第五章 生化反應(yīng)器的比擬放大

1、第第5 5章章 生物反應(yīng)器的比擬放大生物反應(yīng)器的比擬放大 主要內(nèi)容：主要內(nèi)容： 1 1、幾何尺寸放大、幾何尺寸放大 2 2、空氣流量放大、空氣流量放大 3 3、攪拌功率及攪拌轉(zhuǎn)數(shù)的放大、攪拌功率及攪拌轉(zhuǎn)數(shù)的放大重點(diǎn)：重點(diǎn)： 幾種放大方法原理及參數(shù)變化。幾種放大方法原理及參數(shù)變化。 在實(shí)驗(yàn)室里用小型設(shè)備進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)室里用小型設(shè)備進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)，獲得了高的產(chǎn)量和效率，獲得了高的產(chǎn)量和效率，如何在大型的如何在大型的生產(chǎn)規(guī)模設(shè)備里予以重現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模設(shè)備里予以重現(xiàn)，也就是大型，也就是大型設(shè)備的幾何尺寸、功率、空氣流量、攪設(shè)備的幾何尺寸、功率、空氣流量、攪拌轉(zhuǎn)數(shù)都是怎樣的才能拌轉(zhuǎn)數(shù)都是怎樣的才能再現(xiàn)小

2、型設(shè)備里再現(xiàn)小型設(shè)備里的好結(jié)果？的好結(jié)果？ 這就是比擬放大要解決的問(wèn)題。這就是比擬放大要解決的問(wèn)題。 生物反應(yīng)器的比擬放大是生物工程中生物反應(yīng)器的比擬放大是生物工程中一個(gè)重要課題。比擬放大法在化學(xué)工業(yè)和一個(gè)重要課題。比擬放大法在化學(xué)工業(yè)和生物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)獲得很多成功的例子，相對(duì)生物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)獲得很多成功的例子，相對(duì)而言，生物反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜性遠(yuǎn)大于化工過(guò)而言，生物反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜性遠(yuǎn)大于化工過(guò)程，影響過(guò)程的參數(shù)和因素也較多。一般程，影響過(guò)程的參數(shù)和因素也較多。一般說(shuō)來(lái)，說(shuō)來(lái)，菌種的接入方式、菌齡、接種量、菌種的接入方式、菌齡、接種量、培養(yǎng)基組成、加料方式、培養(yǎng)基組成、加料方式、pHpH值、操作溫度、值、操作

3、溫度、罐壓、溶氧速率、攪拌混合強(qiáng)度罐壓、溶氧速率、攪拌混合強(qiáng)度等因素，等因素，都不同程度地影響細(xì)胞的反應(yīng)過(guò)程都不同程度地影響細(xì)胞的反應(yīng)過(guò)程。 而實(shí)際影響生物過(guò)程的因素還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不而實(shí)際影響生物過(guò)程的因素還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，止這些，其中有一些雖已被認(rèn)識(shí)，但目前其中有一些雖已被認(rèn)識(shí)，但目前的科學(xué)實(shí)驗(yàn)水平尚還不能對(duì)它進(jìn)行測(cè)量和的科學(xué)實(shí)驗(yàn)水平尚還不能對(duì)它進(jìn)行測(cè)量和控制，有一些則還未被認(rèn)識(shí)控制，有一些則還未被認(rèn)識(shí)。 在現(xiàn)有科學(xué)技術(shù)水平上，還在現(xiàn)有科學(xué)技術(shù)水平上，還沒(méi)有條件對(duì)所沒(méi)有條件對(duì)所有因素的影響進(jìn)行綜合全面的考慮和綜合分有因素的影響進(jìn)行綜合全面的考慮和綜合分析，而只能選擇其中最關(guān)鍵、最重要的參數(shù)析，而只能選

4、擇其中最關(guān)鍵、最重要的參數(shù)進(jìn)行考慮進(jìn)行考慮。這些參數(shù)有。這些參數(shù)有功率消耗功率消耗、溶氧系數(shù)、溶氧系數(shù)、槳尖速度槳尖速度等。等。 但但遺憾遺憾的是到今天為止，尚未得出一個(gè)的是到今天為止，尚未得出一個(gè)十分有效準(zhǔn)確的十分有效準(zhǔn)確的放大關(guān)聯(lián)式放大關(guān)聯(lián)式，所以生物反應(yīng)，所以生物反應(yīng)罐的罐的放大技術(shù)還處于經(jīng)驗(yàn)和半經(jīng)驗(yàn)狀態(tài)放大技術(shù)還處于經(jīng)驗(yàn)和半經(jīng)驗(yàn)狀態(tài)。本。本章討論的放大是指在模型罐和生產(chǎn)罐之間以章討論的放大是指在模型罐和生產(chǎn)罐之間以幾何相似原則幾何相似原則為前提。在生物反應(yīng)罐放大中，為前提。在生物反應(yīng)罐放大中，主要解決放大后生產(chǎn)罐的主要解決放大后生產(chǎn)罐的空氣流動(dòng)、攪拌轉(zhuǎn)空氣流動(dòng)、攪拌轉(zhuǎn)速和攪拌功率消耗速

5、和攪拌功率消耗等問(wèn)題上。等問(wèn)題上。 本章重點(diǎn)討論機(jī)械攪拌罐反應(yīng)器的放大問(wèn)題。本章重點(diǎn)討論機(jī)械攪拌罐反應(yīng)器的放大問(wèn)題。5. 1 5. 1 幾何尺寸放大幾何尺寸放大 在反應(yīng)罐的放大中，放大倍數(shù)實(shí)際上就是在反應(yīng)罐的放大中，放大倍數(shù)實(shí)際上就是罐的罐的體積增加倍數(shù)體積增加倍數(shù)。 放大倍數(shù)放大倍數(shù) m=V放大放大/V模型模型 一 般 要一 般 要 保 持 幾 何 相 似保 持 幾 何 相 似 的 原 則 ， 那 么的 原 則 ， 那 么 H1/D1=H2/D2=A(常數(shù)常數(shù)) V V2 2/V/V1 1=(D=(D2 2/D/D1 1) )3 3=m=m D2/D1=m1/3 (H2/H1)3=m H2/

6、H1= m1/35.2 5.2 空氣流量放大空氣流量放大 生物反應(yīng)中空氣流量一般生物反應(yīng)中空氣流量一般有兩種表示方法有兩種表示方法： 1 1以單位培養(yǎng)液體積在單位時(shí)間內(nèi)通入以單位培養(yǎng)液體積在單位時(shí)間內(nèi)通入的空氣量的空氣量VVMVVM（標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)）來(lái)表示（標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)）來(lái)表示 （m m3 3/ m/ m3 3 h h） 2 2以操作狀態(tài)下的空氣直線速度以操作狀態(tài)下的空氣直線速度VsVs表示，表示，m/minm/min 兩種空氣流量表示方式可以換算。兩種空氣流量表示方式可以換算。 下標(biāo)下標(biāo)0 0為標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)為標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài) , ,下標(biāo)下標(biāo)1 1為操作狀態(tài)。為操作狀態(tài)。 V1 = D2Vs1 ， V0 =（VVM

7、）VL VL ：反應(yīng)液體積反應(yīng)液體積 T0 =273 T1 =273+t P0 = 9.81104Pa P1 =PL (液柱平均絕對(duì)壓力液柱平均絕對(duì)壓力)根據(jù)氣體定律：根據(jù)氣體定律： P P0 0V V0 0/T/T0 0=P=P1 1V V1 1/T/T1 1 4標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)操作狀態(tài)操作狀態(tài) 整理出整理出: : (VVM)= (VVMVVM) Vs1 PLD227465.6 VL(273+t)m m3 3/ m/ m3 3 minmin標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下面討論下面討論三種空氣流量的放大方法三種空氣流量的放大方法 : :(1)(1)以單位培養(yǎng)液體積中空氣流量相同的原則放大：以單位培養(yǎng)液體積

8、中空氣流量相同的原則放大： (vvm)1=(vvm)2 Vs(vvm)VL/PD2 (vvm)D/PV Vs1 s1 P PL LD D2 2V VL LVs2Vs1=D2 D1P1P2, ,V Vs2s2可求可求 (2)(2)以以空氣直線流速空氣直線流速相同的原則放大相同的原則放大: VS1=VS2 (VVM) 2(VVM) 1=P 2P 1D 2D 1() 2VL1VL2=P 2P 1D 1D 2( (VVM) VVM) 2 2可求可求。因?yàn)橐驗(yàn)閂2/V1=(D2/D1)V2/V1=(D2/D1)3 3（3 3）以）以 K KLaLa 值相同的原則放大值相同的原則放大 Kd=(2.36+3

9、.30Ni) (Pg/V)0.56Vs0.7N0.710-9 式中有式中有PgPg、N N等等未定參數(shù)未定參數(shù)。 可考慮用可考慮用其它經(jīng)驗(yàn)式，如其它經(jīng)驗(yàn)式，如 Kla （ ） （HL）2/32/3 最后推導(dǎo)出：最后推導(dǎo)出：QVL（VVM）2（VVM）1=（ ） 2/32/3 D 1D 2P 2P 1 用不同的放大原則放大反應(yīng)器的結(jié)果是用不同的放大原則放大反應(yīng)器的結(jié)果是不同的不同的。舉例如下：。舉例如下： 若若V V2 2/V/V1 1=125, D=125, D2 2=5D=5D1 1,P,P2 2=1.5P=1.5P1 1, ,則用上述則用上述三種不同放大方法計(jì)算出來(lái)的空氣量如三種不同放大方

10、法計(jì)算出來(lái)的空氣量如表所示表所示： 放大放大125125倍時(shí)，不同放大判據(jù)的倍時(shí)，不同放大判據(jù)的vvmvvm和和VsVs值值 放大判據(jù)VVmVs值放大前放大后放大前放大后VVm相同1113.33Vs相同10.311 KLa相同10.51311.71 若若以以VVVVm m 相同原則放大相同原則放大，放大，放大125125倍后，倍后，VsVs增加了增加了 3.333.33倍，因倍，因氣速太大，跑料可能?chē)?yán)重，還容易使攪拌氣速太大，跑料可能?chē)?yán)重，還容易使攪拌器處于被空氣所包圍的狀態(tài)器處于被空氣所包圍的狀態(tài)，不能加強(qiáng)氣液接觸和攪，不能加強(qiáng)氣液接觸和攪拌液體的作用。若拌液體的作用。若以以VsVs相同方法

11、進(jìn)行放大相同方法進(jìn)行放大 ，則則VVmVVm值值在放大后僅為放大前的在放大后僅為放大前的30%30%。此值又過(guò)低。此值又過(guò)低。因此因此人們?nèi)藗冋J(rèn)為以認(rèn)為以K KLaLa相同原則放大，其合理性大，放大后的相同原則放大，其合理性大，放大后的VVmVVm和和VsVs值比較適合。值比較適合。放大判據(jù)VVmVs值放大前放大后放大前放大后VVm相同1113.33Vs相同10.311 KLa相同10.51311.71放大放大125125倍時(shí)，不同放大判據(jù)的倍時(shí)，不同放大判據(jù)的vvmvvm和和VsVs值值5 5.3.3 攪拌功率及攪拌轉(zhuǎn)數(shù)的放大攪拌功率及攪拌轉(zhuǎn)數(shù)的放大 攪拌功率以及攪拌轉(zhuǎn)數(shù)放大的方法很多，用于

12、攪拌功率以及攪拌轉(zhuǎn)數(shù)放大的方法很多，用于發(fā)酵罐的發(fā)酵罐的三種放大方法如下：三種放大方法如下： （1 1）以）以單位體積培養(yǎng)液所消耗的功率相同單位體積培養(yǎng)液所消耗的功率相同原則原則放大放大 ( (Po/V)Po/V)1 1=(Po/V)=(Po/V)2 2 Rem=10 Rem=104 4-10-106 6 ,Np ,Np 不變不變 功率準(zhǔn)數(shù)：功率準(zhǔn)數(shù)：Np=Po/(NNp=Po/(N3 3D D5 5) ) PoNPoN3 3D D5 5 VDVD3 3 因此因此 Po/VNPo/VN3 3D D2 2 ，( ( N N3 3D D2 2) ) 1 1 = (= ( N N3 3D D2 2)

13、 ) 2 2 確定轉(zhuǎn)數(shù)確定轉(zhuǎn)數(shù) N N2 2=N=N1 1(D(D1 1/D/D2 2) )2/3 2/3 （P P0 0）2 2 / / （P P0 0）1 1 =(N=(N2 2/N/N1 1) )3 3(D(D2 2/D/D1 1) )5 5 下標(biāo)下標(biāo)1 1是模型罐，下標(biāo)是模型罐，下標(biāo)2 2是放大罐。是放大罐。 （2 2）以單位培養(yǎng)液體積所消耗的通氣功）以單位培養(yǎng)液體積所消耗的通氣功率相同原則放大率相同原則放大 此時(shí)此時(shí) ( (Pg/V)Pg/V)1 1=(Pg/V)=(Pg/V)2 2 Po=NpN Po=NpN3 3D D5 5 Np:Np:功率準(zhǔn)數(shù)功率準(zhǔn)數(shù) Rem 10Rem 10

14、4 4 時(shí)時(shí)NpNp趨于常量趨于常量 PoNPoN3 3D D5 5 根據(jù)根據(jù)Michel Michel 計(jì)算計(jì)算 PgPg的公式的公式 Pg=C(PPg=C(Po o2 2NDND3 3/Q/Q0.560.56) )0.450.45 Pg(N3D5)2 ND3/(D2Vs)0.560.45 N3.15D5.346/Vs0.252 Pg/V= N3.15D2.346/Vs0.252 N2/N1=(D1/D2)0.745Vs2/Vs10.08 Pg2/Pg1= (N2/N1)3(D2/D1)5=(D2/D1)2.756Vs2/Vs10.24下標(biāo)下標(biāo)1 1為模型罐，下標(biāo)為模型罐，下標(biāo)2 2為放大罐

15、為放大罐 （3）以體積傳質(zhì)系數(shù)）以體積傳質(zhì)系數(shù)KLa相等的原則放大相等的原則放大 由于氣液接觸過(guò)程中，傳質(zhì)系數(shù)的由于氣液接觸過(guò)程中，傳質(zhì)系數(shù)的關(guān)聯(lián)式較多關(guān)聯(lián)式較多，以以福田秀雄的關(guān)聯(lián)式為放大基準(zhǔn)福田秀雄的關(guān)聯(lián)式為放大基準(zhǔn) Kd=(2.36+3.30Ni) (Pg/V)0.56*Vs0.7*N0.7*10-9KLa(Pg/V) 0 . 56Vs0.7N0.7因因Pg/V N3.15 D2.346 / Vs0.252KLa N2.45 Vs0 . 56 D1.32按按 (KLa)2 =(KLa)1 原則原則N2 = N1 Vs1/(Vs)20.23 (D1/D2)0.533(pg)2 =(pg)1

16、Vs2/(Vs)10.067(D2/D1)3.667 除上述放大原則以外，還有兩個(gè)原則需要考除上述放大原則以外，還有兩個(gè)原則需要考慮：慮： （4 4）以恒定攪拌葉輪尖端線速度作為放大）以恒定攪拌葉輪尖端線速度作為放大原則（或者作為校正原則）原則（或者作為校正原則） 絲狀菌絲狀菌受剪率受剪率，特別是攪拌葉輪尖端線，特別是攪拌葉輪尖端線速度速度的影響較為明顯的影響較為明顯。如果僅僅保持。如果僅僅保持K KLaLa相相等或者等或者Po/VPo/V相等，相等，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的失誤可能導(dǎo)致嚴(yán)重的失誤。一。一般 認(rèn) 為 攪 拌 槳 葉 端 速 度 的般 認(rèn) 為 攪 拌 槳 葉 端 速 度 的 合 適 范 圍

17、合 適 范 圍 為為250500250500cm/scm/s （5 5）以恒定混合時(shí)間作為放大或者校正基準(zhǔn)）以恒定混合時(shí)間作為放大或者校正基準(zhǔn) 混合時(shí)間的定義是混合時(shí)間的定義是把少許具有與攪拌罐內(nèi)的把少許具有與攪拌罐內(nèi)的液體相同物性的液體注入攪拌罐內(nèi)液體相同物性的液體注入攪拌罐內(nèi)，兩者達(dá)，兩者達(dá)到到分子水平的均勻混合所需要的時(shí)間分子水平的均勻混合所需要的時(shí)間。 低粘度的液體低粘度的液體在小攪拌罐內(nèi)的混合時(shí)間很短。在小攪拌罐內(nèi)的混合時(shí)間很短。罐越大混合時(shí)間就越長(zhǎng)罐越大混合時(shí)間就越長(zhǎng)。 實(shí)際上實(shí)際上按等混合時(shí)間放大是很難做到的按等混合時(shí)間放大是很難做到的。因。因?yàn)橐龅竭@一點(diǎn)為要做到這一點(diǎn) ，放大

18、罐的渦輪轉(zhuǎn)速要比小，放大罐的渦輪轉(zhuǎn)速要比小罐提高很多。但作為一個(gè)罐提高很多。但作為一個(gè)校核指標(biāo)校核指標(biāo)，對(duì)某些，對(duì)某些體系確實(shí)必要。體系確實(shí)必要。 例如例如在一個(gè)大型的分批反應(yīng)罐里，采用濃的在一個(gè)大型的分批反應(yīng)罐里，采用濃的基質(zhì)流加培養(yǎng)，如果只有單點(diǎn)流加，則混合基質(zhì)流加培養(yǎng)，如果只有單點(diǎn)流加，則混合時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)數(shù)分鐘，反應(yīng)器內(nèi)時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)數(shù)分鐘，反應(yīng)器內(nèi)出現(xiàn)較大的出現(xiàn)較大的濃度梯度濃度梯度，這必然會(huì)影響宏觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，這必然會(huì)影響宏觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，可能可能導(dǎo)致反應(yīng)速率下降導(dǎo)致反應(yīng)速率下降。 恒混合時(shí)間恒混合時(shí)間指大罐的混合時(shí)間不要比小罐長(zhǎng)指大罐的混合時(shí)間不要比小罐長(zhǎng)太多。太多。 降低混合時(shí)間較合

19、理的措施是降低混合時(shí)間較合理的措施是增加進(jìn)液點(diǎn)增加進(jìn)液點(diǎn)。例如例如ICIICI公司用公司用1500 1500 m m3 3的的氣升內(nèi)環(huán)流反應(yīng)器，以甲氣升內(nèi)環(huán)流反應(yīng)器，以甲醇為原料連續(xù)生產(chǎn)醇為原料連續(xù)生產(chǎn)SCP SCP ，為了解決甲醇濃度的分布為了解決甲醇濃度的分布問(wèn)題問(wèn)題，在全反應(yīng)器中采用，在全反應(yīng)器中采用了了多達(dá)到多達(dá)到3 3千只進(jìn)甲醇的千只進(jìn)甲醇的噴嘴噴嘴，使得，使得穩(wěn)態(tài)發(fā)酵液中穩(wěn)態(tài)發(fā)酵液中的甲醇濃度保持為的甲醇濃度保持為2 2ppmppm。解除了甲醇對(duì)生產(chǎn)菌株的解除了甲醇對(duì)生產(chǎn)菌株的生長(zhǎng)抑制。生長(zhǎng)抑制。 需要指出的是需要指出的是各種放大方法各強(qiáng)調(diào)一個(gè)側(cè)重各種放大方法各強(qiáng)調(diào)一個(gè)側(cè)重點(diǎn)，得出的結(jié)論往往有較大的差異點(diǎn)，得出的結(jié)論往往