基于細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物設(shè)計

1、藥物設(shè)計學(xué)藥物設(shè)計學(xué)(Drug Design)第二章第二章 基于細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物設(shè)計基于細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物設(shè)計信號與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ)信號與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ) 信息和信號信息和信號 信息信息將體內(nèi)固有的遺傳因素和環(huán)境變化因?qū)Ⅲw內(nèi)固有的遺傳因素和環(huán)境變化因素傳遞到功能調(diào)整系統(tǒng)的消息或指令。素傳遞到功能調(diào)整系統(tǒng)的消息或指令。 信號信號傳遞信息的載體傳遞信息的載體 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)指經(jīng)過不同的信號分子轉(zhuǎn)換，將指經(jīng)過不同的信號分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到下游或效應(yīng)部位。信息傳遞到下游或效應(yīng)部位。 生物信息的特征生物信息的特征 1）級聯(lián)反應(yīng)）級聯(lián)反應(yīng) 2）網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)）網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 3）多樣性）多樣性 4）可逆

2、性）可逆性信號與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ)信號與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ) 基因與信息基因與信息 1）基因是貯存遺傳信息的載體）基因是貯存遺傳信息的載體 2）在環(huán)境信號的刺激下促進(jìn)或抑制基因）在環(huán)境信號的刺激下促進(jìn)或抑制基因的表達(dá)的表達(dá) 基因既是信息的來源，又是信息傳遞過基因既是信息的來源，又是信息傳遞過程中的一個環(huán)節(jié)。程中的一個環(huán)節(jié)。信號與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ)信號與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)基礎(chǔ)蛋白質(zhì)與信息蛋白質(zhì)與信息 1）蛋白質(zhì)本身可以作為信號分子）蛋白質(zhì)本身可以作為信號分子 2）蛋白質(zhì)是信號接受系統(tǒng)的主要成分）蛋白質(zhì)是信號接受系統(tǒng)的主要成分 3）蛋白質(zhì)也是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要成分）蛋白質(zhì)也是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要成分 4）

3、細(xì)胞效應(yīng)的發(fā)揮也是由以蛋白質(zhì)為主體的機(jī)）細(xì)胞效應(yīng)的發(fā)揮也是由以蛋白質(zhì)為主體的機(jī)構(gòu)來執(zhí)行構(gòu)來執(zhí)行 5）信息傳遞過程中的小分子物質(zhì)的活性也依賴）信息傳遞過程中的小分子物質(zhì)的活性也依賴于蛋白質(zhì)。于蛋白質(zhì)。 體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主體是蛋白質(zhì)。體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主體是蛋白質(zhì)。 蛋白質(zhì)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能中的變化：蛋白質(zhì)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能中的變化：1）由基因）由基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起的蛋白質(zhì)合成數(shù)量的增減；轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起的蛋白質(zhì)合成數(shù)量的增減；2）蛋白）蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，變構(gòu)、化學(xué)修飾（甲基化、磷酸質(zhì)構(gòu)型的改變，變構(gòu)、化學(xué)修飾（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化化）、二聚化和多聚化化學(xué)信號分子（第一信使）化學(xué)信號分子（第一信使） 內(nèi)分

4、泌激素：甲狀腺素、腎上腺素、胰島內(nèi)分泌激素：甲狀腺素、腎上腺素、胰島素、甾體激素等素、甾體激素等 神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿、-氨基丁酸、去甲氨基丁酸、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺羥色胺 局部化學(xué)介導(dǎo)因子：組胺、神經(jīng)生長因子局部化學(xué)介導(dǎo)因子：組胺、神經(jīng)生長因子 氣體信號分子：氣體信號分子：NO信號分子的特性信號分子的特性 特異性特異性 胞間信號分子只對能識別它的靶細(xì)胞、靶器官起作用。胞間信號分子只對能識別它的靶細(xì)胞、靶器官起作用。 胞間信號作用的復(fù)雜性胞間信號作用的復(fù)雜性 同一化學(xué)信號可對不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的效應(yīng)。同一化學(xué)信號可對不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的效應(yīng)。 不同化學(xué)信號的時間

5、效應(yīng)各異不同化學(xué)信號的時間效應(yīng)各異 神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)最快神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)最快 水溶性及脂溶性的胞間信號分子時間效應(yīng)水溶性及脂溶性的胞間信號分子時間效應(yīng) 水溶性信號分子介導(dǎo)的反應(yīng)較為短暫，脂溶性信號分子介導(dǎo)水溶性信號分子介導(dǎo)的反應(yīng)較為短暫，脂溶性信號分子介導(dǎo)的反應(yīng)較為持久的反應(yīng)較為持久信號分子的產(chǎn)生與釋放信號分子的產(chǎn)生與釋放 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 主要以突觸傳遞方式進(jìn)行，在接受刺激后神主要以突觸傳遞方式進(jìn)行，在接受刺激后神經(jīng)末梢突觸囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙，經(jīng)末梢突觸囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙，分別作用于突觸后膜的效應(yīng)器，或反饋性作用于分別作用于突觸后膜的效應(yīng)器，或反饋性作用于突觸前膜

6、。突觸前膜。 內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 將激素釋放到血液，經(jīng)循環(huán)作用到遠(yuǎn)隔部位。將激素釋放到血液，經(jīng)循環(huán)作用到遠(yuǎn)隔部位。 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng) 以自分泌方式作用于分泌細(xì)胞本身或鄰近同以自分泌方式作用于分泌細(xì)胞本身或鄰近同種細(xì)胞；以旁分泌方式作用于鄰近異種細(xì)胞；以種細(xì)胞；以旁分泌方式作用于鄰近異種細(xì)胞；以接觸分泌方式將分泌物質(zhì)結(jié)合在細(xì)胞表面，作用接觸分泌方式將分泌物質(zhì)結(jié)合在細(xì)胞表面，作用于與其接觸的有關(guān)細(xì)胞。于與其接觸的有關(guān)細(xì)胞。信號分子的滅活與消除信號分子的滅活與消除 酶分解和代謝酶分解和代謝 神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體 離子轉(zhuǎn)運(yùn)體離子轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞的信號接受系統(tǒng)細(xì)胞的信號接受系統(tǒng)細(xì)胞的信號接受系統(tǒng)細(xì)胞

7、的信號接受系統(tǒng)(D)胞漿受體或核受體胞漿受體或核受體細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)（第二信使）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)（第二信使） 環(huán)腺苷酸（環(huán)腺苷酸（cAMP） 環(huán)鳥苷酸（環(huán)鳥苷酸（cGMP） 鈣離子鈣離子 1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇 甘油二酯甘油二酯 神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺 花生四烯酸花生四烯酸 NO胞內(nèi)信使環(huán)腺苷酸（胞內(nèi)信使環(huán)腺苷酸（cAMP）和環(huán)鳥）和環(huán)鳥苷酸（苷酸（cGMP） cAMP和和cGMP的產(chǎn)生與滅活的產(chǎn)生與滅活cAMP介導(dǎo)的生物學(xué)作用介導(dǎo)的生物學(xué)作用 cAMP介導(dǎo)的介導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)以兒茶酚胺為主，以兒茶酚胺為主，還包括高血糖素、還包括高血糖素、加壓素、甲狀旁加壓素、甲狀旁腺

8、素、生長素、腺素、生長素、促腎上腺皮質(zhì)激促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素素、促甲狀腺素等。等。cAMP活化基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成功能性蛋白過程示意圖活化基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成功能性蛋白過程示意圖cGMP介導(dǎo)的生物學(xué)作用 cGMP介導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)以乙酰膽堿介導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)以乙酰膽堿為代表，包括胰島素、前列腺素、催產(chǎn)素、為代表，包括胰島素、前列腺素、催產(chǎn)素、5-羥色胺等羥色胺等乙 酰膽堿M受 體核苷 酸 環(huán)化酶構(gòu) 型改變活化型鳥 苷 酸 環(huán)化酶Mn2+GTPcGMP產(chǎn)生 與 cAMP相拮 抗的 作用促進(jìn) 磷 酸 二酯酶對cAMP的 破壞滅 活cAMP和cGMP在存在上相互消長，在功能上相互拮抗cAMP和和

9、cGMP的相互陰陽關(guān)系的相互陰陽關(guān)系NNNNONH2OOHOPOOHNNNNOOHOOHOPOOHNH2cAMPcGMP鈣離子作為胞內(nèi)信使鈣離子作為胞內(nèi)信使 鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ) 1）細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外鈣離子之間濃度差較大）細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外鈣離子之間濃度差較大 2）鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成）鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成特異性的和緊密的結(jié)合特異性的和緊密的結(jié)合種類種類Mg2+Ca2+Na+K+離子半徑離子半徑（A）0.650.940.981.33幾種金屬離子的半徑幾種金屬離子的半徑細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng) 質(zhì)膜上鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：質(zhì)膜上鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：高親

10、和力低容量的鈣泵（鈣高親和力低容量的鈣泵（鈣-ATP酶）和低親和力高容量的鈉酶）和低親和力高容量的鈉-鈣交換器鈣交換器 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：鈣泵鈣泵鈣信號的產(chǎn)生與終止鈣信號的產(chǎn)生與終止 產(chǎn)生：產(chǎn)生：胞外刺激胞外刺激細(xì)胞表面細(xì)胞表面鈣通道開鈣通道開放放鈣釋放入細(xì)胞溶質(zhì)鈣釋放入細(xì)胞溶質(zhì)鈣結(jié)合蛋白鈣結(jié)合蛋白 終止：終止：被細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)物質(zhì)緩沖；鈣泵被細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)物質(zhì)緩沖；鈣泵第三信使第三信使 第三信使：又稱為第三信使：又稱為DNA結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。 能與此結(jié)合的物質(zhì)主要包括：類固醇激素能與此結(jié)合的物質(zhì)主要包括：類固醇激素（雄激

11、素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素）、甲狀腺素。素）、甲狀腺素。對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的干預(yù)對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的干預(yù)藥物治療藥物治療 影響信號分子的藥物：影響信號分子的藥物：信號分子衍生物；信號分信號分子衍生物；信號分子代謝酶抑制劑；神經(jīng)遞質(zhì)和離子轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。子代謝酶抑制劑；神經(jīng)遞質(zhì)和離子轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。 影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的藥物：影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的藥物：第二、三信使第二、三信使的調(diào)節(jié)：的調(diào)節(jié)： cAMP和和cGMP的結(jié)構(gòu)類似物、第二信的結(jié)構(gòu)類似物、第二信使物質(zhì)代謝酶抑制劑、鈣調(diào)節(jié)劑、激素等?；蚴刮镔|(zhì)代謝酶抑制劑、鈣調(diào)節(jié)劑、激素等。基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)；基因轉(zhuǎn)錄抑制；轉(zhuǎn)錄

12、調(diào)節(jié)；基因轉(zhuǎn)錄抑制；DNA損傷藥物。損傷藥物。 影響信號接受系統(tǒng)的藥物：影響信號接受系統(tǒng)的藥物：離子通道開放或拮抗；離子通道開放或拮抗；受體拮抗劑和激動劑。受體拮抗劑和激動劑。 消除環(huán)境有害信號的藥物：消除環(huán)境有害信號的藥物：病原體抑制或殺滅藥病原體抑制或殺滅藥物；化學(xué)毒物的解毒藥。物；化學(xué)毒物的解毒藥?；谡{(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計基于調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計 病變組織細(xì)胞中病變組織細(xì)胞中cAMP低落：低落：高血壓、哮高血壓、哮喘、肥胖癥、尿崩癥、抑郁癥、帕金森病、喘、肥胖癥、尿崩癥、抑郁癥、帕金森病、牛皮癬、腫瘤。牛皮癬、腫瘤。 病變組織細(xì)胞中病變組織細(xì)胞中cAMP增高：增高：冠心病心肌冠心病心

13、肌梗死、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、躁狂癥。梗死、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、躁狂癥。調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計 cAMP類似物的設(shè)計類似物的設(shè)計NNNNONH2OOHOPOOHNNNNOOHOOHOPOOHNH2NNNNOOHNH2OOPOOHNNNNONHOOOPOOHOONNOOHOOPOOHONH2NNNNONHOOOPOOHOOSHcAMPcGMP阿糖環(huán)腺苷 一 磷阿糖環(huán)胞苷 一 磷N6,O2-二丁酰cAMPN6,O2-二丁酰-8-巰基-cAMP調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計 磷酸二酯酶抑磷酸二酯酶抑制劑的設(shè)計制劑的設(shè)計磷酸二酯酶抑制劑的設(shè)計磷酸二酯酶抑制劑的

14、設(shè)計 茶堿及其衍生物茶堿及其衍生物NNNNHOONNNNHOONNNNHOONHOHOHOHOHNNNNNNOHOHOHOHNNNHNHNHNCIONNBrNNNNNHO茶堿雙 嘧達(dá) 莫CDIPICI58301甲 氰 利 酮磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制劑抑制劑抗炎、抗哮喘抗炎、抗哮喘 黃嘌呤類黃嘌呤類 兒茶酚類兒茶酚類 苯甲酰胺類苯甲酰胺類 喹唑啉二酮類喹唑啉二酮類 苯并呋喃類苯并呋喃類磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制劑抑制劑西地那非西地那非磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制劑抑制劑調(diào)節(jié)鈣的藥物設(shè)計調(diào)節(jié)鈣的藥物設(shè)計 鈣拮抗劑：鈣拮抗劑：二氫吡啶類、苯基烷胺類、苯并硫卓類二氫吡啶類、苯基烷胺類、苯并硫卓類 鈣增敏劑：

15、鈣增敏劑：能增加鈣離子對蛋白的親和力，不增加細(xì)胞內(nèi)能增加鈣離子對蛋白的親和力，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度引起的鈣超載，不會導(dǎo)致心律失常和細(xì)胞損傷，使鈣濃度引起的鈣超載，不會導(dǎo)致心律失常和細(xì)胞損傷，使心肌在較低的細(xì)胞鈣水平上仍產(chǎn)生足夠的張力。治療心力心肌在較低的細(xì)胞鈣水平上仍產(chǎn)生足夠的張力。治療心力衰竭。衰竭。NNNHSOONNHNNHONNHNHNONCNC硫 馬唑噠 嗪 酮左西孟旦調(diào)節(jié)第三信使的藥物設(shè)計調(diào)節(jié)第三信使的藥物設(shè)計基于過氧化物增殖因子活化受體（基于過氧化物增殖因子活化受體（PPAR)配體的藥物設(shè)計配體的藥物設(shè)計 PPAR：、 天然激活劑：多不飽天然激活劑：多不飽和脂肪酸、脂肪酸衍和脂肪酸、

16、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及生物和花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等其代謝產(chǎn)物等 PPAR激動劑結(jié)構(gòu)特激動劑結(jié)構(gòu)特征：包含一個極性頭征：包含一個極性頭和一個疏水尾。和一個疏水尾。ONHSOOOOHNNHSOOONNHSOOONH曲 格列 酮吡 格列 酮羅 格列 酮基于抑制基因轉(zhuǎn)錄的藥物設(shè)計基于抑制基因轉(zhuǎn)錄的藥物設(shè)計 抑制活化基因：放線菌抑制活化基因：放線菌D、阿霉素、阿霉素 反義寡核苷酸反義寡核苷酸 分離和培養(yǎng)與疾病有關(guān)的細(xì)胞株分離和培養(yǎng)與疾病有關(guān)的細(xì)胞株 干擾蛋白質(zhì)合成：嘌呤霉素、三尖杉堿干擾蛋白質(zhì)合成：嘌呤霉素、三尖杉堿OOR1R2NHOOOPOOOOOOPOOOOPOOONNNNOHNH2堿基戊 糖

17、堿基戊 糖R1 R2為 環(huán)狀肽 鍵脫氧 鳥 苷第四章第四章 基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計以酶為靶點的藥物設(shè)計以酶為靶點的藥物設(shè)計 在已知的約在已知的約500中藥物作用靶標(biāo)中，主要是受體中藥物作用靶標(biāo)中，主要是受體和酶，分別占和酶，分別占28%和和45% 未來將有未來將有50007000種靶標(biāo)成為藥物設(shè)計與研種靶標(biāo)成為藥物設(shè)計與研究的實用性靶標(biāo)，其中約究的實用性靶標(biāo)，其中約3500種是酶靶。種是酶靶。酶的定義酶的定義 酶酶 是由活體細(xì)胞分泌，對其特異底物具有高效催是由活體細(xì)胞分泌，對其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)?；饔玫牡鞍踪|(zhì)。 酶抑制劑酶抑制劑 通過選擇性抑制一個

18、酶或一組酶的活性，通過選擇性抑制一個酶或一組酶的活性，減少酶催化反應(yīng)產(chǎn)物的濃度，或增加底物的濃度，減少酶催化反應(yīng)產(chǎn)物的濃度，或增加底物的濃度，可達(dá)到干擾或阻斷特定代謝途徑的目的?？蛇_(dá)到干擾或阻斷特定代謝途徑的目的。酶促反應(yīng)動力學(xué)特征酶促反應(yīng)動力學(xué)特征 底物濃度對反應(yīng)速度的影響底物濃度對反應(yīng)速度的影響 米氏方程：米氏方程： 1）在底物濃度很低的條件下）在底物濃度很低的條件下v與與S呈線性關(guān)系；呈線性關(guān)系； 2）當(dāng)?shù)孜餄舛冉咏柡蜁r，）當(dāng)?shù)孜餄舛冉咏柡蜁r， v與與S無關(guān)并且趨于無關(guān)并且趨于最大反應(yīng)速度。最大反應(yīng)速度。底物濃度對酶促反應(yīng)速度的影響底物濃度對酶促反應(yīng)速度的影響v =S VmaxKm

19、+ S酶促反應(yīng)動力學(xué)特征酶促反應(yīng)動力學(xué)特征 形成酶形成酶-抑制劑復(fù)合物的作用力抑制劑復(fù)合物的作用力 底物或抑制劑與靶酶的親和力是各種作用力的綜合結(jié)底物或抑制劑與靶酶的親和力是各種作用力的綜合結(jié)果（靜電作用、氫鍵、范德華力、疏水作用等）果（靜電作用、氫鍵、范德華力、疏水作用等） 抑制常數(shù)抑制常數(shù)Ki = E I / E.I Ki值越小，抑制作用越強(qiáng)值越小，抑制作用越強(qiáng)酶的激活與抑制酶的激活與抑制酶的激活作用酶的激活作用 酶原的激活酶原的激活 即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程。的過程。 酶的變構(gòu)激活酶的變構(gòu)激活 其它物質(zhì)對酶引起的變

20、構(gòu)效應(yīng)，使酶對底物的親和力其它物質(zhì)對酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)。增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)。 酶的共價修飾激活酶的共價修飾激活 與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價修飾或化學(xué)修飾。價修飾或化學(xué)修飾。酶的抑制作用酶的抑制作用 不可逆性抑制劑：不可逆性抑制劑：通常以共價鍵與酶活性通常以共價鍵與酶活性中心上的必需基團(tuán)結(jié)合，使之失活。中心上的必需基團(tuán)結(jié)合，使之失活。 可逆性抑制劑：可逆性抑制

21、劑：通常以非共價鍵與酶或酶通常以非共價鍵與酶或酶-底物復(fù)合物可逆結(jié)合，使之活性降低或消底物復(fù)合物可逆結(jié)合，使之活性降低或消失。失?？赡嫘砸种苿┛赡嫘砸种苿?快速可逆抑制劑：快速可逆抑制劑：與酶的活性位點進(jìn)行快速可逆與酶的活性位點進(jìn)行快速可逆的結(jié)合，結(jié)果是活性位點被抑制劑占據(jù)，阻斷底的結(jié)合，結(jié)果是活性位點被抑制劑占據(jù)，阻斷底物與酶的結(jié)合物與酶的結(jié)合 緩慢結(jié)合抑制劑：緩慢結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過程完成抑制指以緩慢的作用過程完成抑制劑與酶的結(jié)合劑與酶的結(jié)合 緊密結(jié)合抑制劑：緊密結(jié)合抑制劑：以高親和力與靶酶結(jié)合，酶以高親和力與靶酶結(jié)合，酶-抑抑制劑復(fù)合物的形成使游離抑制劑分子被顯著消耗制劑復(fù)合物的

22、形成使游離抑制劑分子被顯著消耗 緩慢緩慢-緊密結(jié)合抑制劑：緊密結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過程完成指以緩慢的作用過程完成抑制劑與酶的緊密結(jié)合抑制劑與酶的緊密結(jié)合可逆性抑制劑類型可逆性抑制劑類型快速可逆抑制劑快速可逆抑制劑 競爭性抑制劑：競爭性抑制劑：多與酶的底物結(jié)構(gòu)相似，可與底多與酶的底物結(jié)構(gòu)相似，可與底物競爭酶的活性中心，從而阻礙酶與底物的結(jié)合。物競爭酶的活性中心，從而阻礙酶與底物的結(jié)合。 非競爭性抑制劑：非競爭性抑制劑：可與酶活性中心以外的必需基可與酶活性中心以外的必需基團(tuán)結(jié)合，不影響酶與底物的結(jié)合，但酶團(tuán)結(jié)合，不影響酶與底物的結(jié)合，但酶-底物底物-抑抑制劑復(fù)合物不能進(jìn)一步釋放出底物。制劑復(fù)

23、合物不能進(jìn)一步釋放出底物。 反競爭性抑制劑：反競爭性抑制劑：僅與酶僅與酶-底物復(fù)合物結(jié)合，減少底物復(fù)合物結(jié)合，減少從復(fù)合物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量。從復(fù)合物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量。酶抑制劑的分類酶抑制劑的分類 控制感染性疾病的酶抑制劑類藥物控制感染性疾病的酶抑制劑類藥物 -內(nèi)酰胺酶抑制劑、粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制劑、內(nèi)酰胺酶抑制劑、粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制劑、DNA聚合酶聚合酶抑制劑等抑制劑等 抗腫瘤的酶抑制劑類藥物：抗增殖藥抗腫瘤的酶抑制劑類藥物：抗增殖藥 調(diào)節(jié)代謝類疾病的酶抑制劑類藥物調(diào)節(jié)代謝類疾病的酶抑制劑類藥物酶抑制劑的設(shè)計原理酶抑制劑的設(shè)計原理 合理酶抑制劑設(shè)計：合理酶抑制劑設(shè)計：將有關(guān)靶酶催化機(jī)理和結(jié)構(gòu)將有關(guān)靶酶催化機(jī)

24、理和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計與發(fā)現(xiàn)的相關(guān)知識用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計與發(fā)現(xiàn) 酶抑制劑的特點：酶抑制劑的特點：對靶酶抑制活性高；特異性高；對靶酶抑制活性高；特異性高；對擬干擾或阻斷代謝途徑的選擇性；良好的藥代對擬干擾或阻斷代謝途徑的選擇性；良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。動力學(xué)性質(zhì)。 根據(jù)酶抑制劑與靶酶活性位點的作用力，分為：根據(jù)酶抑制劑與靶酶活性位點的作用力，分為： 1）非共價結(jié)合的酶抑制劑）非共價結(jié)合的酶抑制劑 2）共價結(jié)合的酶抑制劑）共價結(jié)合的酶抑制劑基于非共價結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計基于非共價結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計 基態(tài)類似物抑制劑基態(tài)類似物抑制劑 多底物類似物抑制劑多底物類似物抑制劑 過渡態(tài)

25、類似物抑制劑過渡態(tài)類似物抑制劑基態(tài)類似物抑制劑基態(tài)類似物抑制劑 酶催化反應(yīng)的基態(tài)由底物和產(chǎn)物組成，酶催化反應(yīng)的基態(tài)由底物和產(chǎn)物組成，基態(tài)類似物模擬底物或產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，基態(tài)類似物模擬底物或產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括底物類似物和產(chǎn)物類似物。包括底物類似物和產(chǎn)物類似物。多底物類似物抑制劑多底物類似物抑制劑 模擬同時結(jié)合在酶的活性位點的兩個或多個底物的模擬同時結(jié)合在酶的活性位點的兩個或多個底物的結(jié)構(gòu)，通過共價鍵把兩個或多個底物或底物類似物結(jié)合結(jié)構(gòu)，通過共價鍵把兩個或多個底物或底物類似物結(jié)合在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強(qiáng)，并且特異性更高。在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強(qiáng)，并且特異性更高。NHNHNHNNH2ONH

26、OONHCOO-COO-HOO3PONHNH2OOHOH2-OO3PONHNHCHOOOHOH2-NHNHNHNNH2ONHONHCOO-COO-H+甘氨酰胺 核苷 酸轉(zhuǎn)甲 ?；窷10-甲 ?；?氫 葉 酸甘氨酰胺 核苷 酸N10-甲 酰基甘氨酰胺 核苷 酸OO3PONHSOOHOHNHNNH2ONOONHCOO-COO-H2- -硫 代甘氨酰胺 核苷 酸 雙 脫氮葉 酸過渡態(tài)類似物抑制劑過渡態(tài)類似物抑制劑 酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率可提高酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率可提高10

27、101015倍。倍。過渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競爭性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類過渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競爭性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。ONNNNOHOHOHNH2ONNHNNOHOHOHNH2OHONNHNNOHOHOHO腺苷 脫氨基酶腺苷肌酐水 合 中 間 體ONNNNHOHHOHOHOHONNNNHOHHOHOH助 間 型霉素噴司 他 丁基于共價結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計基于共價結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計 基于機(jī)理抑制劑基于機(jī)理抑制劑 親和標(biāo)記抑制劑親和標(biāo)記抑制劑 偽不可逆抑制劑偽不可逆抑制劑基于機(jī)理抑制劑基于機(jī)理抑制劑 也稱為自殺性底

28、物也稱為自殺性底物 特點：特點： 同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，包括電性和立體兩個因素同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，包括電性和立體兩個因素 具有低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，在酶的催化階具有低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，在酶的催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體中間體 與酶的活性中心共價結(jié)合，使酶不可逆失活，特異性高，與酶的活性中心共價結(jié)合，使酶不可逆失活，特異性高，毒性低毒性低NNH+O3POCH3OLysEnzHNH2CO2-2-NNH+O3POCH3OHCO2-2-NNH+O3POCH3OHCO2-2-NNH+O3POC

29、H3OHCO2-2-NNHO3POCH3OHCO2-XEnz2-NNO3POCH3OHCO2-XEnz2-NNH2O3POCH3O2-CO2-OO2H+GABA轉(zhuǎn)氨酶-磷 酸 吡 哆 醛 結(jié) 合 物氨己 烯酸Schiff堿氨己烯酸抑制氨己烯酸抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶親和標(biāo)記抑制劑親和標(biāo)記抑制劑 也稱為指向活性部位抑制劑和不可逆抑制劑，通也稱為指向活性部位抑制劑和不可逆抑制劑，通常也是底物或產(chǎn)物的類似物。常也是底物或產(chǎn)物的類似物。 具有兩個結(jié)構(gòu)特征：具有兩個結(jié)構(gòu)特征： 1）識別基團(tuán)：分子中與酶可逆結(jié)合的部分；）識別基團(tuán)：分子中與酶可逆結(jié)合的部分； 2）活性基團(tuán)：在識別基團(tuán)上連接或修飾有）活性基團(tuán)：在識別基團(tuán)上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學(xué)基團(tuán)或原子。反應(yīng)活性的化學(xué)基團(tuán)或原子。偽不可逆抑制劑偽不可逆抑制劑 介于可逆抑制劑和不可逆抑制劑之間的一介于可逆抑制劑和不可逆抑制劑之間的一類抑制劑類抑制劑幾種酶抑制劑的設(shè)計與應(yīng)用幾種酶抑制劑的設(shè)計與應(yīng)用前列腺素環(huán)氧化酶抑制劑前列腺素環(huán)氧化酶抑制劑 前列腺素：前列腺素：一類多不飽和脂肪酸的衍生物。