藥物動力學(xué)常見參數(shù)及計算方法PK

1、.1藥物動力學(xué)常見參數(shù)及計算方法藥物動力學(xué)常見參數(shù)及計算方法 藥物動力學(xué)及其常見參數(shù) 常用軟件及其使用方法2005年5月15日J(rèn)ILIN UNIVERSITYRESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM2022-6-18.2藥物動力學(xué)，也稱藥代動力學(xué)或藥物代謝動力學(xué)，英文名為：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）消除和排泄（elimination, excretion）用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明藥物的作用部位（方位）、濃度（量）和時間三者之間的關(guān)系。ADME藥物動力學(xué)2022-6-18.3

2、臨床意義 保障用藥的有效性和安全性 I期: 決定給藥方案,用法,用量,間隔時間 證實速釋,緩釋,控釋特征. II期: 肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響 III期: 種族,代謝物,對藥酶的干擾藥物動力學(xué)藥動學(xué)模型為了定量研究藥物體內(nèi)過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學(xué)模型。常用的有房室模型和消除動力學(xué)模型。2022-6-18.4房室模型房室（compartment）n 房室的劃分是相對的n 房室模型的客觀性n 房室模型的時間性n 房室模型的抽象性n 開放式和封閉式模型房室劃分q 單室模型單室模型q 多室模型多室模型中央室 周邊室2022-6-18.5 一室模型一室模型 二室模型二室模型kaka-吸收速率

3、常數(shù)吸收速率常數(shù) ke,k10-消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)k12-1-1室到室到2 2室的室的k k k21-2-2室到室到1 1室的室的k kVd-表觀分布容積表觀分布容積 V1-1-1室的分布容積室的分布容積kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型2022-6-18.6C-T 曲線一室一室二室二室一室一室二室二室房室模型2022-6-18.7不受房室數(shù)的限制,客觀性強 AUC (Area Under Curve) 是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滯留時間. 與終末半衰期類似. VRT (Variance of Res

4、idence Time) 是滯留時間的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.非房室(統(tǒng)計距)模型2022-6-18.8模型的選擇和擬合度問題 最小最小AIC (Akaikes information criterion)準(zhǔn)則準(zhǔn)則; F檢驗法檢驗法2022-6-18.9消除動力學(xué)（eliminationkinetics）研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：dC/dtkCn消除動力學(xué)模型 一級消除動力學(xué) 零級消除動力學(xué)2022-6-18.10消除動力學(xué)模型一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)表達(dá)式dc/dtkCdc/dtk積分轉(zhuǎn)化C

5、tC0e-ktCtC0kt最主要特點恒比消除恒量消除2022-6-18.111101001000012345678910 11 1215011010010000123456789101112160 80 40 20 10 5 2.51.25非線非線 性性線線 性性 ln C限速消除限速消除(20mg/L)/h2022-6-18.12 某些藥物的消除有限速因素, 當(dāng)濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為“非線性藥代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其藥代學(xué)特征是其藥代學(xué)特征是:靜注的靜注的lnC-T曲線曲線 開始血藥濃度呈曲線下降開始血藥濃度呈曲線

6、下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線后來逐漸轉(zhuǎn)成直線 其藥代參數(shù)是其藥代參數(shù)是: Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速時的消除速率反映限速時的消除速率 Km 米氏常數(shù)米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點的血藥濃度反映曲線轉(zhuǎn)變中點的血藥濃度非線性消除動力學(xué)模型2022-6-18.13ln C-T曲線C-T曲線線性線性C-T圖上恒圖上恒為曲線為曲線線性線性lnC-T圖上圖上恒為直線恒為直線非線性非線性 lnC-TlnC-T圖上圖上曲線為主曲線為主, ,低段低段趨趨直線直線非線性非線性 C-T圖上圖上直線為主直線為主,低段趨曲線低段趨曲線2022-6-18.14線性或非線性動力學(xué)的比較 線性線性 非線性非線性AUC A

7、UC 與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加T T1/21/2 基本不變基本不變 大劑量時大劑量時, ,T1/2T1/2延長延長Cmax Cmax 與劑量基本呈正比與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型動力學(xué)動力學(xué) 一級動力學(xué)一級動力學(xué) 非線性動力學(xué)非線性動力學(xué) 先零級先零級, ,后一級后一級 C-TC-T圖圖 曲線曲線 先直線后曲線先直線后曲線lnC-TlnC-T圖圖 直線直線 先曲線后直線先曲線后直線藥物藥物 多數(shù)藥物多數(shù)藥物 少數(shù)

8、藥物少數(shù)藥物2022-6-18.15吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度分布 Vd 是表觀分布容積. Vd接近0.1 L/kg說明藥物主要在血中 Vd1 L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象消除 包括排泄及代謝, ke,是消除速率常數(shù) t1/2,t1/2,CL反映藥物的消除速度.尿排率 過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時 過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意個體差異 AUC,Vd及t1/2的變異系數(shù)大于50%者, 臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)控.藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義2022-6-18.16血藥濃度-時間曲線下面積：（area under concentr

9、ation-time curve, AUC）它可由積分求得，最簡便的計算方法是梯形法，也可用樣條函數(shù)法求得。AUC0t AUC0 = AUC0t+Ct/Z AUC0它是計算藥物絕對生物利用度和相對生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。藥代動力學(xué)參數(shù)2022-6-18.17051 0AUC*AUCAUC*+AUC+四種四種AUC2022-6-18.18AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積 AUCCmax,TmaxCp,Tp2022-6-18.19AUC的計算2022-6-18.20表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）：A= VdCVd=Aiv/C0Vd

10、=A/(AUCKe)VZVSS或者VZ/FVSS/F常見參數(shù)-表觀分布容積2022-6-18.21 C = D / Vd Vd = D / C Vd = C = D / Vd Vd = D / C Vd = 體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量/ /血中濃度血中濃度 動物體重動物體重1010kgkg A A藥藥1010mg iv,mg iv,血濃血濃 1 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布藥物全身分布 B B藥藥1010mg iv,mg iv,血濃血濃1010mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg)

11、藥物只在血中藥物只在血中 C C藥藥1010mg iv,mg iv,血濃血濃 0.1 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器藥物濃集到某臟器 實際上實際上1010kgkg動物不可能是動物不可能是1 1L L或或100100L L的容積的容積, ,故稱故稱”表觀分布容積表觀分布容積”Vd 表觀分布容積表觀分布容積2022-6-18.22常見參數(shù)-生物半衰期生物半衰期（biological half-life, t1/2）：這個參數(shù)只是由測定血漿或血清濃度（表觀血漿或血清）的衰變來求出。t1/2=0.693/Ke2022-6-

12、18.23 C-T曲線曲線lnC-T曲線曲線 一室一室( (少見少見) ) 二室二室( (多數(shù)藥物多數(shù)藥物) ) 三室三室( (與內(nèi)源物相近者與內(nèi)源物相近者) ) 決定用藥間隔的半衰期決定用藥間隔的半衰期: : 一室一室t t1/21/2, ,二室二室t t1/21/2, ,三室三室t t1/21/2 現(xiàn)主張統(tǒng)一用現(xiàn)主張統(tǒng)一用t t1/2z 1/2z 終末半衰期終末半衰期2022-6-18.24體內(nèi)總清除率（total body clearance, TBCL, Cl）：等于代謝清除率加腎清除率。TBCL=A/AUC常見參數(shù)-體內(nèi)總清除率2022-6-18.25F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100%Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100%A=Ke Vd AUC生物利用度（bioavailability, F)：常見參數(shù)-生物利用度2022-6-18.26平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（average steady stateconcentration, Cav(ss)：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=FD/(Ke Vd t)常見參數(shù)-平均穩(wěn)態(tài)血藥