達(dá)希納(尼洛替尼)毒副反應(yīng)及處理

1、達(dá)希納達(dá)希納(尼洛替尼尼洛替尼)毒副反毒副反應(yīng)及處理應(yīng)及處理1TAS1470712 達(dá)希納達(dá)希納：強(qiáng)效精準(zhǔn)的新一代：強(qiáng)效精準(zhǔn)的新一代TKI商品名：達(dá)希納劑量/劑型： 200mg x 112粒/盒用法用量：400mg BID，間隔12小時(shí)給藥飯前至少1小時(shí)之前或飯后至少2小時(shí)之后服用TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; July 2009.達(dá)希納達(dá)希納 ：藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué) 吸收吸收 絕對(duì)生物利用度未知；大約絕對(duì)生物利用度未知；大約30%的

2、達(dá)希納的達(dá)希納TM被吸收被吸收 峰濃度峰濃度 (Tmax)：口服給藥后：口服給藥后3小時(shí)達(dá)峰小時(shí)達(dá)峰 與食物同服：與食物同服：峰濃度和曲線下面積峰濃度和曲線下面積(AUC)比空腹時(shí)高比空腹時(shí)高 飯后飯后30分鐘和分鐘和2小時(shí)口服藥物的生物利用度分別提高了小時(shí)口服藥物的生物利用度分別提高了29%和和15% 吸收可飽和吸收可飽和 分布分布大約大約98%達(dá)希納達(dá)希納TM與血漿蛋白結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合 血液血液 血漿比血漿比0.68代謝代謝在肝臟在肝臟通過(guò)通過(guò)CYP3A4尼洛替尼是藥物在血漿中的主要循環(huán)成分尼洛替尼是藥物在血漿中的主要循環(huán)成分 消除消除7天內(nèi)約可排泄超過(guò)所給藥物劑量的天內(nèi)約可排泄超過(guò)所給

3、藥物劑量的90% ，主要從糞便排泄，主要從糞便排泄消除半衰期約為消除半衰期約為17小時(shí)小時(shí)TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.禁食狀態(tài)下的暴露量禁食狀態(tài)下的暴露量達(dá)希納達(dá)希納正確給藥，療效最佳正確給藥，療效最佳15%29%82%33%55%112%0%20%40%60%80%100%120%便餐后便餐后2小時(shí)小時(shí)便餐后便餐后30分鐘分鐘高脂餐后高脂餐后30分鐘分鐘AUCCmaxTanaka et al. J C

4、lin Oncol 26: 2006 (June 20 supple; abstr 3095).TASIGNA Basic Prescribing Information, Oct. 2006. 400mg BID ，間隔 12小時(shí)給藥飯前至少1小時(shí)之前或飯后至少2小時(shí)之后服用應(yīng)該避免進(jìn)食葡萄柚汁、楊桃、和其他已知的有抑制CYP3A4作用的食物膠囊應(yīng)用水完整吞服，不應(yīng)咀嚼或吮吸，不應(yīng)打開(kāi)膠囊4 CML-CP患者3/4 級(jí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常持續(xù)時(shí)間短且易處理達(dá)希納達(dá)希納二線治療二線治療CML-CP時(shí)，血液學(xué)不良事件發(fā)生率低，時(shí)，血液學(xué)不良事件發(fā)生率低，持續(xù)時(shí)間短暫持續(xù)時(shí)間短暫所有級(jí)別3/4級(jí)中性粒

5、細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少血小板減少血小板減少貧血貧血患者百分比患者百分比53%11%53%31%58%30%80%60%40%20% 0%53/4級(jí)血液學(xué)不良事件中位持續(xù)時(shí)間 (天) 8 15223/4級(jí)血液學(xué)不良事件中位發(fā)生時(shí)間 (天) 85.5 6042Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464 abstract 1129 (poster).達(dá)希納達(dá)希納用于中國(guó)用于中國(guó)CML-CP患者，血液學(xué)不良事件患者，血液學(xué)不良事件發(fā)生率更低發(fā)生率更低ENACT 中國(guó)中國(guó)CML-CP（n = 82）患者百分比患者百分比Data on file. Novar

6、tis6血液學(xué)不良事件管理方案（慢性期）血液學(xué)不良事件管理方案（慢性期） 對(duì)于嚴(yán)重血液學(xué)不良事件無(wú)法耐受的患者，首先考慮暫停治療 嚴(yán)重血液學(xué)不良事件，可考慮輸注血小板、G-CSFTASIGNA Basic Prescribing Information, Oct. 2006Hao Jiang . Oncology Times. 2011. 暫停暫停達(dá)希納達(dá)希納治療治療ANC 1109 /L，或，或血小板血小板50109/L 達(dá)希納達(dá)希納起始劑量起始劑量400 mg 每日兩次每日兩次 ANC1109/L或或 血小板血小板1109/L或血小板或血小板50109/L 降低降低達(dá)希納達(dá)希納治療劑量至治

7、療劑量至 400mg 每日一次重新治療每日一次重新治療 重新恢復(fù)重新恢復(fù)達(dá)希納達(dá)希納治療劑量至治療劑量至 400mg 每日兩次每日兩次2周內(nèi)周內(nèi)7達(dá)希納達(dá)希納二線治療二線治療CML-CP時(shí)，非血液學(xué)不良事件發(fā)生率低時(shí)，非血液學(xué)不良事件發(fā)生率低CP （N=321）AP （N=137）所有AE （%） 3/4級(jí)AE （%）所有AE （%）3/4級(jí)AE （%）皮疹312210瘙癢26 1180惡心25 19 1乏力2019 1頭痛1828 1腹瀉1229 1嘔吐13 1NANA便秘13 ULN-1.5ULN2 1.5 - 3.0ULN33.0 - 10.0ULN達(dá)希納劑量應(yīng)降低至每日一次，每次400

8、mg 或停藥4 10.0ULNULN：正常范圍上限NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0（CTCAE）. Data on file. NovartisTASIGNA Basic Prescribing Information, Jul. 2009. 達(dá)希納中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（2011） 12ENACT研究：研究：3/4級(jí)脂肪酶水平升高發(fā)生率低級(jí)脂肪酶水平升高發(fā)生率低所有人群（所有人群（n=1422）中國(guó)人群（中國(guó)人群（n=82）發(fā)生發(fā)生3/4級(jí)脂肪酶水平升高級(jí)脂肪酶水平升高的患者百分比的患者百分比Shen Z, et al.

9、 Haematologica. 2009;94(s2):348-349.TASIGNA Basic Prescribing Information, Oct. 2009. 達(dá)希納治療發(fā)生的脂肪酶水平升高，一般為輕度，一過(guò)性且易于管理 因脂肪酶水平升高或胰腺炎導(dǎo)致的治療中斷為1%（4例），發(fā)生率低13脂肪酶水平升高的處理脂肪酶水平升高的處理NCI-CTC分級(jí)分級(jí)脂肪酶水平升高的處理脂肪酶水平升高的處理 0正常范圍無(wú)需處理1 ULN-1.5ULN2 1.5 - 2.0ULN32.0 - 5.0ULN達(dá)希納劑量應(yīng)降低至每日一次，每次400mg或停藥4 5.0ULNULN：正常范圍上限NCI Comm

10、on Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0（CTCAE）.TASIGNA Basic Prescribing Information, Apr，2011. 建議達(dá)希納慎用于有胰腺炎病史的患者 如果出現(xiàn)3-4級(jí)血清脂肪酶水平升高，達(dá)希納治療劑量應(yīng)降低至每日一次，每次400mg或中止給藥。應(yīng)每月監(jiān)測(cè)血清脂肪酶水平或遵醫(yī)囑14QTc延長(zhǎng)是所有延長(zhǎng)是所有TKI的心臟毒性表現(xiàn)之一的心臟毒性表現(xiàn)之一QTcF間期變化間期變化伊馬替尼伊馬替尼達(dá)希納達(dá)希納達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼QTcF平均延長(zhǎng)8 毫秒5-15 毫秒3-6 毫秒QTcF自基線處的變化60 毫秒4%3

11、%QTcF延長(zhǎng)500 毫秒0.4%1%0.7%FJ Giles, et al. Leukemia. 2009; 23(10)1698-1707. Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-2270. Kantarjian HM, et al. Blood. 2007;110:3540-3546. Le Coutre P, et al. Blood. 2008;111: 18341839. David L DeRemer, et al. Cancer Manag Res. 2011; 3: 6578. 野生型ABL抑制

12、易引起QTc間期延長(zhǎng)，這是所有TKI的共同特征15 在二線治療中，達(dá)希納400mg BID QT間期延長(zhǎng)500毫秒的發(fā)生率500毫秒 未觀察到尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速達(dá)希納達(dá)希納二線治療二線治療QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率低間期延長(zhǎng)發(fā)生率低Nicolini FE, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15s):386s. QTcF間期變化的患者，間期變化的患者，% ENACT 總體人群總體人群CML-CP(n = 1422)ENACT 中國(guó)人群中國(guó)人群CML-CP(n = 82)QTcF自基線處的變化60毫秒12QTcF延長(zhǎng)480毫秒*22QTcF延長(zhǎng)500毫秒10Nicolini

13、F, et al. Haematologica. 2008;93(s1):53.16推薦的推薦的QT間期延長(zhǎng)處理方案間期延長(zhǎng)處理方案在任一次劑量調(diào)整后7天應(yīng)當(dāng)進(jìn)行心電圖檢查監(jiān)測(cè)QTc。在每次達(dá)希納服藥前2小時(shí)和服藥后1小時(shí)應(yīng)當(dāng)避免進(jìn)食。高?；颊邞?yīng)密切監(jiān)測(cè)CML NCCN 2011 v12周之內(nèi)周之內(nèi)QTcF480 ms2周后周后QTcF在在450480 ms之間之間以原先的劑量（以原先的劑量（400 mg BID）重新）重新開(kāi)始治療開(kāi)始治療降低劑量（降低劑量（400mg 每日一次）每日一次）重新開(kāi)始治療重新開(kāi)始治療如果再次出現(xiàn)如果再次出現(xiàn)QTc480 ms，應(yīng)，應(yīng)停止用藥停止用藥暫停用藥暫停用

14、藥, 如果血清鉀和鎂水平低于正常如果血清鉀和鎂水平低于正常低限，把鉀、鎂補(bǔ)充到正常水平低限，把鉀、鎂補(bǔ)充到正常水平17達(dá)希納達(dá)希納精準(zhǔn)靶向抑制，不良反應(yīng)更少精準(zhǔn)靶向抑制，不良反應(yīng)更少Deininger MWN, et al. Pharmacol Rev. 2003;55:401-423.Kelly K, et al. Targ Oncol. 2009;4(2):99-105.伊馬替尼和達(dá)希納伊馬替尼和達(dá)希納與與7個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合達(dá)沙替尼與達(dá)沙替尼與50個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合BCR-ABLBCR-ABL18根據(jù)二代根據(jù)二代TKI中國(guó)上市的處方信息匯總的中國(guó)上市的處方信息匯總的很常見(jiàn)不良事件很常見(jiàn)不良事件尼洛替尼膠囊說(shuō)明書(shū). 2011 年4 月達(dá)沙替尼