝產(chǎn)物不同，可以鑒別根據(jù)細(xì)菌對(duì)各種糖的

4、分解能力及代謝產(chǎn)物不同，可以鑒別細(xì)菌細(xì)菌。發(fā)酵菌發(fā)酵菌一般能發(fā)酵多種單糖一般能發(fā)酵多種單糖，如大腸桿菌能分解葡萄糖和乳糖，產(chǎn)生甲，如大腸桿菌能分解葡萄糖和乳糖，產(chǎn)生甲酸等產(chǎn)物，并有甲酸解氫酶，可將其分解為酸等產(chǎn)物，并有甲酸解氫酶，可將其分解為C CO O2 2和和H H2 2O O，故生化反應(yīng)結(jié)果故生化反應(yīng)結(jié)果為產(chǎn)酸產(chǎn)氣為產(chǎn)酸產(chǎn)氣，以以“”表示表示。非發(fā)酵菌非發(fā)酵菌是指一群不能利用是指一群不能利用葡萄糖葡萄糖或僅能以氧化形式利用葡萄糖的革蘭或僅能以氧化形式利用葡萄糖的革蘭陰性桿菌陰性桿菌。糖發(fā)酵試驗(yàn)分類法糖發(fā)酵試驗(yàn)分類法9 科科 腸桿菌科腸桿菌科(Enterobacteriaceae)(Ent

5、erobacteriaceae) 屬屬 埃希菌屬埃希菌屬(Escherichia)(Escherichia) 種種 大腸大腸(coil)(coil)9雙名系統(tǒng)：種名雙名系統(tǒng)：種名+ +屬名屬名如如 Escherichia Escherichia coli.coli. 大腸埃希菌大腸埃希菌株：來(lái)自同一個(gè)細(xì)菌的所有后代。株：來(lái)自同一個(gè)細(xì)菌的所有后代。生物分類法生物分類法1010科屬種鏈球菌科鏈球菌屬肺炎鏈球菌,草綠色鏈球菌腸球菌屬糞腸球菌,屎腸球菌細(xì)球菌科葡萄球菌屬金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌細(xì)菌的分類舉例細(xì)菌的分類舉例( (需氧需氧G+)G+)11細(xì)菌的分類舉例細(xì)菌的分類舉例( (需氧需氧G-)G

6、-)11科科屬屬種種腸桿菌科埃希菌屬大腸埃希菌克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌腸桿菌屬陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌變形桿菌屬奇異變形桿菌假單胞菌科假單胞菌屬銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)不動(dòng)桿菌屬鮑曼不動(dòng)桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌1212美羅培南美羅培南抗菌譜抗菌譜需氧和厭氧的革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌非發(fā)酵菌活性非發(fā)酵菌活性有，但不包括嗜麥芽假食單胞菌不能覆蓋不能覆蓋MRSA ，屎腸球菌美羅培南美羅培南的抗菌譜的抗菌譜131For internal use only目 錄 細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ) 抗生素的作用機(jī)制抗生素的作用機(jī)制 細(xì)菌的檢測(cè)細(xì)菌的檢測(cè) 細(xì)菌細(xì)菌的的耐藥性耐藥性 Q&AQ&

7、;A14抗菌藥物的發(fā)展史抗菌藥物的發(fā)展史1956 萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素 1980三代頭孢菌素三代頭孢菌素 單環(huán)內(nèi)酰胺類單環(huán)內(nèi)酰胺類 青霉素合劑青霉素合劑 喹諾酮類喹諾酮類 碳青酶烯類碳青酶烯類 1920194019701928 天然青霉素天然青霉素 弗萊明爵士弗萊明爵士1944 鏈霉素鏈霉素1947 多粘菌素多粘菌素1948 四環(huán)素類四環(huán)素類1948 氯霉素氯霉素1990替加環(huán)素替加環(huán)素 替考拉寧替考拉寧 利奈唑胺利奈唑胺200019801970 脲基青霉素脲基青霉素 一、二代頭孢一、二代頭孢 19501930196019901935 磺胺藥磺胺藥 杜馬克爵士杜馬克爵士1960 殺殺厭氧菌厭氧菌劑

8、劑 糖肽類糖肽類 15藥物（抗生素）微生物Host（宿主）副作用體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)吸收、排泄分布、代謝抗菌作用耐藥性感染力抵抗力抗生素藥物微生物宿主之間的關(guān)系16抗生素作用機(jī)制抗生素作用機(jī)制楊世杰等，藥理學(xué)（供8年制及7年制）第2版2010；人民衛(wèi)生出版社：37938617種類種類代表藥物代表藥物特點(diǎn)特點(diǎn)細(xì)胞壁合成抑制劑細(xì)胞壁合成抑制劑青青霉素類、頭孢菌霉素類、頭孢菌 素類、碳青霉烯類素類、碳青霉烯類破壞細(xì)胞壁的肽葡聚糖層破壞細(xì)胞壁的肽葡聚糖層蛋白質(zhì)合成抑制劑蛋白質(zhì)合成抑制劑氨氨基糖甙類基糖甙類作作用于核糖體，使蛋白質(zhì)合用于核糖體，使蛋白質(zhì)合 成中止成中止核酸合成抑制劑核酸合成抑制劑喹諾酮類喹諾酮

9、類抑抑制制DNDNA A或或RNARNA合成合成部分抗菌藥物分類部分抗菌藥物分類作用機(jī)制作用機(jī)制17-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素18- -內(nèi)酰胺類抗生素抑制細(xì)胞內(nèi)酰胺類抗生素抑制細(xì)胞壁合成壁合成的的作用作用機(jī)制機(jī)制各種各種-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制類似內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制類似，其中之一其中之一就是與青霉素結(jié)合蛋白（就是與青霉素結(jié)合蛋白（PBPsPBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻斷肽聚糖合成的最后一個(gè)階段，以干擾細(xì)胞壁形成。用，阻斷肽聚糖合成的最后一個(gè)階段，以干擾細(xì)胞壁形成。19細(xì)胞壁合成抑制劑細(xì)胞壁合成抑制劑青霉素類青霉素類（G+)G+)19*青霉素類主要作用于陽(yáng)性菌青霉素類

10、主要作用于陽(yáng)性菌種類種類代表藥物代表藥物特點(diǎn)特點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)天然青霉素天然青霉素青霉素青霉素對(duì)對(duì)G+活性高活性高抗菌譜窄，抗菌譜窄， -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定性差酶穩(wěn)定性差半合成青霉素半合成青霉素氨芐青霉素氨芐青霉素 甲氧西林甲氧西林抗菌譜擴(kuò)大，抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)對(duì)-內(nèi)內(nèi)酰酰 胺酶穩(wěn)定性加強(qiáng)胺酶穩(wěn)定性加強(qiáng)對(duì)鏈球菌和假單胞菌屬對(duì)鏈球菌和假單胞菌屬 無(wú)效無(wú)效脲基青霉素脲基青霉素哌拉西林哌拉西林阿洛西林阿洛西林較廣的抗菌譜，糞鏈較廣的抗菌譜，糞鏈 球菌有效，假單胞中球菌有效，假單胞中 等活性。等活性。嚴(yán)重感染需合并用藥，嚴(yán)重感染需合并用藥， 對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差，可產(chǎn)生耐藥性。，可產(chǎn)生耐藥性

11、。青霉素復(fù)合劑青霉素復(fù)合劑哌拉西林哌拉西林+ 他唑巴坦他唑巴坦廣譜抗菌，廣譜抗菌，增強(qiáng)對(duì)增強(qiáng)對(duì)-內(nèi)酰胺酶相對(duì)穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶相對(duì)穩(wěn)定性對(duì)產(chǎn)對(duì)產(chǎn)AmpC酶假單孢和酶假單孢和 腸桿菌科無(wú)活性。腸桿菌科無(wú)活性。20細(xì)胞壁合成抑制劑細(xì)胞壁合成抑制劑頭孢菌素類頭孢菌素類20種類種類G+G-特點(diǎn)特點(diǎn)I代代+對(duì)糞鏈球菌，脆弱擬桿菌 無(wú)活性，穩(wěn)定性有限，院 內(nèi)感染不宜單用II代代+對(duì)B-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性提高，抗菌譜增寬，院內(nèi)感染 不宜 單用III 代代+對(duì)G-抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)寬， 對(duì)酶的穩(wěn)定性加強(qiáng)。IV 代代+抗菌譜覆蓋G+/G-菌及厭 氧菌，ESBL無(wú)效商品名商品名( (公司公司) )凱復(fù)定凱復(fù)定 ( (禮來(lái)禮來(lái)

12、) ) 復(fù)達(dá)欣復(fù)達(dá)欣 ( (葛蘭素葛蘭素) ) 凱福隆凱福隆 ( (安萬(wàn)特安萬(wàn)特) ) 羅氏芬羅氏芬 ( (羅氏羅氏) ) 先鋒必先鋒必 ( (輝瑞輝瑞) ) 馬斯平馬斯平( (施貴寶施貴寶) )化學(xué)名化學(xué)名( (縮寫縮寫) )頭孢他定頭孢他定(CAZ) (CAZ) 頭孢他定頭孢他定(CAZ) (CAZ) 頭孢噻肟頭孢噻肟(CFT) (CFT) 頭孢曲松頭孢曲松(CAX) (CAX) 頭孢哌哃頭孢哌哃(CFP) (CFP) 頭孢吡肟頭孢吡肟(MAX)(MAX)臨床常見的第臨床常見的第III/IVIII/IV代頭孢菌素代頭孢菌素For internal use only2122種類種類母藥母藥合

13、劑合劑特點(diǎn)特點(diǎn)特治星特治星(惠氏百宮惠氏百宮) 舒普深舒普深(輝瑞輝瑞)哌拉西啉哌拉西啉 頭孢哌哃頭孢哌哃 他唑巴坦他唑巴坦對(duì)對(duì)AmpC酶無(wú)效酶無(wú)效舒巴坦舒巴坦對(duì)對(duì)AmpC酶無(wú)效酶無(wú)效內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸 / /舒巴坦舒巴坦 / /他唑巴他唑巴坦，能夠中和坦，能夠中和ESBL酶的作用，增強(qiáng)對(duì)產(chǎn)酶菌的酶的作用，增強(qiáng)對(duì)產(chǎn)酶菌的抗菌作用抗菌作用細(xì)胞壁合成抑制劑細(xì)胞壁合成抑制劑酶抑制劑復(fù)合物酶抑制劑復(fù)合物2223第1類廣譜碳青霉烯類廣譜碳青霉烯類, , 對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌 ( (如假單胞如假單胞菌、不動(dòng)桿菌菌、不動(dòng)桿菌) )活性較弱活性較弱, ,尤適用

14、于入院時(shí)已有感染尤適用于入院時(shí)已有感染 ( (如厄他培南，帕如厄他培南，帕尼尼培培南南) )第2類廣譜碳青霉烯類廣譜碳青霉烯類, , 對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效桿菌有效， 尤適用于院內(nèi)感染尤適用于院內(nèi)感染 ( (如美如美羅培南羅培南，亞胺培南亞胺培南, ,比比爾培南爾培南和多利培南和多利培南) )第3類對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉青霉烯烯類類 ( (目前目前尚未上市尚未上市) )細(xì)胞壁合成抑制劑細(xì)胞壁合成抑制劑碳青霉烯類碳青霉烯類2324第一代碳青霉烯類抗生素亞胺培南第一代碳青霉烯類抗生素亞胺培南易被人體內(nèi)的腎脫氫肽酶所分解易被人體內(nèi)的腎脫

15、氫肽酶所分解OHCOOHNHCHNH2ONS對(duì)中樞及腎臟有毒性對(duì)中樞及腎臟有毒性西司他丁西司他丁需要與西司他丁組成合劑需要與西司他丁組成合劑強(qiáng)堿性側(cè)鏈強(qiáng)堿性側(cè)鏈25新一代的碳青霉烯新一代的碳青霉烯 美平美平OHCOOHON提高了對(duì)人體腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性 CH3世界首創(chuàng)的碳青霉烯單方制劑 增強(qiáng)了 抗菌活性抗菌活性 和 化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性 SCH3CH3NH2OCN弱堿性基團(tuán) PKA=7.4 PKA=7.4 增強(qiáng)了對(duì)多種革蘭氏陰性菌， 尤其是綠膿桿菌綠膿桿菌的抗菌活性 降低了對(duì)中樞和腎臟的毒性 26蛋白質(zhì)合成抑制劑蛋白質(zhì)合成抑制劑氨基糖甙類氨基糖甙類26臨床上主要的品種：臨床上主要的品種：丁氨卡

16、那霉素丁氨卡那霉素優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：對(duì)對(duì)G-的效果較好的效果較好(包括不動(dòng)桿菌包括不動(dòng)桿菌)，尤其是對(duì)綠膿桿菌，尤其是對(duì)綠膿桿菌 的效果佳，常用于聯(lián)合治療。的效果佳，常用于聯(lián)合治療。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：副作用大，主要是腎毒性及耳毒性。副作用大，主要是腎毒性及耳毒性。對(duì)厭氧菌無(wú)效。對(duì)厭氧菌無(wú)效。27核酸抑制劑核酸抑制劑喹諾酮類喹諾酮類27臨床常用臨床常用：左氧左氧氟氟沙星沙星（可樂必妥可樂必妥），莫西沙星莫西沙星(拜復(fù)樂拜復(fù)樂)等。等。優(yōu)點(diǎn)：口服吸收良好優(yōu)點(diǎn)：口服吸收良好對(duì)許多對(duì)許多G-有活性有活性 對(duì)不典型病原體有作用對(duì)不典型病原體有作用缺點(diǎn)：國(guó)內(nèi)耐藥性高發(fā)缺點(diǎn)：國(guó)內(nèi)耐藥性高發(fā) 干擾幼兒軟骨生長(zhǎng)干擾幼兒軟骨

17、生長(zhǎng) 對(duì)厭氧菌效差對(duì)厭氧菌效差281For internal use only目 錄 細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ) 抗生素的作用機(jī)制抗生素的作用機(jī)制 細(xì)菌的檢測(cè)細(xì)菌的檢測(cè) 細(xì)菌細(xì)菌的的耐藥性耐藥性 Q&AQ&A29細(xì)菌感染的檢測(cè)細(xì)菌感染的檢測(cè)細(xì)菌感染檢測(cè)程序細(xì)菌感染檢測(cè)程序賈文祥等，醫(yī)學(xué)微生物學(xué)2版2010；人民衛(wèi)生出版社：838930藥物敏感性試驗(yàn)藥物敏感性試驗(yàn)方法方法 ：紙片擴(kuò)散法紙片擴(kuò)散法稀釋法稀釋法Etest法自動(dòng)化儀器法3031紙片擴(kuò)散法紙片擴(kuò)散法31根據(jù)抑菌圈的大小將病原體對(duì)抗生素的敏感程度分為敏感，根據(jù)抑菌圈的大小將病原體對(duì)抗生素的敏感程度分為敏感，中介，耐藥中介，耐藥3

18、2舉例說(shuō)明藥物敏感性實(shí)驗(yàn)舉例說(shuō)明藥物敏感性實(shí)驗(yàn)32厄他培南對(duì)常見細(xì)菌的折點(diǎn)厄他培南對(duì)常見細(xì)菌的折點(diǎn)敏敏 感感 折折 點(diǎn)點(diǎn)耐耐 藥藥 折折 點(diǎn)點(diǎn)33最低抑菌濃度最低抑菌濃度(MIC）Minimal inhibitory concentration完全完全抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要抗菌藥物的最低濃度抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要抗菌藥物的最低濃度試管稀釋法試管稀釋法33g/ml 6432168421.5.25.1250對(duì)照對(duì)照M I C34幾個(gè)概念幾個(gè)概念34折點(diǎn)折點(diǎn)（Breakpoint）由由CLSI（Clinical Laboratory Standards Institute，原名，原名NCCLS，美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)

19、室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)）提供的某一抗生素，美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)）提供的某一抗生素對(duì)致病菌的對(duì)致病菌的MIC標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合該抗生素常用劑量在標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合該抗生素常用劑量在組織組織及血液中所能達(dá)到的濃度及血液中所能達(dá)到的濃度來(lái)制定來(lái)制定敏感：敏感：推薦的常規(guī)劑量可以有效治療感染推薦的常規(guī)劑量可以有效治療感染中介：中介：推薦的高劑量時(shí)可以有效治療感染推薦的高劑量時(shí)可以有效治療感染耐藥：耐藥：推薦的所有劑量范圍不能有效治療感染推薦的所有劑量范圍不能有效治療感染藥敏結(jié)果與臨床的相關(guān)性藥敏結(jié)果與臨床的相關(guān)性3535敏敏 感感 折折 點(diǎn)點(diǎn)耐耐 藥藥 折折 點(diǎn)點(diǎn)舉例說(shuō)明藥物敏感性實(shí)驗(yàn)舉例說(shuō)明藥物敏感性

20、實(shí)驗(yàn)36如何理解如何理解MICMIC36 MICMIC值越低，抗生素對(duì)特定菌株的效力就越強(qiáng)值越低，抗生素對(duì)特定菌株的效力就越強(qiáng) 同一細(xì)菌觀察其對(duì)各種抗生素的耐藥趨勢(shì)同一細(xì)菌觀察其對(duì)各種抗生素的耐藥趨勢(shì) 比較同一抗生素對(duì)不同細(xì)菌作用的強(qiáng)弱比較同一抗生素對(duì)不同細(xì)菌作用的強(qiáng)弱 比較不同抗生素對(duì)同一細(xì)菌的作用強(qiáng)弱，需結(jié)合比較不同抗生素對(duì)同一細(xì)菌的作用強(qiáng)弱，需結(jié)合PK/PDPK/PD 宿主因素在確定臨床治療效果非常重要宿主因素在確定臨床治療效果非常重要體外結(jié)果表示藥敏并不預(yù)示臨床治療成功體外結(jié)果表示藥敏并不預(yù)示臨床治療成功藥敏提示耐藥常預(yù)示治療失敗藥敏提示耐藥常預(yù)示治療失敗37PK/PD及相關(guān)概念及相關(guān)

21、概念 機(jī)體機(jī)體對(duì)藥物的作用對(duì)藥物的作用屬于藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) （PK），），包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、 代謝與排泄的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程PKPD 藥物藥物對(duì)機(jī)體對(duì)機(jī)體(包括病原體包括病原體)的作用的作用屬于 藥效藥效動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)(PD),包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生 療效的治療作用和不良反應(yīng)PK/PD 研究是把PK 與PD 結(jié)合起來(lái)研究藥物劑量相對(duì)應(yīng)的時(shí)時(shí)間間-濃度濃度-效應(yīng)效應(yīng)關(guān)系，可以反映藥物藥物-人體人體-病原體病原體之間的關(guān)系38PK的主要參數(shù) 峰濃度(Cmax)： 藥物吸收過(guò)程中的最大血藥濃度 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC） 反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量，代表藥物的生物利用度 表觀分布容積(Vd)

22、是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值,與藥物的脂溶性和蛋白結(jié)合率密切相關(guān) 藥物的消除半衰期藥物的消除半衰期 ( (T1/2) ) 清除率清除率(CL)(CL)39PD的主要參數(shù)最低抑菌濃度（MIC）：是指抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要抗菌藥物的最低濃度lTMIC（time above MIC)表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間l%TMIC 表示血藥濃度大于MIC維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分比 防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度 耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍4041抗菌藥物的PK/PD分類 時(shí)間時(shí)間依賴性抗菌素依賴性

23、抗菌素l當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加l評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC TMIC占給藥間隔時(shí)間的4060 ，臨床療效較好l多數(shù)多數(shù)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類 克林霉克林霉素等素等42總藥量不變通過(guò)增加總藥量不變通過(guò)增加給藥次數(shù)給藥次數(shù)可可增增加加TAMTAM（%TMIC)%TMIC)可獲得更高的可獲得更高的細(xì)菌學(xué)療效細(xì)菌學(xué)療效43 濃度濃度依賴性抗菌素依賴性抗菌素l其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切l(wèi)評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)主要為 Cmax/MIC AUC/

24、MIC(AUIC)等l氨基糖苷類氨基糖苷類 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 甲硝唑等甲硝唑等 抗菌藥物的PK/PD分類44PKPD是將藥動(dòng)學(xué)和體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病原-人體-藥物三者之間相互關(guān)系根據(jù)抗菌藥物的PKPD制定抗菌藥物的臨床用藥方案，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用提高治療效果減少細(xì)菌耐藥防止毒副作用451For internal use only目 錄 細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ) 抗生素的作用機(jī)制抗生素的作用機(jī)制 細(xì)菌的檢測(cè)細(xì)菌的檢測(cè) 細(xì)菌細(xì)菌的的耐藥性耐藥性 Q&AQ&A46細(xì)菌耐藥細(xì)菌耐藥-全球性難題全球性難題46年代年代耐藥菌耐藥菌1920-1960年G+菌,

25、葡萄球菌,鏈球菌1960-1970G- 菌,銅綠假單胞菌等70年代末-今 G+，G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌 VRE耐萬(wàn)古霉素腸球菌CRE耐碳青霉烯類腸桿菌PRP耐青霉素肺炎鏈球菌ESBLs超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶（G-）Ampc誘導(dǎo)性 B-內(nèi)酰胺酶（G-） Pseudo多重耐藥的綠膿桿菌47 細(xì)菌耐藥性的來(lái)源細(xì)菌耐藥性的來(lái)源 非遺傳性來(lái)源非遺傳性來(lái)源 不處于繁殖期的不處于繁殖期的結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌，對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥，對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥 變?yōu)樽優(yōu)椤癓型型”的敏感菌，無(wú)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，則對(duì)青霉素類的敏感菌，無(wú)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，則對(duì)青霉素類耐藥耐藥 慶大霉素不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)慶大霉素不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)沙

26、門菌腸熱病沙門菌腸熱病無(wú)效無(wú)效 遺傳性來(lái)源遺傳性來(lái)源 固有耐藥性固有耐藥性 獲得性耐藥性獲得性耐藥性耐藥性48 固有耐藥性（固有耐藥性（intrinsic resistance）又稱天然耐藥性，是由又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)改變細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)改變。 如如鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥，腸道革蘭陰性鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥，腸道革蘭陰性桿桿 菌菌對(duì)青霉素對(duì)青霉素G天然耐藥，銅綠假單胞菌對(duì)多數(shù)抗生素均天然耐藥，銅綠假單胞菌對(duì)多數(shù)抗生素均不不 敏感敏感。 獲得性耐藥性（獲得性耐藥性（acquired resistance）是由于細(xì)菌與抗生素是

27、由于細(xì)菌與抗生素接觸后由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)改變自身的代謝途徑，使其不被接觸后由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅抗生素殺滅。如。如金葡菌產(chǎn)生金葡菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶而對(duì)內(nèi)酰胺酶而對(duì)內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素耐藥抗生素耐藥，臨床，臨床上由于抗菌藥物的濫用產(chǎn)生的不斷增長(zhǎng)上由于抗菌藥物的濫用產(chǎn)生的不斷增長(zhǎng)的的耐藥性。耐藥性。耐藥性楊世杰等，藥理學(xué)（供8年制及7年制）第2版2010；人民衛(wèi)生出版社：37938649耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制50臨床關(guān)注的主要臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶1. 超廣譜超廣譜 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)質(zhì)粒介導(dǎo)，最常見于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌。質(zhì)粒介導(dǎo)，最

28、常見于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌。可水解青霉素類和一、二、三代頭孢菌素及單環(huán)類抗生素（氨曲可水解青霉素類和一、二、三代頭孢菌素及單環(huán)類抗生素（氨曲南）南）。共。共分為分為5型：即型：即TEM型、型、SHV型、型、OXA型、型、CTX-M型和其型和其他型，以前兩型最為多見。對(duì)酶抑制劑和碳青霉烯敏感。他型，以前兩型最為多見。對(duì)酶抑制劑和碳青霉烯敏感。2. 頭孢菌素酶頭孢菌素酶(AmpC酶酶)三代頭孢誘導(dǎo)，常見于腸桿菌屬等革蘭陰性菌，對(duì)四代頭孢和碳三代頭孢誘導(dǎo)，常見于腸桿菌屬等革蘭陰性菌，對(duì)四代頭孢和碳青霉烯敏感青霉烯敏感3. 金屬酶、碳青霉烯酶等金屬酶、碳青霉烯酶等耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制51超

29、廣譜超廣譜- -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 ESBLESBL 水解水解 - -內(nèi)酰胺環(huán)（內(nèi)酰胺環(huán)（ - -內(nèi)酰胺類的特征結(jié)構(gòu)）內(nèi)酰胺類的特征結(jié)構(gòu)） 滅活第三、滅活第三、四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等- -內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 肺克與大腸尤為多見肺克與大腸尤為多見, ,變形桿菌次之變形桿菌次之 ESBLESBL發(fā)生率逐年增高，發(fā)生率逐年增高，甚至在社區(qū)感染中甚至在社區(qū)感染中出現(xiàn)出現(xiàn)51Extended Spectrum etaLactamase5246For internal use only- -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶作用機(jī)理作用機(jī)理 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 是指能水解是指能水解 -內(nèi)酰胺類抗生素的酶內(nèi)酰胺類抗生素的酶細(xì)菌室如何檢測(cè)細(xì)菌室如何檢測(cè)ESBL?ESBL?53頭孢噻肟27mm或頭孢曲松25mm或頭孢他啶22mm或氨曲南27mm時(shí)懷疑有ESBL存在篩選試驗(yàn)方法方法一：一：紙片擴(kuò)散法紙片擴(kuò)散法53適用于大腸桿菌大腸桿菌 、克雷伯菌屬和變形桿菌克雷伯菌屬和變形桿菌確定實(shí)驗(yàn)：確定