藥物分析13莨菪烷類抗膽堿藥物的分析

1、藥物分析藥物分析第十三章莨菪烷類抗膽堿第十三章莨菪烷類抗膽堿藥物的分析藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)莨菪烷類莨菪烷類抗膽堿藥抗膽堿藥物物莨菪烷衍莨菪烷衍生的氨基生的氨基醇醇與各種不同與各種不同有機(jī)酸縮合有機(jī)酸縮合酯酯+生物生物堿堿莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷莨菪烷NH3C含氮的生物堿含氮的生物堿(氨基氨基)12345678N莨菪烷(Tropane)手性手性原子原子莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪醇莨菪醇含氮的醇含氮的醇(莨菪醇莨菪醇)NH3COH12345678NOHH莨菪醇(Tropine)手性手性原子原子莨菪

2、烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物典型藥物硫酸硫酸阿托品阿托品H2SO4OOHOHNH3CH2H2O手性手性原子原子莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物典型藥物硫酸硫酸莨菪堿莨菪堿H2SO4NH3CH22H2OOHOOH手性手性原子原子莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析H2SO4NH3CH22H2OOHOOH結(jié)構(gòu)區(qū)別結(jié)構(gòu)區(qū)別硫酸硫酸莨菪堿莨菪堿H2SO4OOHOHNH3CH2H2O硫酸硫酸阿托品阿托品莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析H2SO4NH3CH22H2OOHOOH性質(zhì)區(qū)別性質(zhì)區(qū)別硫酸硫酸莨菪堿莨菪堿H2SO4OOHOH

3、NH3CH2H2O硫酸硫酸阿托品阿托品熔點(diǎn)、溶解度、熔點(diǎn)、溶解度、旋光度、分子旋光度、分子量量莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物典型藥物氫溴酸氫溴酸后后馬托品馬托品HBrNH3CHOOOH手性手性原子原子莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物典型藥物氫溴酸氫溴酸山山莨菪堿莨菪堿HBrNH3CHOOHOH手性手性原子原子莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物典型藥物氫溴酸氫溴酸東東莨菪堿莨菪堿3H2OHBrNH3CHOOHOHO手性手性原子原子莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物典型藥物甲溴酸甲溴酸東東莨菪堿莨菪堿Br

4、NH3CHOOHOHOH3C手性手性原子原子莨菪烷類抗膽堿藥物的分析莨菪烷類抗膽堿藥物的分析典型藥物典型藥物丁溴酸丁溴酸東東莨菪堿莨菪堿BrNH3CHOOHOHOH3C手性手性原子原子一、主要性質(zhì)1.水解性（酯水解生成醇和酸）（酯水解生成醇和酸）OHOOHNCH3OHHNCH3+HOOCOH阿托品 莨菪醇 莨菪酸2.堿性阿托品和東莨菪堿結(jié)構(gòu)中，五元脂環(huán)含有叔胺氮原子，阿托品和東莨菪堿結(jié)構(gòu)中，五元脂環(huán)含有叔胺氮原子，較強(qiáng)的堿性，易于酸成鹽，如阿托品較強(qiáng)的堿性，易于酸成鹽，如阿托品pKpKb1b1為為4.354.353.旋光性 可用于鑒別阿托品和東莨菪堿一、托烷生物堿一般鑒別試驗(yàn)(Vitaili反

5、應(yīng))HOOCOH+3HNO3HOOCOHNO2O2NNO2+3H2OKOHC2H5OHHOOCOHNO2O2NNOHOKOHHOOCOHNO2O2NNOKO取供試品約取供試品約10mg10mg，加發(fā)煙硝酸，加發(fā)煙硝酸5 5滴，置水浴上蒸干，得黃色的殘渣，滴，置水浴上蒸干，得黃色的殘渣，放冷，加乙醇放冷，加乙醇2 23 3滴，加固體氫氧化鉀一小粒，即顯深紫色。滴，加固體氫氧化鉀一小粒，即顯深紫色。莨菪酸莨菪酸硝基化硝基化脫羧化脫羧化共軛結(jié)構(gòu)共軛結(jié)構(gòu)深紫深紫二、氧化反應(yīng)(與硫酸-重鉻酸鉀的反應(yīng)）HOOCOHH2OH2SO4HOOCCH22O2CHO+2CO2H2O三、沉淀反應(yīng)生物堿在酸性溶液中與重

6、金屬鹽或大分子酸生成難溶性鹽、復(fù)鹽或配合物沉淀碘化鉍鉀試液碘化鉍鉀試液橙色或棕紅色沉淀橙色或棕紅色沉淀三、沉淀反應(yīng)生物堿在酸性溶液中與重金屬鹽或大分子酸生成難溶性鹽、復(fù)鹽或配合物沉淀碘化鉀碘試液碘化鉀碘試液棕色或棕褐色沉淀棕色或棕褐色沉淀三、沉淀反應(yīng)生物堿在酸性溶液中與重金屬鹽或大分子酸生成難溶性鹽、復(fù)鹽或配合物沉淀碘化汞鉀試液碘化汞鉀試液白色或淡黃色沉淀白色或淡黃色沉淀三、沉淀反應(yīng)生物堿在酸性溶液中與重金屬鹽或大分子酸生成難溶性鹽、復(fù)鹽或配合物沉淀三硝基苯酚試液三硝基苯酚試液結(jié)晶性沉淀并有特定熔點(diǎn)結(jié)晶性沉淀并有特定熔點(diǎn)三、沉淀反應(yīng)生物堿在酸性溶液中與重金屬鹽或大分子酸生成難溶性鹽、復(fù)鹽或配合

7、物沉淀硅烏酸試液硅烏酸試液白色或淡黃色或黃棕色沉淀白色或淡黃色或黃棕色沉淀三、沉淀反應(yīng)生物堿在酸性溶液中與重金屬鹽或大分子酸生成難溶性鹽、復(fù)鹽或配合物沉淀磷烏酸試液磷烏酸試液淡黃色沉淀淡黃色沉淀四、光譜鑒別法紫外光譜法紫外光譜法一般通過比較藥物的一般通過比較藥物的 或吸收光譜的一致性或吸收光譜的一致性來進(jìn)行鑒別以及吸光系數(shù)來進(jìn)行鑒別以及吸光系數(shù)minmax、四、光譜鑒別法紅外光譜法紅外光譜法CHP收載的原料藥一般都收載的原料藥一般都采用紅外光譜法進(jìn)行鑒別采用紅外光譜法進(jìn)行鑒別五、色譜鑒別法色譜法色譜法一般用于已知生物堿的鑒一般用于已知生物堿的鑒別，主要有別，主要有TLC、HPLC、GC、PC等

8、等六、硫酸鹽和溴化物的反應(yīng)藥物大都以硫酸鹽或藥物大都以硫酸鹽或溴化物的形式存在溴化物的形式存在通過加沉淀試劑如硝酸銀通過加沉淀試劑如硝酸銀等生成溴化銀沉淀或加入等生成溴化銀沉淀或加入氯試劑生成溴溶于三氯甲氯試劑生成溴溶于三氯甲烷而顯色烷而顯色一、氫溴酸東莨菪堿制備工藝洋金花粗粉洋金花粗粉乙醇乙醇/ /滲漉滲漉滲漉液滲漉液減壓蒸餾減壓蒸餾浸膏浸膏H H2 2SOSO4 4/ /提取提取酸性提取液酸性提取液NaNa2 2COCO3 3, CHCl, CHCl3 3/ /提取提取總生物堿總生物堿NaNa2 2COCO3 3, CHCl, CHCl3 3/ /分離分離東莨菪堿東莨菪堿HBr/HBr/成

9、鹽成鹽氫溴酸東莨菪堿（粗品）氫溴酸東莨菪堿（粗品）75% C75% C2 2H H5 5OH/OH/精制精制成品成品根據(jù)其制備工藝，本根據(jù)其制備工藝，本品可通過酸度、其它品可通過酸度、其它生物堿、和易氧化物生物堿、和易氧化物質(zhì)檢查進(jìn)行控制質(zhì)檢查進(jìn)行控制一、氫溴酸東莨菪堿雜質(zhì)檢查酸度酸度如氫溴酸東莨菪堿為弱酸弱堿如氫溴酸東莨菪堿為弱酸弱堿鹽、通過其鹽、通過其5%的水溶液的水溶液pH為為4.05.5可控制酸性雜質(zhì)可控制酸性雜質(zhì)一、氫溴酸東莨菪堿雜質(zhì)檢查易氧化物易氧化物可能雜質(zhì)為阿撲東莨菪堿、及可能雜質(zhì)為阿撲東莨菪堿、及其它含有不飽和雙鍵的有機(jī)物，其它含有不飽和雙鍵的有機(jī)物，他們的紫外吸收波長會紅移

10、、他們的紫外吸收波長會紅移、可使高錳酸鉀溶液褪色可使高錳酸鉀溶液褪色NH3CHOOCH2(雜質(zhì))NH3CHOOOCH2(雜質(zhì))一、氫溴酸東莨菪堿雜質(zhì)檢查其它生物堿其它生物堿本品水溶液加入氨水試液不得本品水溶液加入氨水試液不得發(fā)生混濁。當(dāng)有其它生物堿存發(fā)生混濁。當(dāng)有其它生物堿存在時，則易產(chǎn)生混濁。在時，則易產(chǎn)生混濁。二、硫酸阿托品硫酸阿托品為水旋體，無旋光性，硫酸阿托品為水旋體，無旋光性，而莨菪堿為左旋體，可以利用旋而莨菪堿為左旋體，可以利用旋光性對莨菪堿雜質(zhì)進(jìn)行檢查光性對莨菪堿雜質(zhì)進(jìn)行檢查CHP用用HPLC法檢查其中有關(guān)物質(zhì)，法檢查其中有關(guān)物質(zhì)，通過峰面積的比值及保留時間來通過峰面積的比值及保

11、留時間來控制雜質(zhì)限度控制雜質(zhì)限度莨菪烷類抗膽堿藥物藥理活性莨菪烷類抗膽堿藥物藥理活性較強(qiáng)、臨床使用劑量較少，因較強(qiáng)、臨床使用劑量較少，因此測定方法要專屬、靈敏此測定方法要專屬、靈敏:有有酸性染料酸性染料比色法比色法非水溶液非水溶液滴定法滴定法高效液相高效液相色譜法色譜法有機(jī)相(BH+ In-)水相(BH+ In-)+HIn H+ In-+B H+ BH+UV 酸性染料酸性染料比色法比色法在一定的在一定的pH條件下，某些生物堿條件下，某些生物堿藥物可與某些酸性染料結(jié)合而呈色，藥物可與某些酸性染料結(jié)合而呈色，進(jìn)而可用分光光度法進(jìn)行測量進(jìn)而可用分光光度法進(jìn)行測量酸性染料酸性染料如磺酸酞類指示劑等，如

12、如磺酸酞類指示劑等，如溴甲酚綠、溴麝香草酚藍(lán)、溴甲酚綠、溴麝香草酚藍(lán)、溴甲酚紫、溴酚藍(lán)等溴甲酚紫、溴酚藍(lán)等其與酸性離子定量結(jié)合、生成具有吸收光譜其與酸性離子定量結(jié)合、生成具有吸收光譜明顯紅移的有色離子對，且可以被有機(jī)溶劑明顯紅移的有色離子對，且可以被有機(jī)溶劑定量萃取，通過測定有機(jī)相中有色離子對的定量萃取，通過測定有機(jī)相中有色離子對的特征波長處的吸光度，即可進(jìn)行含量測定特征波長處的吸光度，即可進(jìn)行含量測定應(yīng)用示例氫溴酸東莨菪堿片的含量測定精密量取對照品溶液和供試品溶液各精密量取對照品溶液和供試品溶液各2ml2ml，分別置預(yù)先精密，分別置預(yù)先精密加入加入三氯甲烷三氯甲烷10ml10ml的分液漏斗中

13、，各加的分液漏斗中，各加溴甲酚綠溴甲酚綠溶液溶液4ml4ml，振搖提取后，靜置使分層；分取三氯甲烷液，照紫外振搖提取后，靜置使分層；分取三氯甲烷液，照紫外- -可見可見分光光度法，在分光光度法，在420nm420nm波長處分別測定吸光度，計算，即得。波長處分別測定吸光度，計算，即得。影響因素u 水性最佳pH值：使得使得BHBH+ +和和InIn- -最多最多pH過低抑制酸性染料的解離、使酸性陰離子濃過低抑制酸性染料的解離、使酸性陰離子濃度過低影響離子對的形成；度過低影響離子對的形成；pH過高，有機(jī)藥物過高，有機(jī)藥物呈游離態(tài)，也抑制離子對的形成，因此須有一呈游離態(tài)，也抑制離子對的形成，因此須有一

14、個最佳個最佳pH值存在，使離子對生成最有利。其選值存在，使離子對生成最有利。其選擇方法一般根據(jù)藥物與染料的擇方法一般根據(jù)藥物與染料的pK值及水相與有值及水相與有機(jī)相的分配系數(shù)而定機(jī)相的分配系數(shù)而定影響因素 酸性染料及其濃度：定量結(jié)合，產(chǎn)物溶解性好；可定量結(jié)合，產(chǎn)物溶解性好；可稍過量稍過量一般認(rèn)為對測定結(jié)果影響不大，只要量足夠大一般認(rèn)為對測定結(jié)果影響不大，只要量足夠大就可以。但濃度過高的話就會形成嚴(yán)重的乳化就可以。但濃度過高的話就會形成嚴(yán)重的乳化層，且不易于除去，往往影響測定結(jié)果。層，且不易于除去，往往影響測定結(jié)果。影響因素有機(jī)溶劑的選擇：提取效率高，氯仿最理想提取效率高，氯仿最理想一般應(yīng)選擇對

15、有機(jī)堿藥物與酸性染料形成離子一般應(yīng)選擇對有機(jī)堿藥物與酸性染料形成離子對萃取效率高、能與離子對形成氫鍵、不與或?qū)腿⌒矢?、能與離子對形成氫鍵、不與或極少與水混溶的有機(jī)溶劑作為萃取溶劑。極少與水混溶的有機(jī)溶劑作為萃取溶劑。影響因素水分的影響：影響結(jié)果，脫水劑或?yàn)V紙除去水分影響結(jié)果，脫水劑或?yàn)V紙除去水分影響因素酸性染料里面的有色雜質(zhì)影響結(jié)果，先用萃取溶劑萃取除去影響結(jié)果，先用萃取溶劑萃取除去習(xí)題習(xí)題1藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的英文縮寫是（ ）A.GAP B.GCP C.GLP D.GMP E.GSP習(xí)題習(xí)題2關(guān)于中國藥典最恰當(dāng)?shù)恼f法是（ ）A.關(guān)于藥物分析的書 B.收載我國生產(chǎn)的所有藥物的書 C.關(guān)于

16、藥物的詞典 D.國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) E關(guān)于中草藥和中成藥的技術(shù)規(guī)范習(xí)題習(xí)題3. 藥品質(zhì)量的全面控制是( )A. 藥品研究、生產(chǎn)、供應(yīng)、臨床使用和有關(guān)技術(shù)的管理規(guī)范、條例的制度與實(shí)施B. 藥品生產(chǎn)和供應(yīng)的質(zhì)量控制C. 真正做到把準(zhǔn)確、可靠的藥品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)作為產(chǎn)品質(zhì)量評價、科研成果鑒定的基礎(chǔ)和依據(jù)D. 幫助藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)提高工作質(zhì)量和信譽(yù)E. 樹立全國自上而下的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的技術(shù)權(quán)威性和合法地位習(xí)題習(xí)題4制造與供應(yīng)不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的藥品是( ) 錯誤的行為 B. 違背道德的行為 C. 違背道德和錯誤的行為 D. 違法的行為 E. 允許的習(xí)題習(xí)題5藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)是對該藥品質(zhì)量的(

17、) 最低要求 B. 最高要求 C. 一般要求 D. 行政要求 E. 內(nèi)部要求習(xí)題習(xí)題6日本藥局方的英文縮寫是（ ）A.BP B.JPC.USP D.CHP E.以上都不是 習(xí)題習(xí)題7GLP的中文全稱是（ ） A.藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 B.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 C.藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 D.藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范E.分析質(zhì)量管理規(guī)范習(xí)題習(xí)題8中國藥典中既對藥品具有鑒別意義，又能反映藥品的純雜程度的項(xiàng)目是（ ）A.外觀形狀 B.物理常數(shù) C.鑒別 D.檢查 E.含量測定習(xí)題習(xí)題9中國藥典（2010年版）規(guī)定的“溶解”系指1g或1ml溶質(zhì)能溶解在（ ）A.1ml溶液中 B.110ml溶液中 C

18、1030ml溶液中溶液中 D.30100ml溶液中 E.1001000ml溶液中習(xí)題習(xí)題10中國藥典（2010年版）規(guī)定，乙醇未指明濃度時，是指濃度為（ ） 100%(mL/ mL) B.99.5%(mL/ mL) C.95%(mL/ mL) D.75%(mL/ mL) E.50%(mL/ mL)習(xí)題習(xí)題11中國藥典（2010年版）規(guī)定，“精密稱定”時，系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取質(zhì)量的（ ）A.百分之十 B.百分之一 C.千分之一千分之一 D.萬分之一 E.千分之三習(xí)題習(xí)題12按中國藥典（2010年版）規(guī)定，精密量取25 mL溶液時，宜選用（ ）A.25ml量筒 B.25ml移液管移液管 C.25ml滴定管 D.25ml量瓶 E.50ml量筒13中國藥典（2010年版）規(guī)定用“約”字時，是指取用量不得超過規(guī)定量的（ ）A. 0.1% B. 0.3% C1.0% D. 5.0% E. 10% 習(xí)題習(xí)題14中國藥典（2010年版）規(guī)定的“陰涼處”是指（ ）A.陰暗處，溫度不超過陰暗處，溫度不超過20 B.陰暗處，溫度不超過10 C.陰暗處，溫度不超過20 D.溫度不超過20 E.室溫，避光處習(xí)題習(xí)題15中國藥典規(guī)定“精密稱定”，是指稱量時（ ） A.使用分析