生物藥劑學(xué)重點

1、第五章藥物代謝藥物代謝（drug metabolizing）又稱：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）定義藥物被機體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝過程。它反映了機體對外來藥物的處理能力。作用1與藥理作用密切相關(guān)：臨床意義2藥物從機體的排出：代謝產(chǎn)物的極性增加，有利于從機體排出藥物代謝的臨床意義1使藥物失去活性:磺胺類藥物乙?；x物（無活性）2使藥物降低活性:氯丙嗪去甲氯丙嗪（活性下降）3使藥物活性增強:非那西丁對乙酰氨基酚4使藥理作用:左旋多巴酶解脫羧多巴胺5產(chǎn)生毒性代謝物:異煙肼乙酰肼（肝損害）第二節(jié)藥物代

2、謝酶及其組織分布藥物代謝主要發(fā)生在肝臟或其他組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。在體外勻漿組織中，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可形成許多碎片，稱為微粒體（microsomes微粒體酶主要存在于肝臟，肺、腎、小腸、胎盤、皮膚等部位也存在，以肝微粒體酶活性最強。一氧化酶及其組織分布一）細胞色素P450（cytochrome P450, CYP），又稱混合功能氧化酶或單加氧酶，在外源性化合物的生物轉(zhuǎn)化中十分重要。CYP酶系存在于肝臟、腎、腦、肺、皮膚、腎上腺、胃腸等器官和組織。主要參與代謝的亞型：CYP3A4、2D6、2C9、2C19和2E1。（二）黃素單加氧酶（FMO）是重要的肝內(nèi)藥物和化學(xué)異物代謝酶，可催化含氮、硫、磷、硒和其他親核雜

3、原子的化合物和藥物的氧化。成人肝臟中表達量最高的為FMO3和FMO5；成人腎臟和肺中表達量最高的為FMO1和FMO2；胎兒肝臟中主要以FMO1和FMO5為主。三）單胺氧化酶（MAO）是機體內(nèi)參與胺類物質(zhì)代謝的主要酶類，其代謝底物主要為單胺類物質(zhì)。在腦內(nèi)，MAO-A主要存在于腎上腺素能神經(jīng)元內(nèi)，而MAO-B主要存在于5-羥色胺能神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中。二還原酶及其組織分布：針對羰基、羥基、硝基和偶氮基等功能基團進行反應(yīng)。還原反應(yīng)主要有兩種機制，一種是通過還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），另一種是CYP酶參與的還原反應(yīng)。能進行還原反應(yīng)的酶系：乙醇脫氫酶、醛、酮還原酶、羰基還原酶、醌還原酶、C

4、YP還原酶和一些消化道細菌產(chǎn)生的還原酶。大量分布于肝臟、腎臟、肺、消化系統(tǒng)以及大腦。三、水解酶及其組織分布水解反應(yīng)主要是將含有酯鍵、酰胺和酰肼等結(jié)構(gòu)的藥物，通過代謝作用使其生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)水解開環(huán)。（一）環(huán)氧水解酶二）酯鍵水解酶四、轉(zhuǎn)移酶及其組織分布一）葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)易催化含羧酸或酚羥基的藥物UGT1、UGT2、UGT3和UGT8在肝臟中的活性最高二）甲基化轉(zhuǎn)移酶：兒茶酚-0-甲基化轉(zhuǎn)移酶巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶：N-甲基化轉(zhuǎn)移酶三）磺基（硫酸基）轉(zhuǎn)移酶(SULT)： SULT1: 肝臟高表達、催化酚類物質(zhì)，SULT2：腎上腺皮質(zhì)、肝臟及腎臟、催化類固醇四）N-乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)催化

5、含氮物質(zhì) NAT1、NAT2和NATP特異性三維結(jié)構(gòu)五）谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)球狀二聚體蛋白與親電子疏水物質(zhì)結(jié)合在胎盤和肝臟高表達第三節(jié)藥物代謝反應(yīng)的類型代謝途徑：第相反應(yīng)引入極性官能團的反應(yīng)脂溶性藥物®氧化、還原、水解®引入極性基團®水溶性增加第相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)體內(nèi)物質(zhì) + 極性基團（藥物、代謝產(chǎn)物）®結(jié)合物2，氧化反應(yīng)1.細胞色素P450系統(tǒng)催化原理：2.氧化類型側(cè)鏈烷基的氧化醛(酮）基的氧化氮原子的氧化硫原子的氧化連接在雜原子上烷基的氧化二還原反應(yīng)：主要針對藥物結(jié)構(gòu)中的羰基、羥基、硝基和偶氮基等功能基團進行反應(yīng)三水解反應(yīng)：主要將含有酯、酰胺、

6、酰肼等結(jié)構(gòu)的藥物水解生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)化合物水解開環(huán)四、結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)是藥物在體內(nèi)的滅活過程，又稱之為“解毒反應(yīng)”1葡萄糖醛酸（GA)結(jié)合2硫酸結(jié)合3谷胱甘肽結(jié)合4乙?；?甲基結(jié)合首過效應(yīng)與肝提取率肝提取率（extraction ratio，ER）：藥物通過肝臟從門脈血清除的分數(shù)。取值0-1。肝清除率（CLh）：指單位時間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當時血漿濃度的比值。CLh=Q ·ERQ代表肝血流量第四節(jié)影響藥物代謝的因素一、生理因素一）種屬對于同一種藥物，在不同物種間的代謝存在種屬差異。二）個體差異和種族差異人群中藥物代謝個體差異明顯的主要原因：遺傳背景不同。遺傳多態(tài)性：一個或多個等

7、位基因發(fā)生突變而產(chǎn)生遺傳變異，在人群中呈不連續(xù)多峰分布，其代謝藥物的能力明顯不同。三）年齡四）性別主要受激素的控制五）妊娠妊娠期雌性體內(nèi)激素平衡發(fā)生巨大變化，血漿容積增加，蛋白結(jié)合發(fā)生改變，孕婦機體的代謝能力也發(fā)生相應(yīng)變化，因此藥物的清除率會發(fā)生變化。六）疾病肝、腎、內(nèi)分泌疾病。二、劑型因素一）給藥途徑首過效應(yīng)是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。二）劑量：機體對藥物的代謝能力主要取決于體內(nèi)各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量；通常藥物代謝速度與體內(nèi)藥量成正比，但會有飽和現(xiàn)象，即代謝達到最大，不再隨劑量增加而增加。此時可導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度異常升高，引起中毒反應(yīng)。三）劑型四）手性藥物不同的異構(gòu)體具有不同的藥理活

8、性和副作用，主要原因是體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇性，因此不同的異構(gòu)體顯示出明顯的代謝差異。藥物代謝的速度和蛋白結(jié)合的程度在不同的異構(gòu)體之間是不一致的。五）藥物的相互作用酶抑制（inhibition）作用：抑制自身或其他藥物代謝現(xiàn)象。能使代謝減慢的物質(zhì)叫做酶抑制劑。酶誘導(dǎo)（induction）作用：促進自身或其他藥物代謝的現(xiàn)象。能使代謝加快的物質(zhì)叫做酶誘導(dǎo)劑。注意藥物對代謝酶的促進或抑制作用一般發(fā)生在合并用藥或重復(fù)給藥后；有的藥物對某藥物來說是誘導(dǎo)劑，對另一藥物卻可能是抑制劑；有的藥物是自身的酶誘導(dǎo)劑。1.酶抑制作用兩種形式：（1）不可逆抑2）可逆抑制臨床常見的代謝抑制劑：氯霉素、雙香豆素、

9、異煙肼、對氨基水楊酸、西米替丁、保泰松、乙酰苯胺等。2.酶誘導(dǎo)作用酶誘導(dǎo)的結(jié)果是促進代謝，降低大多數(shù)藥物的藥理作用。對于一些通過代謝產(chǎn)生活性的前體藥物，由于酶誘導(dǎo)，使藥理作用加快、加強或產(chǎn)生毒性；酶誘導(dǎo)劑不僅可以促進其他藥物的代謝，同時也可加速本身的代謝，因此連續(xù)應(yīng)用這類酶誘導(dǎo)劑藥物時，可導(dǎo)致其臨床療效逐漸降低，這也是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。三、其他因素（一）食物1.糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響蛋白質(zhì)缺乏，P450酶的活性下降。2.微量元素的影響食物中長期缺乏鈣、磷、鋅時，可使P450酶代謝能力下降。3.維生素的影響維生素缺乏時，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)，使P450酶的作用受到影響。二）環(huán)境環(huán)境中存在多種

10、能影響藥物代謝的物質(zhì)，如放射性物質(zhì)、重金屬、工業(yè)污染物、殺蟲劑和除草劑等。第六節(jié)藥物代謝在新藥研發(fā)中的作用一、前體藥物類制劑的設(shè)計前體藥物(prodrug):前體藥物代謝活性成分產(chǎn)生療效前體藥物類制劑的設(shè)計藥物代謝飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計藥酶抑制劑與制劑設(shè)計原理：利用一個藥物對藥酶產(chǎn)生抑制，從而來減少或延緩另一種藥物的代謝，提高療效或延長作用時間。藥酶抑制劑與制劑設(shè)計藥物代謝和劑型改革：有明顯首過效應(yīng)的藥物可考慮改變劑型和給藥途徑來提高藥物的生物利用度1. 藥物代謝的概念。2. 藥物代謝的臨床意義。3. I相反應(yīng)4. II相反應(yīng)。5. 酶抑制作用。6. 酶誘導(dǎo)作用。7. 如何利用藥物代謝的規(guī)律來指導(dǎo)

11、藥物及其制劑設(shè)計。8. 從藥物代謝的觀點闡述生物藥劑學(xué)在藥物制劑中的作用。第六章藥物排泄藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物形式通過排泄器官排出體外的過程。藥物排泄與藥物效應(yīng)：排泄速度快時，濃度過低，將出現(xiàn)療效低甚至無藥效問題；排泄速度慢時，濃度過高,有藥物中毒的危險。排泄途徑：腎臟排泄膽汁排泄唾液排泄乳汁分泌肺排泄汗液排泄第一節(jié)藥物的腎排泄腎臟是主要的排泄器官，完成排泄的基本單位為腎單位。藥物腎排泄=藥物濾過+藥物分泌-藥物重吸收一. 腎小球的濾過特點：1通透性高（610nm小孔）2膜孔擴散3分子量小的物質(zhì)可濾過4負電荷物質(zhì)濾過較少血漿蛋白結(jié)合的藥物一般不被濾過通透性增高可引起蛋白尿二）腎小球濾

12、過率（GFR）概念：單位時間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。影響因素：腎血流量、腎小球有效濾過壓及腎小球濾過膜的面積和通透性。測定方法：菊粉的腎清除率（經(jīng)腎排泄時無腎小管重吸收和腎小管分泌）用菊粉的腎清除率作為腎小球濾過率的客觀指標GFR 成年男性125ml/min成年女性比男性低10%左右（性別差異）腎清除率（renal clearance, CLr）“腎臟排泄血漿清除率”，指腎臟在單位時間內(nèi)能夠?qū)⒍嗌偃萘垦獫{中所含的某物質(zhì)完全清除出去；或單位時間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當于占據(jù)血液的體積數(shù)。腎小球濾過與腎清除率之間的關(guān)系若某藥物只有腎小球濾過，所有濾過的物質(zhì)均隨尿排出，則該藥的腎清

13、除率應(yīng)等于其腎小球濾過率。若某藥物腎清除率低于菊粉的清除率（尿素，78ml/min），表示該物質(zhì)從腎小球濾過后有一部分被腎小管重吸收。若某藥物腎清除率高于菊粉的清除率（肌酐，175ml/min），表示該物質(zhì)除由腎小球濾過外，還有一部通過腎小管分泌排泄。若腎清除率為零（譬如葡萄糖），腎小球完全濾過后又被腎小管完全重吸收。三）腎血液供應(yīng)對腎小球濾過率的影響腎血流量增加時，腎小球濾過率將隨之增加。在一般的血壓變化范圍內(nèi)（80180mmHg）時，腎主要依靠自身調(diào)節(jié)來保持血流量的相對穩(wěn)定，以維持正常的泌尿功能。二、 藥物血漿蛋白結(jié)合對藥物腎小球濾過的影響只有未結(jié)合的藥物才可以從腎小球濾過。二、腎小管的重

14、吸收指腎小管上皮細胞將小管液中的水分和某些溶質(zhì)，部分或全部輸送回到血液的過程。人體每天腎血流量約1700-1800L，腎小球濾過170-180L，但尿量約1.5L，濾過的原尿絕大部分（99)被重吸收。腎小管重吸收方式主動重吸收維生素、電解質(zhì)、糖及氨基酸被動重吸收外源性物質(zhì)（藥物）葡萄糖：近端小管重吸收。Na+/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運器（SGLT)、葡萄糖轉(zhuǎn)運器（GLUT)。氨基酸：中性、堿性、酸性氨基酸轉(zhuǎn)運器。多肽：小肽轉(zhuǎn)運體（PepT)。水：80-90%在近曲小管被動重吸收。外源性藥物：遠曲小管被動重吸收，與藥物的脂溶性、尿量和尿的pH有關(guān)。影響藥物重吸收的因素 1藥物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收。

15、大多數(shù)藥物代謝后，水溶性大，重吸收減少，有利于機體將其清除。2尿的pH 4.58.0非解離­，重吸收­堿化尿液，加速酸性藥物的排泄酸化尿液，加速堿性藥物的排泄巴比妥中毒：服NaHCO3 ®尿pH ­®解離度­®排泄­3尿量重吸收是被動轉(zhuǎn)運尿量­®藥濃¯®重吸收¯藥物中毒，服利尿藥。三.腎小管的主動分泌藥物®主動轉(zhuǎn)運®分泌排泄®尿特點：逆濃度梯度，需載體和能量，有飽和和競爭現(xiàn)象血漿蛋白結(jié)合率影響腎小球過濾，不影響分泌：游離型Û結(jié)

16、合型陰離子（有機酸）分泌機制：對氨基馬尿酸（PAH）陽離子（有機堿）分泌機制：有機胺類藥物轉(zhuǎn)運體在藥物腎臟排泄中的作用第二節(jié)藥物的膽汁排泄膽汁排泄是腎外排泄中最主要的途徑。機體中重要的藥物如維生素A、D、E、性激素、甲狀腺素及它們的代謝產(chǎn)物從膽汁中的排泄非常顯著。膽汁是由肝細胞不斷生成的,生成后由肝管流出,經(jīng)膽總管流至十二指腸,或由肝管轉(zhuǎn)運入膽囊管而貯存于膽囊,當消化時再由膽囊排出至十二指腸上部。膽汁排泄的過程：藥物®血液®肝®膽汁®十二指腸®排泄膽汁排泄的機制：被動轉(zhuǎn)運：甘露醇、蔗糖、菊粉等主動分泌：許多藥物及其代謝影響藥物膽汁排泄的因素1.

17、藥物的理化性質(zhì)（1）極性：極性大的藥物易于從膽汁排泄。（2）藥物的分子量：藥物及其代謝物的膽汁排泄對分子量要求非常嚴格。下限閾值：人：300上限閾值：5000分子量在500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。2.生理因素種屬差異、性別、年齡、膽汁流量、藥物生物轉(zhuǎn)化過程等。3.排泄機制的影響肝臟中表達很多特異性的轉(zhuǎn)運體。藥物的膽汁排泄大多為主動轉(zhuǎn)運，因此影響主動轉(zhuǎn)運的因素都會影響藥物的膽汁排泄。腸肝循環(huán)（enterohepatic cycle）一）概念腸肝循環(huán)是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。典型藥物：如洋地黃毒苷、嗎啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。這些

18、藥物多數(shù)以葡萄糖醛酸結(jié)合，從膽汁排泄到小腸中，被腸道菌叢的-葡萄糖醛酸水解酶水解成為原形藥，脂溶性增大，故被重吸收。二）藥物的雙峰現(xiàn)象三）腸肝循環(huán)的意義1. 對藥效及毒性的影響腸肝循環(huán)能增加藥物在體內(nèi)的存留時間，保證藥物在作用部位有較高的濃度，對維持有效血藥濃度，提高療效有一定臨床意義。腸肝循環(huán)可使藥物反復(fù)循環(huán)于肝、膽汁、腸道之間，可能會造成藥物在體內(nèi)的蓄積，引起藥物中毒反應(yīng)。臨床應(yīng)用這類藥物時，應(yīng)對其進行血藥濃度監(jiān)測，必要時可應(yīng)用考來烯胺等藥物人為中止腸肝循環(huán)。2. 對給藥間隔及合并用藥的影響具有腸肝循環(huán)的藥物給藥劑量和給藥時間間隔上均與無腸肝循環(huán)的藥物不同，特別是具備多次腸肝循環(huán)的藥物，應(yīng)

19、適當延長給藥間隔，防止藥物過量服用。合并用藥時也應(yīng)考慮腸肝循環(huán)因素3. 對前藥設(shè)計的意義膽酸衍生物的前藥葡萄糖醛酸-藥物結(jié)合物靶向腸肝循環(huán)中膽鹽再吸收相關(guān)載體第三節(jié)藥物其他途徑排泄一、藥物從乳汁排泄大多數(shù)藥物能從乳汁排泄，并在乳汁中檢出藥物濃度，一般從乳汁中排泄的總量低于2%。某些藥物在乳汁中排泄量較大：紅霉素、地西泮、巴比妥鹽等。影響乳汁排泄的因素1藥物的濃度梯度血漿中游離藥濃度­，轉(zhuǎn)運­2藥物的脂溶性高脂溶性藥物，轉(zhuǎn)運­3血漿與乳汁pH 人乳pH 6.87.3，某些弱堿性藥物在乳汁中的濃度³血濃4分子量分子量¯，轉(zhuǎn)運­二、藥物從唾

20、液排泄藥物主要通過被動擴散方式由血漿向唾液轉(zhuǎn)運，影響因素包括：藥物的脂溶性、pKa、蛋白結(jié)合率、唾液pH等。唾液中藥物濃度一般低于血藥濃度，但是可以利用唾液中藥物濃度與血漿藥物濃度比值相對穩(wěn)定的規(guī)律，以唾液代替血漿樣品，進行藥物動力學(xué)研究。三、 藥物從肺排泄分子量較小，沸點較低的物質(zhì)可隨肺呼氣排出，其排泄量視肺活量及吸入量而異。四、藥物從汗腺和毛發(fā)排泄主要依賴于分子型的被動擴散。第四節(jié)影響藥物排泄的因素一，生理因素一）血流量當腎臟血流量增加，經(jīng)腎排泄藥物量隨之增加。二）膽汁流量膽汁流量增加，經(jīng)膽汁排泄藥物量隨之增加。影響膽汁流量的因素：活動、飲食的質(zhì)和量以及飲水量。三）其他（年齡、種族、性別等

21、）二，藥物及其劑型因素一）藥物理化性質(zhì)1. 分子量<300的藥物：腎臟排泄；300500：腎臟也、膽汁排泄；>500的藥物：膽汁排泄。超過5000的大分子：膽汁排泄量極少2. 水溶性/脂溶性水溶性大的藥物易于排泄。3. 藥物的pKa和解離狀態(tài)弱酸性藥物，pH升高，解離程度增加，重吸收減少，腎清除率增加；弱堿性藥物，pH升高，解離程度減少，重吸收增加，腎清除率減少。二）藥物血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合率影響腎小球濾過消除，但經(jīng)主動分泌機制排泄的藥物量受其影響較小。三）藥物體內(nèi)代謝過程及代謝產(chǎn)物的性質(zhì)葡萄糖醛酸、谷胱甘肽結(jié)合物極性增加，有利于從尿或膽汁排出，但甲基化和乙?；Y(jié)合的極性下降，不利于

22、排泄。四）藥物制劑因素1不同劑型和給藥途徑（1）劑型（2）給藥途徑如口服給藥與靜脈注射給藥相比，藥物更大程度上被運至肝臟，經(jīng)膽汁排泄途徑而排出體外2，制劑中不同藥用輔料或賦形劑三，疾病因素一）腎臟疾病二）肝臟疾病四，藥物相互作用一）對血漿蛋白結(jié)合的影響影響游離型藥物濃度，進而影響排泄速度。二）對腎臟排泄的影響1. 影響藥物的腎小球濾過2. 影響藥物在腎小管的主動分泌3. 藥物競爭性結(jié)合重吸收位點4. 尿液的pH或尿量變化導(dǎo)致解離型藥物排泄量的變化三）對膽汁排泄的影響1. 影響膽汁流量2. 競爭性的和載體蛋白結(jié)合3. 改變膽汁排泄中相關(guān)藥物轉(zhuǎn)運體的表達4. 影響腸道中相關(guān)細菌中酶的活性1. 藥物

23、排泄的概念和意義。2. 藥物的腎排泄過程以及腎小球濾過率、腎清除率的概念和意義。3. 藥物的膽汁排泄過程。4. 腸肝循環(huán)的概念和對藥物排泄的影響。第七章藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics）：是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入體內(nèi)，其吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion），即ADME過程均存在“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化，對這一動態(tài)變化過程規(guī)律進行定量描述即為藥動學(xué)的基本任務(wù)。藥物動力學(xué)模型生理學(xué)模

24、型隔室模型PKPD模型生理模型的概念生理藥物動力學(xué)模型是根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識，以血液連接各組織器官模擬機體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進行轉(zhuǎn)運，以此基礎(chǔ)處理藥物動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)的方法。隔室模型的概念隔室模型又稱房室模型，是把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分（注意：與解剖位置、生理功能無關(guān)）用隔室來表征，將復(fù)雜的機體模擬為隔室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各隔室間藥物量的變化過程，進行藥物動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)處理的方法。隔室模型的分類單隔室模型雙隔室模型三隔室模型PKPD模型的概念藥動學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型是通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時間、濃度、效應(yīng)三

25、者進行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。一級速度過程系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程?？奢^好地反映常用劑量下藥物體內(nèi)ADME過程的速度規(guī)律。它具有以下特點：1. 半衰期與劑量無關(guān)； 2. 一次給藥的藥時曲線下面積與劑量成正比； 3. 一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。零級速度過程系指藥物的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。適用于大劑量給藥、藥物在體內(nèi)的飽和代謝、靜脈滴注給藥以及控釋制劑中藥物的零級釋放。它具有以下特點 1. 半衰期隨劑量增加而延長 2. 藥物從體內(nèi)消除的時間取決于劑量的大小。受酶活力限制速度過程當藥物以主動轉(zhuǎn)運或

26、易化擴散方式進行轉(zhuǎn)運，或者降解受酶活力限制者，當其達到一定濃度的，會出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時轉(zhuǎn)運速率恒定，再增加藥量轉(zhuǎn)運速率仍不變，其半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度時間曲線下面積與劑量不成正比，表現(xiàn)出非線性動力學(xué)的特征。藥物動力學(xué)參數(shù)其中k為速率常數(shù)，速率常數(shù)越大，過程進行得越快。常見的速率常數(shù)如下：ka：吸收速率常數(shù)；k：總消除速率常數(shù)；ke：腎排泄速率常數(shù)；k12：雙室模型中，藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的速率常數(shù)；k21：雙室模型中，藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運的速率常數(shù)；k10：雙室模型中，藥物從中央室消除的一級消除速率常數(shù)。kb為生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)。生物半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時

27、間，常以t1/2表示，生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標。表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，用“V”表示。V不具有直接的生理意義，在多數(shù)情況下不涉及真正的容積，因而是“表觀”的。對于某一具體藥物來說，V通常是定值，V的大小能夠表示該藥物的分布特性。V體液容量：說明該藥物僅分布于血液中；V體液總量：說明該藥物在體液分布均勻；V體液總量：說明該藥物多被機體的器官、組織所攝取。清除率是單位時間從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時間從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積，清除率常用“Cl”表示。Cl具有加和性，多數(shù)藥物以肝的生物轉(zhuǎn)化和腎的排泄兩種途徑從體內(nèi)消除，因而藥物的Cl等于肝

28、清除率Clh與腎清除率Clr之和。達峰濃度是指用藥后所能達到的最高藥物濃度；達峰時間為達到峰濃度所需要的時間。給藥后，以血漿藥物濃度（簡稱血藥濃度）為縱坐標，時間為橫坐標，繪出的曲線為血藥濃度時間曲線，其與坐標軸之間圍成的面積稱為血藥濃度時間曲線下面積（area under the curve, AUC）。AUC表示一次用藥后吸收的總量，以AUC比較藥物的吸收程度比單用若干個血藥濃度點更合理，更科學(xué)。1. 藥物動力學(xué)的意義與研究內(nèi)容。2. 藥物動力學(xué)有哪些數(shù)學(xué)模型，常用的模型是什么？3. 藥物轉(zhuǎn)運的速度過程有哪幾種類型，各有什么特點？第四章藥物的分布藥物的分布（distribution)：藥物

29、從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器組織的過程。藥物®吸收®血液Þ臟器、組織®療效（與靶器官結(jié)合）毒副作用(非特異性結(jié)合)一、 組織分布與藥效藥物向組織、器官的分布：分布影響藥物作用的起效時間、持續(xù)時間、作用強度藥效起效快慢：藥物理化性質(zhì)；組織器官部位的血管通透性。組織器官的血液灌流速度；持續(xù)長短：藥物和組織器官的親和力；肝臟代謝速度；腎、膽汁的排泄速度。二、組織分布與化學(xué)結(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)略有變化，藥物的分布和作用時間可能會顯著不同。例如：硫噴妥較戊巴比妥，對脂肪親和力大，易透過血-腦脊液屏障，故作用迅速且短暫。三，組織分布與蓄積Accum

30、ulation :反復(fù)用藥，組織中藥物濃度逐漸增加產(chǎn)生原因：藥物對某些組織有特殊親和性藥物從組織解脫入血速度比進入組織速度慢意義：藥物貯存和藥物中毒四、表觀分布容積1.概念表觀分布容積（V）:假設(shè)在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。單位為L或L/kg，通常用下式表示：2.意義特征性參數(shù)，評價藥物的分布程度藥物在各組織中均勻分布時，V V實藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時， V < V實藥物主要與組織結(jié)合時，V > V實V無生理學(xué)意義限度（0.04120 L/kg）3. 體液容積的估算伊文思藍或吲哚花青綠等高分子物質(zhì)靜注給藥后基本上僅分布在血漿中，故可用

31、它們來估算血漿容積。溴或氯等離子能很快分布到細胞外液但很難通過細胞膜，故可用它們來估算細胞外液。重水或安替比林等物質(zhì)能很快分布到整個體液，可估算總體液容積。第二節(jié)影響分布的因素一、血液循環(huán)與血管通透性的影響 1.血液循環(huán)：影響藥物分布的速度和量血流快速平衡器官：腦、肝、腎、心血流中等速度平衡器官：肌肉、皮膚血流慢速平衡器官：脂肪組織、結(jié)締組織2.血管通透性被動擴散：大部分藥物微孔途徑：小分子水性藥物（分子量200800)二、 藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力血漿蛋白：白蛋白a1-酸性糖蛋白：脂蛋白藥物+ 血漿蛋白Û藥物-蛋白復(fù)合物(一) 蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布K:平衡時的結(jié)合常數(shù)K值越大，藥物與

32、蛋白的結(jié)合能力越強；結(jié)合是可逆過程，有飽和現(xiàn)象；可改變藥物分布，引發(fā)安全問題。(二) 蛋白結(jié)合與藥效蛋白結(jié)合的生理意義：貯存方式維持藥效降低毒性血漿游離藥物濃度和藥物療效相關(guān)不完全是血漿蛋白結(jié)合率變化所致(三) 影響蛋白結(jié)合的因素1、物種差異各種動物的血漿蛋白對藥物的親和性不同，所以外推要注意。2、性別差異例：激素類藥物、水楊酸、磺胺等3、生理和病理狀態(tài)例：年齡；肝、腎功能不全等的影響(四) 蛋白結(jié)合率的測定方法 1、平衡透析法2、超濾法3、超速離心法 4、凝膠過濾法5、光譜法三、 藥物的理化性質(zhì)的影響四、藥物與組織的親和力不同組織對藥物親和力不同也是影響其體內(nèi)分布的一個重要原因。藥物與組織結(jié)

33、合是可逆的。組織結(jié)合高的藥物，有時會造成藥物消除緩慢。五、藥物相互作用的影響b > 80%，高結(jié)合率b» 50%，中度結(jié)合率b < 20%，低度結(jié)合率競爭結(jié)合作用對表觀分布容積小，結(jié)合率高的藥物影響大，此類藥物有：甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、華法林以及甲氨蝶呤等第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運淋巴循環(huán)慢，藥物轉(zhuǎn)運少1、病灶在淋巴系統(tǒng)（脂質(zhì)體、微球.）2、避免首過效應(yīng)3、通透性高大分子依賴淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造淋巴液的成分接近血漿，但蛋白質(zhì)較少；淋巴管壁通透性比毛細血管高；淋巴管中有瓣膜，能防止淋巴液倒流，以保證藥物從組織間隙流向淋巴管，最后進入靜脈的單向流動；淋巴結(jié)：免疫作用

34、；也是癌癥轉(zhuǎn)移的主要通道。二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運限速因素：孔徑較小的毛細血管壁轉(zhuǎn)運速度：肝> 腸>頸部>皮膚>肌肉大分子的轉(zhuǎn)運，可用淋巴液的藥物濃度/血漿藥物濃度的比值R來表示： R=CL/CP=PS/(L+PS) L為淋巴流量，PS為血漿藥物清除率三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)：分子量>5000經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)運分子量<5000經(jīng)血液轉(zhuǎn)運脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運口服或直腸給藥時：大部分進入血液，2%進入淋巴液大分子物質(zhì)通過腸管時，以淋巴轉(zhuǎn)運為主第四節(jié)腦內(nèi)分布血腦屏障(blood-brain barrie

35、r)腦毛細血管內(nèi)皮細胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細胞包圍，細胞間聯(lián)接致密，細胞間隙極少，形成連續(xù)性無膜孔的毛細血管壁。這種較厚的脂質(zhì)屏障能夠有效地阻擋水溶性和極性藥物透入腦組織。血腦屏障(BBB)的組成1、血液-腦組織屏障2、血液-腦脊液屏障3、腦脊液-腦組織屏障二、腦脊液(CSF CSF由各腦室內(nèi)脈絡(luò)叢分泌產(chǎn)生，分布于腦和脊髓表面，經(jīng)蛛網(wǎng)膜返回至血液。 CSF中蛋白質(zhì)含量比血漿少，其他成分差別不大。 成人腦脊液總量約為120ml左右，起著保護、緩沖與維持顱內(nèi)壓的作用，并與腦組織的新陳代謝有關(guān)。三、從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運v 轉(zhuǎn)運機制：被動轉(zhuǎn)運為主；葡萄糖、氨基酸或特定的離子是通過主動轉(zhuǎn)運進入腦內(nèi)的。v

36、影響因素： 脂溶性（決定性因素） 解離狀態(tài)：非解離型分子易透過細胞類脂膜； 血漿蛋白結(jié)合程度； 腦部病變：腦部感染時，膜通透性變大； 多種機制介導(dǎo)的物質(zhì)跨血腦屏障轉(zhuǎn)運。四、提高藥物腦內(nèi)分布的策略1. 對藥物結(jié)構(gòu)進行改造：引入親脂性基團，制成前藥，增加化合物脂溶性。2. 藥物直接給藥：開顱手術(shù)，鞘內(nèi)給藥。3. 暫時破壞血腦屏障：頸動脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時打開，增加藥物入腦。4. 利用血腦屏障跨細胞途徑：利用腦毛細血管內(nèi)皮細胞上存在的特異性載體（如氨基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等）和特異性受體（制成免疫脂質(zhì)體或免疫納米粒）。5. 通過鼻腔途徑給藥：使藥物繞過血腦屏障，直接進入腦組織

37、。第五節(jié)紅細胞內(nèi)分布意義：紅細胞常被用作生物膜藥物轉(zhuǎn)運模型，需了解其轉(zhuǎn)運機制轉(zhuǎn)運機制：被動擴散、促進擴散、主動轉(zhuǎn)運體外藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運：與解離度和脂溶性有關(guān)體內(nèi)藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運：還取決于蛋白結(jié)合率第六節(jié)胎兒體內(nèi)分布胎盤構(gòu)造： 胎盤由胎兒叢密絨毛膜和母體子宮的基蛻膜等構(gòu)成。 胎兒絨毛膜是一層胚胎性結(jié)締組織，內(nèi)含有臍血管的分支。 母體基膜含有蛻膜細胞和子宮的血管。胎兒的血液循環(huán)：基本特點是沒有肺循環(huán)而有胎兒血循環(huán)道，即卵圓孔，動脈導(dǎo)管和靜脈導(dǎo)管。影響藥物通過胎盤的因素：Ø 藥物的理化性質(zhì)(被動擴散，分子量<600，非解離型的脂溶性藥物易透過)；Ø 藥物的蛋白結(jié)合率(僅游離

38、藥物能通過)；Ø 用藥時胎盤的功能狀況(妊娠后期，絕大多數(shù)藥物可通過胎盤)；Ø 藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征(孕婦患感染或其它疾病時，胎盤的通透性可能改變)。藥物在胎兒內(nèi)的分布與母體不同第七節(jié)脂肪組織分布體內(nèi)脂肪起著藥物的貯庫作用，會影響藥效的顯現(xiàn)和調(diào)節(jié)作用時間的長短，尤其對高親脂性的藥物，如硫噴妥。第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置1.在血液中分布，隨血液進行全身循環(huán)。在此過程，微粒會與血漿蛋白結(jié)合；會被巨噬細胞吞噬或被酶降解2.穿過細胞壁，在組織間隙積蓄3.通過細胞的內(nèi)化作用向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運4.細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素一)細胞

39、對微粒的作用1、膜間作用膜間轉(zhuǎn)運：微粒和相鄰的細胞膜間的脂質(zhì)成分發(fā)生相互交換作用。接觸釋放：微粒與細胞接觸后，微粒中的藥物釋放并向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。膜間作用是微粒不被破壞，不進入細胞內(nèi)的一種作用方式，對于不具吞噬能力的細胞攝取藥物具重要意義。2、吸附指微粒吸附于細胞表面，受粒子大小、密度、表面電荷以及溫度等因素影響。3、融合脂質(zhì)體膜中的磷脂與細胞膜的組成成分相而產(chǎn)生完全混合作用。4、內(nèi)吞微粒被單核巨噬細胞吞噬入細胞內(nèi)，再被溶酶體消化、裂解釋藥。內(nèi)吞是細胞對微粒作用的主要機制。二）粒徑對分布的影響大于0.7m的微粒：肺靶向分布0.50.7m的微粒：肝和脾靶向分布小于0.2m的微粒：減少吞噬作用增加作用

40、部位的分布小于0.1m的納米粒：增加腦內(nèi)轉(zhuǎn)運三） 電荷對分布的影響微粒表面電荷影響其體內(nèi)的分布與降解。同性相斥異性相吸（白細胞表面通常帶負電荷）微粒的表面電勢可影響其和血漿蛋白的結(jié)合微粒表面負電勢的絕對值越高，越容易被血小板附著。四）降解作用微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物，受各種酶催化作用可發(fā)生降解反應(yīng)。如胰蛋白酶，淀粉酶等四、 微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計1根據(jù)微粒粒徑進行給藥系統(tǒng)設(shè)計較大微粒（12-44m）：肺靶向分布0.5-0.7m的微粒：肝和脾靶向分布小于0.2m的微粒：減少吞噬作用，增加作用部位的分布小于0.1m的納米粒：增加腦內(nèi)轉(zhuǎn)運2. 根據(jù)微粒分布特性進行給藥系統(tǒng)設(shè)計銻劑和砷劑:

41、 脂質(zhì)體包裹治療利什曼病毒性療效阿霉素：脂質(zhì)體包裹化療；毒性療效甾體和非甾體抗炎藥：微球低劑量，療效好3對微粒進行結(jié)構(gòu)修飾的給藥系統(tǒng)設(shè)計聚乙二醇（PEG）的修飾：靶向頭基的修飾4根據(jù)物理化學(xué)原理的微粒給藥系統(tǒng)設(shè)計磁性微粒：磁粉與藥物同時包裹熱敏脂質(zhì)體：是一種能在溫熱條件下釋放藥物的脂質(zhì)體pH敏感靶向：利用腫瘤間質(zhì)液pH值低的特點1.決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是什么？哪些組織攝取藥物最快？2.藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對表觀分布容積和藥物消除有何影響？3.如何通過藥劑學(xué)途徑增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運？4. 為什么應(yīng)用“表觀分布容積”這一名詞？表觀分布容積有何意義？5. 藥物蛋白結(jié)合率的輕微改

42、變（如變化率為1），是否會顯著影響藥理作用強度？請舉例。6. 請舉例說明為什么弱堿性藥物比弱酸性藥物易透過血腦屏障？第三章非口服藥物的吸收第一節(jié)注射給藥優(yōu)點：藥物起效快，藥效可靠，生物利用度高，可以避開胃腸道影響。缺點：注射疼痛，誤用或使用不當時難以糾正Ø 適用范圍：口服不吸收或腸道降解的藥物；一些不能口服的病人，如昏迷或不能吞咽的患者。一、給藥部位與吸收途徑Ø 注射方式：靜脈、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、動脈、鞘內(nèi)、腹腔內(nèi)1.靜脈注射（iv)藥物血液循環(huán)上腔靜脈、下腔靜脈心臟（無肝首過效應(yīng)）肺（肺首過效應(yīng)：巨噬細胞吞噬、酶降解和排泄）動脈作用部位無吸收過程，生物利用度為100%；靜

43、注量< 50 mL，否則靜滴；通常為溶液劑，也可為乳劑。2.肌內(nèi)注射（im）過程：經(jīng)結(jié)締組織擴散，再經(jīng)毛細血管進入血液循環(huán)；起效迅速(10-30 min)，僅次于靜脈注射，影響吸收的因素較少，較安全,刺激性?。粺o肝首過效應(yīng)，吸收程度高，大多與靜注相當；也有例外。容量：2-5 mL 溶媒多為水，也可采用油3、 皮下（sc)與皮內(nèi)（id)注射皮下：結(jié)締組織毛細血管血液循環(huán)全身作用血管少、血流慢局部用藥（局麻藥）或延長治療作用（胰島素）注射容量：1-2 mL 皮內(nèi)：真皮層注射皮內(nèi)血管細、少，藥物難吸收進入體循環(huán)：診斷、過敏試驗注射容量：0.1-0.2 mL 4.其他部位注射l 動脈注射（ia)

44、 ：靶向；危險性較大，很少應(yīng)用l 鞘內(nèi)注射：可克服血腦屏障，使藥物向腦內(nèi)分布l 腹腔內(nèi)注射：以門靜脈為主要吸收途徑，受肝首過效應(yīng)影響，多用于動物實驗。二、影響注射（肌內(nèi)、皮下注射）藥物吸收的因素1、生理因素l 血流情況：血流豐富、流速快，吸收快血流量：上臂三角肌大腿外側(cè)肌臀大肌l 淋巴流速：水溶性大分子藥物，油溶液l 按摩、熱敷、運動：加快吸收2、藥物理化性質(zhì)l 分子量：l 難溶性藥及非水溶液：藥物的溶解是限速過程l 蛋白結(jié)合：蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度透膜速率時，成為限速過程。3、劑型因素釋藥速率：水溶液水混懸液油溶液 O/W型乳劑 W/O型乳劑油混懸劑（1）溶液型注射劑l 水溶液：吸收快l 混

45、合溶媒：注射藥物析出吸收慢（水乙醇、丙二醇、甘油、PEG ）l 油溶液型：藥物從油相向組織液擴散吸收慢l 注射劑pH：偏離生理pH時，注射藥物析出，吸收慢l 滲透壓：高滲外周組織液流向給藥部位吸收減慢；低滲溶劑從注射部位向周圍轉(zhuǎn)移吸收加快l 高分子附加劑（CMC-Na）：粘度擴散吸收減慢（2）混懸型注射劑l 有溶出與擴散過程：吸收較慢l 粘度增加，溶出變慢，擴散變慢l 油混懸液吸收緩慢，長達數(shù)周至數(shù)月（3）乳劑型注射劑l 靜脈注射：為O/W型，粒徑約1µm，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，具有定向分布作用，如：肝、脾、肺等l 肌內(nèi)注射：主要通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運（適用于淋巴轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤及淋巴造影）長效

46、注射劑：藥物需首先從內(nèi)相向外相轉(zhuǎn)移，延緩了藥物的釋放，起到長效作用（4）微粒型注射劑l 微球、脂質(zhì)體和納米粒等l 具有緩釋、長效的作用第二節(jié)皮膚給藥Ø 優(yōu)點：l 避免肝臟首過作用和胃腸道的酶降解：l 避免對胃腸道的刺激性：l 維持恒定的血藥濃度，具有緩釋長效作用。l 使用方便、安全，如有副作用，隨時可中斷給藥。Ø 缺點：載藥量小、起效較慢、個體差異大2、藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運l 藥物角質(zhì)層活性表皮真皮、皮下組織毛細血管血循環(huán)作用部位l 角質(zhì)層：主要滲透屏障。剝除角質(zhì)層：脂溶性的正戊醇：23倍；水溶性的阿糖胞苷：1300倍（1）表皮途徑角質(zhì)細胞間隙擴散：含纖維蛋白和類脂，起重要作用角

47、質(zhì)細胞膜擴散：細胞膜：致密交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)藥物難以擴散細胞內(nèi)：角蛋白、絲蛋白緊密排列（2）皮膚附屬器途徑：次要轉(zhuǎn)運通道（大分子、離子型藥物）二、 影響藥物經(jīng)皮滲透的因素1，生理因素種族：黑人<亞洲人<白種人年齡：嬰兒滲透性高，老人低性別：男人<女人部位：陰囊耳后腋窩區(qū)頭皮手臂腿部胸部l 角質(zhì)層水化：細胞膨脹致密度滲透性l 微生物和酶降解：設(shè)計前體藥物。合成滲透性大的前體藥物，通過皮膚時代謝，繼而進入體循環(huán)。l 皮膚積蓄：藥物角質(zhì)層角蛋白結(jié)合、吸附形成藥物儲庫l 病理狀態(tài)：潰瘍、破損滲透性；硬皮病滲透性l 溫度：升高滲透性。2.藥物的理化性質(zhì)l 分子量：600的藥物難以透過l

48、 脂溶性：油/水分配系數(shù)大，易透過；太大，積聚于角質(zhì)層l 分子形式：分子型易透過l 熔點：熔點低易通過3。給藥系統(tǒng)的性質(zhì)l 藥物從給藥系統(tǒng)中的釋放：釋放越快，越有利吸收不選與藥物親和力大的基質(zhì)。l 介質(zhì)的影響：介質(zhì)與藥物的親和力（釋放、滲透性）l 給藥系統(tǒng)的pH值：弱酸、弱堿類藥物的解離度l 給藥系統(tǒng)的表面積：調(diào)節(jié)給藥劑量4、透皮吸收促進劑Ø 1）表面活性劑：使角質(zhì)層蛋白變性，改善皮膚屏障性質(zhì)Ø 2）DMSO等：溶解角質(zhì)層油脂性成分，膨脹角質(zhì)層，提高皮膚滲透性Ø 3）氮酮類：溶解角質(zhì)，拓寬毛囊口Ø 4）尿素：增加皮膚水合作用4、 離子導(dǎo)入技術(shù)概念：利用直

49、流電將離子型藥物或能夠在溶液中形成帶電膠體粒子的藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚和黏膜、肌肉局部組織或血液循環(huán)的一種技術(shù)。導(dǎo)入途徑：皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）影響因素：藥物解離性質(zhì)、藥物濃度、介質(zhì)pH值；電流強度、通電時間、脈沖電流、離子電極6.超聲波導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用概念：用超聲波促進藥物經(jīng)皮吸收的方法作用機制：（1）改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞（2）將皮膚附屬器作為藥物的透過通道在放射壓和超微束作用下形成藥物傳送通道l 影響因素：波長、輸出功率、藥物的理化性質(zhì)第三節(jié)黏膜給藥一、口腔給藥Ø 概念：指藥物經(jīng)口腔黏膜吸收后直接進入循環(huán)系統(tǒng)的給藥方法。Ø 局部或全身治

50、療作用Ø 優(yōu)點：能避開肝首過效應(yīng)和胃腸道的降解、給藥方便、起效迅速、無痛無刺激、耐受性好（二）影響口腔粘膜吸收的因素1.生理因素ü 給藥部位：舌下頰牙齦腭ü 吸收途徑：膜內(nèi)途徑低分子量，脂溶性膜孔途徑低分子量，水溶性ü 對藥物的味覺要求較高：制劑應(yīng)矯味ü 唾液沖洗作用無緩沖能力，藥物可改變局部pH值2.劑型因素u 舌下給藥制劑藥物滲透能力強，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強的藥物。u 頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時間短，受唾液沖洗作用較小，可制成生物粘附片，有利于蛋白多肽類藥物的吸收。吸收促進劑

51、：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等2.劑型因素口腔黏膜的滲透能力遵循pH分配學(xué)說，受脂溶性、解離度、分子量的影響水溶性藥物：甲狀腺素釋放激素、異丙腎上腺素通過細胞間隙擴散不受pH影響在 pH4-8 間，甲狀腺素釋放激素的頰粘膜滲透系數(shù)差異不大親水性藥物：分子量< 100：迅速通過口腔粘膜細胞間水性通道吸收分子量> 2000：粘膜透過性急劇下降1.什么是肺首過效應(yīng)？2.試述藥物經(jīng)肌內(nèi)注射吸收的途徑及影響吸收的因素。3.試述經(jīng)皮膚給藥制劑藥物吸收的途徑及影響吸收的因素。第三節(jié)黏膜給藥鼻腔給藥局部疾病治療呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞氫化可的松：過敏性鼻炎全身疾病治療甾體激素、多肽和疫苗一、鼻腔給藥的

52、優(yōu)點1、鼻粘膜血管豐富，具有高度的滲透性，有利于全身吸收l 鼻粘膜上多微細纖毛結(jié)構(gòu)增加藥物吸收的有效面積（約 150 cm2）l 粘膜上皮薄，僅由一層纖毛柱狀上皮細胞構(gòu)成l 粘膜下有豐富毛細血管和淋巴網(wǎng)l 鼻腔內(nèi)酶的種類和數(shù)量遠小于胃腸道2、避免肝臟的首過作用和胃腸道內(nèi)的消化酶對藥物的破壞：提高某些藥物生物利用度?？诜o藥胃腸道吸收門靜脈肝臟體循環(huán)分布鼻腔給藥鼻粘膜吸收體循環(huán)分布3、吸收程度和速度可與靜脈注射相當4、為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑5、給藥方便易行6、胃酸中不穩(wěn)定的藥物、對胃腸道有刺激的藥物，鼻腔也是一個可供選擇的給藥途徑。結(jié)論：鼻腔給藥是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。藥

53、物的選擇 口服個體差異大，而且生物利用度低的藥物 口服易被破壞或不吸收，只能通過注射途徑給藥的藥物二、影響鼻粘膜吸收的因素生理因素：Ë 吸收途徑：細胞脂質(zhì)通道（主要）和細胞間通道脂溶性藥物易吸收Ë 鼻腔pH（）:影響藥物的解離度Ë 鼻腔的血液循環(huán)：可避免肝和胃腸道的降解Ë 鼻腔的分泌物：含氨基肽酶，可降解藥物Ë 纖毛運動：清除作用可縮短藥物的滯留時間劑型因素：Ë 藥物脂溶性和解離度：脂溶性大、分子型吸收快Ë 藥物的相對分子質(zhì)量：<1000 易吸收Ë 粒子大?。?gt;50m 沉積于鼻腔；<2m 帶入肺部

54、220m可被鼻腔吸收Ë 吸收促進劑：與膜蛋白結(jié)合；降低鼻黏液黏度；減少酶降解亦可造成細胞損傷肺部給藥局部或全身作用劑型：氣霧劑、霧化劑、粉末吸入劑影響肺部藥物吸收的因素生理因素：Ø 氣管壁上的纖毛運動可影響藥物的停留Ø 肺泡部位藥物可停留24個小時Ø 粘液層可減慢藥物的吸收Ø 粘膜中的巨噬細胞與代謝酶藥物的理化性質(zhì)：Ø 被動擴散為主要吸收路徑Ø 水溶性藥物通過細胞旁路吸收Ø 分子量：小分子藥物吸收快，大分子藥物可通過孔隙或淋巴系統(tǒng)吸收Ø 藥物粒子大小影響藥物到達的部位：氣霧劑微粒大小以在0.57.5m最適

55、宜劑型因素：Ø 處方的組成、吸入裝置的構(gòu)造可影響藥物的吸收Ø 制成脂質(zhì)體或微球可增加吸收，延緩釋放陰道給藥陰道栓、陰道片（泡騰片）、凝膠Ø 陰道血管分布豐富，有利于藥物吸收。Ø 從陰道粘膜吸收的藥物，直接進入大循環(huán)，不受肝臟首過效應(yīng)的影響。Ø 吸收機制也分為被動擴散的脂質(zhì)通道和含水微孔通道兩種。Ø 子宮首過效應(yīng)直腸給藥ü 吸收途徑： 直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈入肝臟 直腸中、下靜脈、肛管靜脈，進入下腔靜脈，直接進入血液循環(huán)ü 吸收與給藥部位相關(guān)：栓劑用藥部位Ø距肛門口6 cm處有首過效應(yīng)Ø距肛門口2

56、cm處無首過效應(yīng)影響直腸黏膜吸收的因素生理因素：ü 藥物主要通過類脂質(zhì)途徑透過直腸粘膜ü 分子量：>300極性分子難以透過ü pH值的影響：約為7.3，無緩沖能力ü 黏液層中的酶可降解藥物劑型因素：ü 灌腸劑比栓劑吸收迅速ü 栓劑受基質(zhì)影響較大ü 藥物的脂溶性與解離度ü 藥物的溶解度與粒度ü 基質(zhì)的影響吸收促進劑：ü 非離子型表面活性劑ü 脂肪酸、脂肪醇等ü 羧酸鹽、膽酸鹽、氨基酸類ü 環(huán)糊精及其衍生物機制：降低接觸角、減少聚結(jié)、增大溶解度和溶出率、降低基質(zhì)與

57、體液的張力、增加黏膜的通透性第四節(jié)眼部給藥ü 主要發(fā)揮局部治療作用：縮瞳、散瞳、降低眼壓、抗感染ü 劑型：水溶液、水混懸液、油溶液、軟膏、眼用膜劑藥物吸收途徑ü 藥物溶液滴入結(jié)膜內(nèi)主要通過經(jīng)角膜滲透和結(jié)膜滲透兩種途徑吸收。ü 角膜吸收是眼部用藥的有效吸收途徑。ü 脂溶性藥物一般經(jīng)角膜滲透吸收，親水性藥物及多肽蛋白類藥物不易通過角膜，主要通過結(jié)膜途徑吸收。ü 親水性藥物的滲透系數(shù)與其分子量相關(guān)，分子量增大、滲透系數(shù)降低三、影響眼部吸收的因素1.角膜的通透性：ü 大多數(shù)藥物發(fā)揮局部作用，需通過角膜進入房水，再分布于周邊組織

58、52; 角膜厚度0.51mm，藥物應(yīng)具有適宜的親水親油性質(zhì)ü 角膜上皮層損傷導(dǎo)致藥物吸收迅速增加，造成不利后果2.角膜前影響因素：ü 滴眼劑在結(jié)膜囊迅速從鼻淚導(dǎo)管排出保留時間410minü 結(jié)膜囊最高容量30L；一滴滴眼劑約5070Lü 角膜前流失是影響滴眼劑生物利用度的重要因素，解決方法： 增加制劑粘度、減少給藥體積 調(diào)節(jié)適當?shù)膒H、滲透壓和表面張力 應(yīng)用軟膏、膜劑及其它新劑型3. 滲透促進劑的影響Ø 眼部用藥生物利用度較低，常需要使用滲透促進劑Ø 眼滲透促進劑對刺激性要求較高，Brij-78等聚乙烯醚非離子表面活性劑及烷基多糖能促進肽類藥物眼部的吸收，且沒有刺激性4. 給藥方法的影響Ø 治療眼后部疾病，可采用結(jié)膜下注射、玻璃體內(nèi)注射、球后注射Ø 1.試述鼻黏膜給藥的特點？Ø 2. 影響藥物肺部給藥的因素有哪些？Ø 3.影響藥物直腸