抗磷脂綜合征診治策略

1、抗磷脂綜合征的診治策略趙久良北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科抗磷脂綜合征 定義：反復(fù)血管性血栓事件、自發(fā)性流產(chǎn)為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體中高度陽性的非炎癥性自身免疫性疾病APS歷史回顧 1983，Graham R.V. Hughes描述APS，Hughes syndromeAPS歷史回顧 1907年，先天性梅毒胎兒的肝臟提取物作為抗原檢測(cè)梅毒抗體 1941年，發(fā)現(xiàn)心磷脂及抗心磷脂抗體（抗心磷脂抗體（ACLACL）梅毒血清反應(yīng)生物學(xué)假陽性 1950年，慢性BFP人群自身免疫病發(fā)生率高 1957年，在BFP（+）SLE患者血漿中發(fā)現(xiàn)：狼瘡抗凝物（狼瘡抗凝物（LALA） 1983年，LA能與其他帶負(fù)電荷的

2、磷脂結(jié)合，稱之為抗磷脂抗體（抗磷脂抗體（APLAPL） 1986年，Hughes命名：與之有關(guān)的疾病則稱為抗磷脂綜合征（抗磷脂綜合征（APSAPS） 1990年，APS患者的ACL識(shí)別血漿中的一種磷脂結(jié)合蛋白2GP2GP 在SLE和APS中，2GPI可顯著增加ACL和心磷脂的結(jié)合強(qiáng)度 1999年，第8屆APL國(guó)際研討會(huì)會(huì)后發(fā)表了APS的初步診斷標(biāo)準(zhǔn)(札幌標(biāo)準(zhǔn)) 2006年，悉尼國(guó)際血栓止血學(xué)會(huì)（ISTH）會(huì)議修訂了APS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué) 健康人群中aPLs陽性率1-5%，隨年齡增加而增加 發(fā)病率：5例/10w年，患病率：20-50/10萬 多累及育齡期女性，85%為15-50歲 抗磷脂抗體

3、陽性：卒中：13%心梗：15%深靜脈血栓：9.5%SLE：15-50%（約1/3）EuroEuro-Phospholipid -Phospholipid ProjectProject* Pregnancy=1580 Autoimmun. Rev. 7: 174 (2008)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)病例病例百分比百分比深靜脈血栓（深靜脈血栓（Deep vein thrombosis）38938.9腿部表淺血栓性靜脈炎（腿部表淺血栓性靜脈炎（Superficial thrombophlebitis in leg）11711.7腦梗（腦梗（Stroke）19819.8一過性缺血（一過性缺血（Transien

4、t ischemic attack）11111.1肺栓塞（肺栓塞（Pulmonary embolism）14114.1心臟瓣膜?。ㄐ呐K瓣膜?。–ardiac valve disease）11611.6心肌梗死（心肌梗死（Myocardial infarction）555.5血小板減少癥（血小板減少癥（Thrombocytopenia ）(105/l)29629.6早期流產(chǎn)（早期流產(chǎn)（Early fetal loss）(10 weeks)*26716.9北京協(xié)和醫(yī)院APS隊(duì)列趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征107例臨床特點(diǎn)及血栓事件危險(xiǎn)因素分析，中華內(nèi)科雜志2016APS人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息免疫科免

5、疫科28%神經(jīng)科7%呼吸科8%血液科6%血管外科10%婦產(chǎn)科4%其他科室37%65例42例010203040506070女性女性男性男性平均年齡：39.915.7歲*其他科室包括普通內(nèi)科、感染科、消化科、骨科、MICU、急診原發(fā)APS的栓塞事件特點(diǎn)靜脈栓塞72例（67.3%）微血栓病變12例（11.2%）動(dòng)脈栓塞29例（27.1%）易多處受累、常復(fù)發(fā)血栓形成92例（86.0%）注：微血栓病變包括TTP，CAPS、惡性高血壓、HELLP綜合征趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征107例臨床特點(diǎn)及血栓事件危險(xiǎn)因素分析，中華內(nèi)科雜志2016APS血栓事件累及臟器14.0%3.7%0.9%29.9%35

6、.5%8.4%10.3%8.4%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%40.0%TIA/CIMIOphthPEDVTCVTGIKidney注：TIA/CI：短暫性腦缺血/腦梗死；MI：心肌梗死; Ophth：眼科病變；PE：肺栓塞；DVT：深靜脈血栓；CVT：顱內(nèi)靜脈竇血栓；GI：胃腸道受累；Kidney：腎臟病變APS皮膚表現(xiàn) 網(wǎng)狀青斑 淺表性靜脈炎 下肢潰瘍 指端缺血壞疽 藍(lán)趾綜合征APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 腦血管疾病TIA/腦卒中腦卒中：最常見的并發(fā)癥之一，卒中發(fā)生率19.8%，TIA 11.1%x年齡小于45歲的青年卒中，20%與APLs有關(guān)顱內(nèi)靜脈竇血

7、栓形成： 頭痛及偏頭痛歐洲Euro-APS group：20.2%2003年，Hughes建議偏頭痛和頭痛患者常規(guī)篩查aPLs 癲癇 認(rèn)知功能障礙 舞蹈癥及其他肌張力障礙 MS及MS樣綜合征 橫貫性脊髓炎APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)J Neurol Sci, 2014. 346(1-2): p. 138-44.APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 北京協(xié)和醫(yī)院2004-2014年期間收治的APS-CVST 14例 橫竇受累13例（92.9%），乙狀竇9例（64.3%），上矢狀竇6例（42.9%），下矢狀竇4例（28.6%） 補(bǔ)體降低方面：CVST組發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（57.1% Vs 19.0%，p=0.006） 趙久

8、良、張遙等，抗磷脂綜合征并發(fā)顱內(nèi)靜脈竇血栓臨床特點(diǎn)。中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志2016APS肺部表現(xiàn) VTE（DVT/PE） 慢性血栓栓塞性肺高壓CTEPH 肺泡出血 肺梗死APS心臟表現(xiàn) 心血管事件：急性心梗、動(dòng)脈粥樣硬化 心腔內(nèi)血栓形成 瓣膜贅生物形成 心臟瓣膜疾病瓣膜病變x瓣膜增厚超過3mmx瓣葉近部或中部局限性增厚x二尖瓣心房面或者主動(dòng)脈瓣的血管面有不規(guī)則結(jié)節(jié)x注：需除外風(fēng)濕熱和感染性心內(nèi)膜炎情況下隨訪12年內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增加8.4倍，即使抗凝也有可能進(jìn)展Lupus, 2014. 23(12): p. 1259-61.APS腎臟表現(xiàn) 腎動(dòng)脈血栓、腎梗死 APS相關(guān)腎病小血管相關(guān)

9、血管性阻塞相關(guān)腎損害，Microangiopathy臨床表現(xiàn)為：高血壓（難以控制）、血尿、輕微蛋白尿、輕度腎功能異常APS胃腸道表現(xiàn) 下腔靜脈血栓形成Budd-Chiari syndrome 肝梗死 膽囊梗死、非結(jié)石性膽囊炎 缺血性腸病 胰腺炎APS眼科表現(xiàn) 視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞 視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞 癥狀：視野缺損、閃光、斑點(diǎn)、視物模糊 均為急癥，需立即處理APS內(nèi)分泌表現(xiàn) 腎上腺梗死：腎上腺皮質(zhì)功能不全（Addison） 垂體梗死 睪丸梗死吳夕、趙久良等，疑難病例析評(píng)：下肢腫痛-暈厥-皮膚色素沉著。中華醫(yī)學(xué)雜志2016APS微血管病變表現(xiàn)產(chǎn)科APS 15-20%的aPLs陽性患者出現(xiàn)3次及以上

10、的妊娠丟失，如無治療，妊娠丟失發(fā)生率為50-90% The PROMISSE study前瞻性多中心觀察隊(duì)列，篩查SLE合并和不合并APLs的不良妊娠事件的高危因素（2003-2015），所有患者妊娠期間每個(gè)月隨訪1次，每3個(gè)月檢測(cè)一次APLs APOs定義定義：Fetal death（12wks）因產(chǎn)褥期并發(fā)癥導(dǎo)致出院前新生兒死亡因妊娠高血壓、先兆子癇、胎盤功能不全所致36周前早產(chǎn)SGA：小于胎齡兒（出生體重第5個(gè)百分點(diǎn)）Lupus Sci Med, 2016. 3(1): p. e000131.PUMCH原發(fā)APS患者病態(tài)妊娠情況病態(tài)妊娠48%正常妊娠52%53/65例有妊娠經(jīng)歷女性 小于

11、10周的流產(chǎn) 13例 超過10周的流產(chǎn) 20例 子癇/先兆子癇 5例 HELLP綜合征 1例抗磷脂抗體譜檢測(cè)抗磷脂抗體譜 廣義抗磷脂抗體譜包括：抗心磷脂抗體：ACL抗磷脂結(jié)合血漿蛋白抗體：x2GP1x凝血酶原（PT）x蛋白Cx蛋白Sx膜聯(lián)蛋白 Annexin A2和A5抗磷脂-蛋白復(fù)合物抗體x磷脂酰肌醇 anti-PIx磷脂酰乙醇胺 anti-PEx磷脂酰絲氨酸/凝血酶原（anti-PS/PT）x波形蛋白/心磷脂復(fù)合物：anti-vimentin狼瘡抗凝物：功能性抗體，1952年發(fā)現(xiàn)，1972年命名狼瘡抗凝物（LAC） 一種IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原復(fù)合物，阻斷活化的凝血因子V

12、與凝血酶原作用，抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時(shí)間延長(zhǎng) 初篩試驗(yàn)： 活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT) 白陶土凝血時(shí)間(KCT) 稀釋蛇毒凝血時(shí)間(dRVVT) 稀釋凝血酶原時(shí)間(dPT) 通過糾正試驗(yàn)確診：通過糾正試驗(yàn)確診：若有LA，缺乏血小板正常血清不能糾正凝血時(shí)間，只有加入過量磷脂或血小板溶解物后，延長(zhǎng)的APTT可被糾正 需排除其他原因，如肝素、因子復(fù)合物等抗心磷脂抗體（ACL） 最先發(fā)現(xiàn)的抗磷脂自身抗體之一，和血小板減少有明顯相關(guān)性 ACL陽性者，血小板減少3倍于ACL陰性者 習(xí)慣性流產(chǎn)與IgG型ACL關(guān)系密切，并可能和抗體的滴定度有關(guān) 檢測(cè)方法：ELISA 目前尚無金標(biāo)準(zhǔn) 兩種類型：27

13、ACLIg類型類型與血栓形成與血栓形成常見疾病常見疾病2-GP1依賴高滴度IgG型密切相關(guān)自身免疫病、APS非2-GP1依賴低滴度IgM型不引起血栓梅毒、AIDS等感染性疾病抗2GP1抗體抗B2GP1抗體：特異度高（94.5%），靈敏度低24%結(jié)構(gòu)域1=Domain I與臨床價(jià)值更相關(guān) 抗Domain I-2GP1抗體Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2016. 結(jié)構(gòu)域1=Domain I更具有臨床應(yīng)用價(jià)值，與三抗體陽性密切相關(guān) 抗體比值D1：D4/51.5對(duì)血栓事件有預(yù)測(cè)作用（OR 3.25） Anti-PS/PT抗體 有研究顯示：aPS/PT抗體

14、在APS中的陽性率（62.5%）高于aCL抗體或抗2GPI抗體，而特異度均大于90%； 納入GAPSS評(píng)分系統(tǒng) 部分血清陰性的APS檢測(cè)該抗體陽性 APS實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)62.6%56.1%43.2%31.8%12.1%010203040506070LAACLb2GP1雙抗體陽性雙抗體陽性三抗體陽性三抗體陽性APL抗體陽性率抗體陽性率抗磷脂抗體的臨床意義 APS實(shí)驗(yàn)室診斷的必要條件 血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素三抗體陽性患者血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高LAC陽性與動(dòng)脈血栓事件相關(guān)用于血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 病態(tài)妊娠方面aPLs與病態(tài)妊娠之間有明確關(guān)聯(lián)，特別是LAC但aPLs在預(yù)測(cè)病態(tài)妊娠方面價(jià)值有限目前沒有較強(qiáng)

15、的證據(jù)顯示aPLs與原發(fā)不孕、體外受精失敗之間有關(guān)聯(lián) 結(jié)締組織病、特別是SLE的臟器損害的相關(guān)因素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相關(guān) 指導(dǎo)抗凝治療策略什么時(shí)候需要進(jìn)行抗磷脂抗體檢測(cè)？ 抗體檢測(cè)適應(yīng)癥難以解釋的靜脈血栓事件青年卒中（50歲）系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他CTD合并血栓事件者難以解釋的血小板減少癥反復(fù)流產(chǎn)或伴有早產(chǎn)的妊娠并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)室檢查意外發(fā)現(xiàn)APTT延長(zhǎng)抗磷脂綜合征診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未納入診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床特征 Non-criteria clinical manifestations血小板減少癥網(wǎng)狀青斑偏頭痛心臟瓣膜增厚自身免疫性溶血性貧血癲癇發(fā)作心肌病變瓣膜贅生物腎臟受累（TMA）肺動(dòng)脈高壓舞蹈癥TIA脊髓

16、炎CAPS DiagnosisCAPS DiagnosisAshersonsAshersons Syndrome=CAPS Syndrome=CAPS Prof. R. A. Asherson (South Africa)，1987, 10 cases30kg/m2高脂血癥吸煙妊娠、產(chǎn)褥期長(zhǎng)期制動(dòng)外科手術(shù)后口服避孕藥雌激素替代APS病情評(píng)估：血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn) The Global APS Score: GAPSS高脂血癥：3分高血壓：1分aCL-IgG/M：5分Anti-b2GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分 GAPSS=10分，血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高Rheumatolo

17、gy (Oxford), 2015. 54(1): p. 134-8.靜脈栓塞：?jiǎn)我蛩胤治?7.148.151.417.145.718.22065.340.458.323.661.128.627.8010203040506070LA+抗抗b2GP1+ACL+HGBPLTCRPANA+無栓塞事件有栓塞事件影響因素影響因素OR95%CIP值值*男性男性4.3481.046-18.0760.043ACL陽性3.2830.670-16.0790.143LA陽性3.1440.690-14.3240.139抗2GP1陽性0.3940.094-1.6580.204PLT減低2.2820.572-9.1050

18、.242靜脈栓塞：logistics多因素回歸分析動(dòng)脈栓塞：?jiǎn)我蛩胤治?0.33657.720.556.421.321.86958.351.724.155.232.134.501020304050607080LA+抗抗b2GP1+ACL+HGBPLTCRPANA+無動(dòng)脈栓塞有動(dòng)脈栓塞動(dòng)脈栓塞：logistics多因素回歸分析影響因素影響因素OR95%CIP值值*男性男性4.0550.865-19.0110.076ACL陽性0.4670.115-1.9000.288LA陽性1.2720.317-5.1000.734*抗抗2GP1陽性陽性7.4441.638-33.8330.009PLT減低0.5

19、470.133-2.2560.547抗磷脂綜合征的治療策略血栓性APS治療原則 原則：預(yù)防血栓事件預(yù)防血栓事件thromboprophylaxis 一級(jí)預(yù)防改變生活方式：戒煙、減肥、運(yùn)動(dòng)、低血脂、避免口服避孕藥、激素替代治療低劑量阿司匹林（LDA 75-100mg/d）HCQ：SLE-APS常規(guī)推薦 二級(jí)預(yù)防：antithrombotic agents，long-term therapyUFC、LMWHWarfarin： INR 2.0-3.0NOACs/DOACs ITP、AIHASteroids、immunosuppressant、IVIG、CD20-mAb血栓性APS治療流程APS特殊情

20、況處理 APS缺血性缺血性卒中卒中2001年NEJM：ASA與抗凝治療療效相當(dāng)？Warfarin（1.4-2.8）并未獲益xLimitations：elderly？（平均60歲），僅為aPLs一次檢測(cè)陽性、滴度低13屆APL大會(huì)：確診APS且存在動(dòng)脈栓塞者xASA+warfarin 或者強(qiáng)化抗凝（INR3.0）x對(duì)于storke：無等級(jí)推薦，視出血風(fēng)險(xiǎn)情況而定BCSH/ACCP指南：storke或者TIA+aPLs陽性者x不推薦強(qiáng)化抗凝（INR3.0）x可選擇方案：抗凝（INR 2.0-3.0）、氯吡格雷+阿司匹林、Triflusalx青年卒中（Age50歲）+aPLs陽性：抗凝Expert

21、Rev Hematol, 2014. 7(2): p. 169-72.APS特殊情況處理 APS相關(guān)腎損害治療嚴(yán)格的控制血壓和蛋白尿：ACEI/ARB抗血小板或者抗凝治療需考慮聯(lián)合激素+免疫抑制劑治療mTORC受體通路阻斷：西羅莫司（NEJM，2014）N Engl J Med, 2014. 371(16): p. 1553-4.APS特殊情況處理 災(zāi)難性抗磷脂綜合征處理去除誘因：感染、腫瘤、自身免疫病活動(dòng)盡早恢復(fù)抗凝：根本治療，但往往因血小板減低（46%）執(zhí)行困難大劑量激素+免疫抑制劑：甲強(qiáng)龍沖擊治療血漿置換：聯(lián)合PLEX的患者結(jié)局明顯改善靜脈輸注IVIG利妥昔單抗J Autoimmun,

22、2009. 32(3-4): p. 240-5.APS特定情形處理 應(yīng)用抗栓治療過程中仍有血栓事件再發(fā)患者用藥醫(yī)從性如何？是否自行停藥？評(píng)估藥物治療是否達(dá)標(biāo)？INR 2.0-3.0，不達(dá)標(biāo)原因：有無合并用藥？是否存在其他易栓因素？特別需要除外Postphlebitic syndrome 調(diào)整抗凝策略提高強(qiáng)度抗凝（INR 2.5-3.5或者4.0）抗凝同時(shí)聯(lián)合抗血小板更換抗凝方式，LMWH、普通肝素、阿加曲班注：目前DOACs尚無此方面證據(jù)產(chǎn)科APS的處理原則產(chǎn)科APS治療方案 圍產(chǎn)期處理孕36周后可以隨時(shí)停用ASA，理想情況下在分娩前7-10天停用分娩前24小時(shí)停用LMWH，既往有血栓事件者不建議停用超過48小時(shí)建議孕39周開始計(jì)劃分娩 產(chǎn)褥期管理既往有血栓事件的APS，建議終生抗凝，產(chǎn)褥期應(yīng)盡早恢復(fù)抗凝無血栓事件的APS和單純APLs陽性患者：有爭(zhēng)議應(yīng)用預(yù)防量LMWH和ASA的患者：建議產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用6周 治療誤區(qū)大劑量激素、環(huán)孢菌素：目前已經(jīng)均被證實(shí)無效且有副作用抗磷脂抗體滴度水平與產(chǎn)科結(jié)局相關(guān)性不確定產(chǎn)科APS治療方案 難治性產(chǎn)科APS目前尚無被證實(shí)有效的二線治療方案 靜脈輸注IV