藥物化學(xué)之外周神經(jīng)2ppt課件

1、復(fù)習(xí) 第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugsn鎮(zhèn)靜催眠藥n抗癲癇藥n抗精神失常藥n鎮(zhèn)痛藥n中樞興奮藥異戊巴比妥異戊巴比妥 AmobarbitalNHNHOOO 5-乙基乙基-5-3-甲基丁基甲基丁基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮嘧啶三酮 反合成分析：在合成設(shè)計(jì)中運(yùn)用逆向思想來設(shè)計(jì)合成道路方法。 切斷：反合成分析中合理切割分子的一種手段。合成基元：反合成分析過程中，經(jīng)過切斷得到的、人為的、概念性的、不穩(wěn)定的、甚至不存在的分子片段或構(gòu)造信息。 地西泮地西泮NNClH3CO 嗎啡的構(gòu)造特點(diǎn)： 部分氫化菲 9、13銜接成哌啶環(huán) 4，5 -醚 3-

2、酚羥基； 6-醇羥基； 7，8雙鍵； 17-N-甲基 ONOHHOHCl3H2O123456789101112 1314151617n嗎啡可供構(gòu)造修飾的部位：嗎啡可供構(gòu)造修飾的部位：n(1) 3位，位，6位的羥基位的羥基烷基化，酰烷基化，酰基化，氧化?；?，氧化。n(2) 17位的位的N原子原子烷基化，?；榛?，?；?，氧化，季銨化。化，氧化，季銨化。n(3) 7,8位雙鍵位雙鍵氫化，加成。氫化，加成。 n(4) 14位活潑氫位活潑氫羥化羥化 n(5) 4,5位環(huán)氧鍵位環(huán)氧鍵開環(huán)開環(huán) n(6) 10位活潑氫位活潑氫鹵代鹵代ONOHHO123456789101112 1314151617 鎮(zhèn)痛

3、藥化學(xué)構(gòu)造三個共同特點(diǎn)： 1、分子中具有一個平坦的苯環(huán)； 2、有一個叔N，在生理pH環(huán)境電離為季銨正離子； 3、椅式構(gòu)象的哌啶環(huán)4位以a鍵與苯環(huán)相連，且N與苯環(huán)共平面， 哌啶環(huán)的乙撐基那么凸 起于平面前方。NCOOC2H514HCl哌替定 相當(dāng)于相當(dāng)于Morphine A、D環(huán)類似物。環(huán)類似物。 1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽NCOOC2H514HClNNNNOOH3CCH3HNNNNOOHCH3CH3可可堿可可堿 Theobromine3,7-二甲基黃嘌呤二甲基黃嘌呤茶堿茶堿 TheophyllineTheophylline1, 3-1, 3-二甲基黃嘌

4、呤二甲基黃嘌呤NNNNOOH3CC H3C H3咖啡因咖啡因 1,3,7-1,3,7-三甲基黃嘌呤三甲基黃嘌呤 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Peripheral Nervous System Drugs 傳入神經(jīng) 傳出神經(jīng) 外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)本章內(nèi)容本章內(nèi)容n擬膽堿藥擬膽堿藥n抗膽堿藥抗膽堿藥n擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥(循環(huán)循環(huán)系統(tǒng)系統(tǒng))n組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑n部分麻醉藥部分麻醉藥中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)與受體結(jié)合降解乙酰膽堿的作用：乙酰膽堿的作用： 軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前軀體神經(jīng)、交感

5、神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)?；瘜W(xué)遞質(zhì)。 問題：乙酰膽堿的特點(diǎn)有哪些？n作用迅猛，生理活性很高，專特性不強(qiáng)。 n脂溶性不大，不易透過血腦屏障。 n極易被膽堿酯酶水解。 H3CON(CH3)3 ClO構(gòu)造不穩(wěn)定構(gòu)造不穩(wěn)定nM受體激動劑受體激動劑n乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑第三章第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)第一節(jié) 擬膽堿藥擬膽堿藥一、一、M受體激動劑受體激動劑muscarinic receptor agonists nM受體的構(gòu)造及功能受體的構(gòu)造及功能 nM受體激動劑的臨床運(yùn)用受體激動劑的臨床運(yùn)用 n膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑受體激

6、動劑 n生物堿類生物堿類M受體激動劑受體激動劑n選擇性選擇性M受體亞型激動劑受體亞型激動劑 乙酰膽堿受體的分類乙酰膽堿受體的分類nM受體：M1，M2，M3，M4，M5n N受體：N1，N2OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotineM受體的構(gòu)造受體的構(gòu)造- G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 人類人類M1受體演繹序列受體演繹序列 ACh與與M1受體相互作用方式俯視圖受體相互作用方式俯視圖 N+O 1234567D105T189Y381M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫奈挥诘谌缒?/p>

7、區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。位于第六跨膜區(qū)。 M受體激動劑的臨床運(yùn)用受體激動劑的臨床運(yùn)用nM樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌添加?？墒轨o脈血管收縮；腺體分泌添加。nM受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。膽堿藥。nM受體激動劑主要用于手

8、術(shù)后腹氣漲、尿潴受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動劑的誕生受體激動劑的誕生n乙酰膽堿不適宜藥用乙酰膽堿不適宜藥用n對其進(jìn)展構(gòu)造改造對其進(jìn)展構(gòu)造改造H3CON(C H3)3 C lO Ach構(gòu)造分析:1、兼有乙酸酯和季銨構(gòu)造，親脂部分小，易水合而溶于水，易水解。2、酶乙酰膽堿酯酶，AchE的催化而水解。H3CON(C H3)3 C lO提高穩(wěn)定性提高穩(wěn)定性:1、在酯的近旁引入甲基，添加空

9、間位阻。、在酯的近旁引入甲基，添加空間位阻。2、以氨甲酸酯替代乙酸酯，經(jīng)過氨基供、以氨甲酸酯替代乙酸酯，經(jīng)過氨基供e效應(yīng)效應(yīng)使酯羰基極性降低，以延緩水解。使酯羰基極性降低，以延緩水解。 Ex: 氯貝膽堿。氯貝膽堿。P61N+CH3H3CCH3CH2CH2OCOCH3膽 堿 酯 酶N+CH3H3CCH3CH2CH2OH膽 堿+ CH3COOH膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑受體激動劑 氯貝膽堿Bethanechol Chloride -2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3構(gòu)

10、造特點(diǎn)穩(wěn)定性 :1、 P-共軛效應(yīng)。 2、-CH3空間位阻效應(yīng)。 性 狀: 極易溶于水；水溶液穩(wěn)定可高溫消毒。 OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3Bethanechol的手性的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-BethanecholNH3CH3CCH3OCH3NH2O+ Cl-ClOHCOCl2ClOClONH3, C2H5OHClONH2ON(CH3)3NONHO+-Cl氯貝膽堿的合成：氯貝膽堿的合成：膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑受體激動劑名稱名稱 結(jié)構(gòu)式

11、結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 乙酰膽堿乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿醋甲膽堿Methacholine 口腔粘膜干燥癥；口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳青光眼；縮瞳 氯貝膽堿氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留腹氣脹；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 ON+O以兩個碳原子長度為最好若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)帶正電

12、荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若三個乙基則為抗膽堿活性若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用被乙基或苯基取代活性下降五原子規(guī)那么五原子規(guī)那么氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定生物堿類生物堿類M受體激動劑受體激動劑名稱名稱 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 毒蕈堿毒蕈堿Muscarine 毛果蕓香堿毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼青光眼 檳榔堿檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥驅(qū)絳蟲藥，瀉藥瀉藥OH3CN+(CH3)3HONNOH3

13、CCH3ONCH3OCH3O生物堿類生物堿類M受體激動劑受體激動劑 毛果蕓香堿 Pilocarpine 叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性方式。NNOH3CCH3OPilocarpine的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH, H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果蕓香酸鈉鹽異毛果蕓香堿Pilocarpine的衍生藥物的衍生藥物NNH3CCH3OOROR前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物氨甲酸酯類似物 ：長效：長效NNNOH3CCH3O選擇性選擇性M受體亞型激動劑受體亞型激動劑n西維美林

14、 Cevimeline M1/M3 n 2000年上市，口腔枯燥癥 n呫諾美林 Xanomeline M1 n 阿爾茨海默病 NSOCH3NNSNOCH3CH3二、乙酰膽堿酯酶抑制劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors n乙酰膽堿酯酶的構(gòu)造及其水解乙酰膽乙酰膽堿酯酶的構(gòu)造及其水解乙酰膽堿的機(jī)理堿的機(jī)理n可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n不可難逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可難逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿的生物合成及降解乙酰膽堿的生物合成及降解 CholineCholineacetyltransfe

15、raseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholineACh的生物合成、儲存、釋放和攝取的生物合成、儲存、釋放和攝取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEACh

16、CholineCholineLAphosphorylcholineCa2+乙酰膽堿酯酶的構(gòu)造乙酰膽堿酯酶的構(gòu)造 n乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子構(gòu)造乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子構(gòu)造最顯著的特點(diǎn)是在外表有一向內(nèi)凹陷的深而窄最顯著的特點(diǎn)是在外表有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。的峽谷。n其催化三聯(lián)體的構(gòu)成其催化三聯(lián)體的構(gòu)成Ser-His-Glu與通常絲與通常絲氨酸蛋白酶氨酸蛋白酶Ser-His-Asp有所不同。有所不同。n AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：成：n酯解部位酯解部位n陰離子部位陰離子部位n疏水性區(qū)域疏水性區(qū)域乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽

17、堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆復(fù)合物可逆復(fù)合物 乙酰化酶乙?；?廣義堿催化乙廣義堿催化乙酰化酶的水解?；傅乃?游離酶游離酶 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3O

18、AChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n生物堿類：毒扁豆堿生物堿類：毒扁豆堿 n季銨類：溴新斯的明季銨類：溴新斯的明n叔胺類：鹽酸多奈哌齊叔胺類：鹽酸多奈哌齊 n其他類其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 溴新斯的明Neostigmine Bromide3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。 N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3Neos

19、tigmine Bromide的構(gòu)造特點(diǎn)的構(gòu)造特點(diǎn)ONON+氨甲酸酯芳環(huán)部分季銨堿部分. X-X = -Br, -CH3SO4Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆堿Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三環(huán)環(huán)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)引引入入季季銨銨離離子子，增增強(qiáng)強(qiáng)與與酶酶的的結(jié)結(jié)合合，降降低低中中樞樞作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更穩(wěn)穩(wěn)定定Neostigmine Bromide的代謝的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine類似但較弱的活性 N+(CH3)3 Br - HONeostigmi

20、ne與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br -HOSerO (CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br -O (CH3)2NOAChE-Ser-OH + H2OAChE-Ser-OH+溴新斯的明的合成NONBr-+O溴新斯的明的合成道路NONBr-+ONONOHONH2(CH3)2SO4HONNaOHNaON(CH3)2NCOClBrCH3Neostigmine Bromide同型藥物同型藥物N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3

21、N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨地美溴銨 Demecarium Bromide 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗抗AD藥藥NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine 多奈哌齊多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗抗AD藥

22、藥NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2加蘭他敏加蘭他敏 Galantamine 石杉堿甲石杉堿甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敵敵畏敵敵畏 Dichlorvos，DDVP 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥Anticholinergic Drugs nM受體拮抗劑受體拮抗劑nN受體拮抗劑受體拮抗劑一、一、M受體拮抗劑受體拮抗劑 muscarinic receptor antagonists n可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)

23、抑制腺體唾受體，呈現(xiàn)抑制腺體唾液腺、汗腺、胃液分泌，散大瞳孔，液腺、汗腺、胃液分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 n天然茄科生物堿類及其半合成類似物天然茄科生物堿類及其半合成類似物 n合成合成M受體拮抗劑受體拮抗劑 1、茄科生物堿類、茄科生物堿類M受體拮抗劑受體拮抗劑 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anis

24、odamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine NOOCH3OHOOH硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate . H2SO4 . H2ONOOHOCH32托品莨菪醇托品莨菪醇托品酸莨菪酸托品酸莨菪酸酯酯穩(wěn)定性穩(wěn)定性代謝代謝鑒別反響鑒別反響理化性質(zhì)理化性質(zhì)1、酯鍵，堿性條件下易水解。2、阿托品堿性較強(qiáng)，水溶液能使酚酞變紅。3、 Vitali顯色反響(莨菪酸特有反響) P66。4、與硫酸、重鉻酸鉀加熱，水解產(chǎn)物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁異臭) 。5、可與多數(shù)生物堿顯色 劑及沉淀劑反響。NOOHO2H2SO4H2O阿托品的立體化學(xué)阿托品的立體化學(xué)NOOCH3OHH* 天然：天然：S

25、-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分別提取過程中極易托品酸在分別提取過程中極易發(fā)生消旋化，故發(fā)生消旋化，故Atropine為外消為外消旋體。旋體。 左旋體抗左旋體抗M膽堿作用比消旋體膽堿作用比消旋體強(qiáng)強(qiáng)2倍倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)體強(qiáng)850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以臨床用更平安、也更易制所以臨床用更平安、也更易制備的外消旋體。備的外消旋體。 茄科生物堿類中樞作用：氧橋茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基，羥基 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisod

26、amine 樟柳堿樟柳堿Anisodine NOOCH3OHOOH Atropine的半合成類似物的半合成類似物R = -CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃腸腸道道R = -CH(CH3)2 異丙托溴銨 Ipratropium Bromide，支氣管后馬托品Homatropine 眼科. Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHOScopolamine的半合成類似物的半合成類似物R = -CH3 甲溴東莨菪堿 Scopolamine MethobromideR = -C2H5 氧托溴銨 Oxitropium BromideR = -C4H9 丁溴東莨菪堿 Sc

27、opolamine Butylbromide. Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH. Br -噻托溴銨Tiotropium Bromide支氣管支氣管胃腸道胃腸道2、合成、合成M受體拮抗劑受體拮抗劑NCH3O COCHCH2OHAtropine藥效根本構(gòu)造：氨基乙醇酯藥效根本構(gòu)造：氨基乙醇酯 ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能受體功能 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受體拮抗劑的構(gòu)造通式受體拮抗劑的構(gòu)造通式合成合成M受體拮抗受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系劑的構(gòu)效關(guān)系CR1R3R2X(C)nN+R4R51、R1、R2為較大的疏水性基團(tuán)，如環(huán)烴、雜環(huán)等。

28、2、R3為OH、CH2OH時可與受體構(gòu)成氫鍵， R3也可為H。3、多數(shù)X為酯鍵，但不是必需。4、N為季銨鹽或叔胺，與受體負(fù)離子部位結(jié)合。5、n在24之間，n=2最正確。6、R4、R5以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好，也可構(gòu)成雜環(huán)。 OON+CH3CH3OHBr -ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N. I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴銨格隆溴銨 奧芬那君奧芬那君 丙環(huán)定丙環(huán)定 托特羅定托特羅定 托吡卡胺托吡卡胺 異丙碘銨異丙碘銨 溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide nPropantheline中樞

29、副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 Br -OOONH3CCH3CH3CH3CH3+3、M受體亞型選擇性拮抗劑受體亞型選擇性拮抗劑 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌侖西平哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平替侖西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕奧騰折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2 ，竇性心動過

30、緩，心傳導(dǎo)阻滯，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3CM受體亞型選擇性拮抗劑受體亞型選擇性拮抗劑 索非那新索非那新 Solifenacin 達(dá)非那新達(dá)非那新 Darifenacin M3 ，尿頻、尿失禁，尿頻、尿失禁 NOONNOH2NO二、二、N受體拮抗劑受體拮抗劑 nicotinic receptor antagonists nN受體的構(gòu)造及功能受體的構(gòu)造及功能n神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)激動在神經(jīng)節(jié)中的傳送，受體，阻斷神經(jīng)激動在神經(jīng)節(jié)中的傳送，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多

31、被其他降壓藥主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。取代。 n神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動終板膜上的運(yùn)動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)激動在受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)激動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳送，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨神經(jīng)肌肉接頭處的傳送，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。床用作麻醉輔助藥。N受體的構(gòu)造受體的構(gòu)造 nN受體本身既是受體，又是離子通道。神受體本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌受體亞型，骨骼肌為為N2受體。受體。n由五個亞基圍成一個百合花瓣?duì)畹闹胁枯^由五個亞基圍成一個百合花瓣?duì)畹?/p>

32、中部較細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。隨分布不同兩個亞基細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。隨分布不同兩個亞基的類型和數(shù)目有所不同。的類型和數(shù)目有所不同。n每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)M1-M4，第二跨膜區(qū)，第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁在通道內(nèi)壁外表。外表。N受體受體5個亞基及其跨膜構(gòu)造個亞基及其跨膜構(gòu)造 乙酰膽堿激動乙酰膽堿激動N受體翻開離子通道的機(jī)制受體翻開離子通道的機(jī)制 在每個在每個亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從當(dāng)乙酰膽堿與這兩個位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從封鎖形狀變?yōu)殚_放形狀，產(chǎn)

33、生封鎖形狀變?yōu)殚_放形狀，產(chǎn)生Na、Ca2內(nèi)流，內(nèi)流，K外流，外流，使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揚(yáng)相應(yīng)功能。使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揚(yáng)相應(yīng)功能。 神經(jīng)肌肉阻斷劑神經(jīng)肌肉阻斷劑neuromuscular blocking agentsn去極化型去極化型depolarizing肌松藥與肌松藥與N2受體結(jié)合受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及臨近肌細(xì)胞膜長時間并激動受體，使終板膜及臨近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)激動的傳送，導(dǎo)致骨骼肌松去極化，阻斷神經(jīng)激動的傳送，導(dǎo)致骨骼肌松弛。弛。 n非去極化型非去極化型nondepolarizing肌松藥和乙酰肌松藥和乙酰膽堿競爭，與膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不

34、受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。氯筒箭毒堿氯筒箭毒堿Tubocurarine Chloride n化學(xué)構(gòu)造屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨構(gòu)造，另一氮原子為叔胺鹽。n臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。 H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+. 2Cl- . 5H2O氯筒箭毒堿氯筒

35、箭毒堿Tubocurarine Chloride n有兩個手性中心a和b，有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個氫原子互呈反式。n分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構(gòu)象。n甲基化得到的雙季銨構(gòu)造，作用強(qiáng)于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔1012個碳原子是活性必需的。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+. 2Cl- . 5H2Oab生物堿類生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化受體拮抗劑的優(yōu)化n目的：堅(jiān)持或強(qiáng)化活性，降低毒性目的：堅(jiān)持或強(qiáng)化活性，降低毒性n保管藥效構(gòu)造保管藥效構(gòu)造n雙季銨構(gòu)造雙季銨構(gòu)造 n兩個季銨氮原子間相隔兩個季銨氮原子間相隔

36、1012個原子個原子 n季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)季銨氮原子上有較大取代基團(tuán) n含有芐基四氫異喹啉構(gòu)造含有芐基四氫異喹啉構(gòu)造 n軟藥原理，加速藥物代謝軟藥原理，加速藥物代謝 生物堿類生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化受體拮抗劑的優(yōu)化 以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨構(gòu)造為母體，在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基 +NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-. 2苯磺阿曲庫銨苯磺阿曲庫銨苯磺阿曲庫銨苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate +NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-. 2 防止了對肝、腎代謝的依賴性，處理了其它神經(jīng)肌肉阻防止了對肝、腎代謝的依賴性，處理了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑運(yùn)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。其非去極化型肌松斷劑運(yùn)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強(qiáng)度約為作用強(qiáng)度約為d-Tubocurarine Chloride的的1.5倍，起效快倍，起效快12 min，維持時間短約半小時，不影響心、肝、，維持時間短約半小時，不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較