外源化學(xué)物的特殊毒性致癌演示文稿

1、外源化學(xué)物的致癌作用 惡性腫瘤是目前危害人類生命健康的嚴(yán)重惡性腫瘤是目前危害人類生命健康的嚴(yán)重疾病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料表明疾病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料表明, 全球全球癌癥每年發(fā)病癌癥每年發(fā)病 1 000 萬(wàn)人萬(wàn)人, 死亡死亡700 萬(wàn)人萬(wàn)人,是僅次是僅次于心血管病的人類第于心血管病的人類第2 號(hào)殺手號(hào)殺手 。惡性腫瘤對(duì)人類健康的危害惡性腫瘤對(duì)人類健康的危害 80%-90%的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中化學(xué)因素約占中化學(xué)因素約占90%以上。研究化學(xué)物致癌作用以上。研究化學(xué)物致癌作用已有二百多年的歷史。最早關(guān)于化學(xué)物致癌研究已有二百多年的歷史。最早關(guān)于化學(xué)物致癌

2、研究1775年發(fā)現(xiàn)煤煙和煤焦油可以引起煙囪清掃工發(fā)年發(fā)現(xiàn)煤煙和煤焦油可以引起煙囪清掃工發(fā)生陰囊癌，其原因可能與其幼年接觸煤煙塵有關(guān)。生陰囊癌，其原因可能與其幼年接觸煤煙塵有關(guān)。百年后發(fā)現(xiàn)苯胺染料生產(chǎn)工人可得膀胱癌，化學(xué)百年后發(fā)現(xiàn)苯胺染料生產(chǎn)工人可得膀胱癌，化學(xué)致癌問(wèn)題逐漸引起人們得關(guān)注。致癌問(wèn)題逐漸引起人們得關(guān)注。一、人類化學(xué)致癌物一、人類化學(xué)致癌物 化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用:環(huán)環(huán)境中的有害因素引起境中的有害因素引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化惡性轉(zhuǎn)化,并發(fā)展成為并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程腫瘤的過(guò)程. 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物(chemical carcinogen):凡能引起動(dòng)物凡能引

3、起動(dòng)物和人類的的腫瘤和人類的的腫瘤,增加增加其發(fā)病率或死亡率的化其發(fā)病率或死亡率的化合物合物.分類遺傳毒性致癌物遺傳毒性致癌物Genotoxic Genotoxic carcinogens非遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物nongenotoxic carcinogensnongenotoxic carcinogens直直接接致致癌癌物物 間間接接致致癌癌物物 無(wú)無(wú)機(jī)機(jī)致致癌癌物物 終終致致癌癌物物 促促長(zhǎng)長(zhǎng)劑劑 內(nèi)內(nèi)分分泌泌調(diào)調(diào)控控劑劑 免免疫疫抑抑制制劑劑 細(xì)細(xì)胞胞毒毒劑劑 過(guò)過(guò)氧氧化化物物酶酶體體增增殖殖劑劑 固固體體物物質(zhì)質(zhì) 根據(jù)致癌物的致癌作用分類 組組1:1:對(duì)人類是致癌物，對(duì)人類是致

4、癌物，8787種；種； 組組2:2:對(duì)人類是很可能或可能致癌物對(duì)人類是很可能或可能致癌物 組組2A:2A:對(duì)人類很可能是致癌物，對(duì)人類很可能是致癌物，6363種；種； 組組2B:2B:對(duì)人類是可能致癌物，對(duì)人類是可能致癌物，234234種；種； 組組3:3:現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分 類，類，493493種；種； 組組4:4:對(duì)人類可能是非致癌物，對(duì)人類可能是非致癌物，1 1種。種。 國(guó)際癌癥研究中心（國(guó)際癌癥研究中心（20022002） 二、化學(xué)致癌物的代謝活化與滅活前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物終致癌物終致癌物代謝酶代謝酶代謝酶代謝酶 不直接致癌，必須在

5、體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物才不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物才具致癌作用的化合物。具致癌作用的化合物。 前致癌物經(jīng)代謝活化過(guò)程形成一種或一系列中間代前致癌物經(jīng)代謝活化過(guò)程形成一種或一系列中間代謝產(chǎn)物，必須經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物。謝產(chǎn)物，必須經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物。前致癌物前致癌物 (precarcinogens)近致癌物近致癌物 (proximate carcinogens) 直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。 終致癌物終致癌物 (ultimate carc

6、inogens)三、化學(xué)致癌物作用的靶子DNADNA靶靶非非DNADNA靶靶紡錘絲紡錘絲DNADNA修復(fù)、基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)酶修復(fù)、基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)酶一、化學(xué)致癌作用-多因素、多基因參與的多階段過(guò)程 （一）多因素（一）多因素遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素 化學(xué)化學(xué) 物理物理 生物生物（二）多基因（二）多基因 （原）癌基因（原）癌基因 抑癌基因抑癌基因 凋亡基因凋亡基因 腫瘤易感基因腫瘤易感基因 化學(xué)致癌過(guò)程化學(xué)致癌過(guò)程 （三）多階段（三）多階段 引發(fā)階段引發(fā)階段 促長(zhǎng)階段促長(zhǎng)階段 進(jìn)展階段進(jìn)展階段 總起來(lái)說(shuō)，癌癥的發(fā)生是一個(gè)多階段總起來(lái)說(shuō)，癌癥的發(fā)生是一個(gè)多階段 逐步演變的過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)一系列

7、進(jìn)行性的改變而向惡性發(fā)展。逐步演變的過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)一系列進(jìn)行性的改變而向惡性發(fā)展。 在這一過(guò)程中，常積累多種基因改變，其中既有原癌基因的激活在這一過(guò)程中，常積累多種基因改變，其中既有原癌基因的激活 和高表達(dá)的發(fā)生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，還涉及大量和高表達(dá)的發(fā)生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，還涉及大量 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因功能的改變。這一過(guò)程可以由于先天遺傳的缺細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因功能的改變。這一過(guò)程可以由于先天遺傳的缺 陷而較早發(fā)生（即源于遺傳種系細(xì)胞的癌癥），也可由于后天的陷而較早發(fā)生（即源于遺傳種系細(xì)胞的癌癥），也可由于后天的 各種環(huán)境因素作用導(dǎo)致體細(xì)胞基因突變而在生命的較晚時(shí)期發(fā)生各種

8、環(huán)境因素作用導(dǎo)致體細(xì)胞基因突變而在生命的較晚時(shí)期發(fā)生 （此類通常更為多見）。因此，將癌癥的發(fā)生人為劃分為啟動(dòng)期、（此類通常更為多見）。因此，將癌癥的發(fā)生人為劃分為啟動(dòng)期、 促進(jìn)期和發(fā)展期。由于需要積累的突變涉及很多基因，因此，這促進(jìn)期和發(fā)展期。由于需要積累的突變涉及很多基因，因此，這 個(gè)癌癥進(jìn)展的過(guò)程一般長(zhǎng)達(dá)數(shù)年到數(shù)十年。個(gè)癌癥進(jìn)展的過(guò)程一般長(zhǎng)達(dá)數(shù)年到數(shù)十年。 二、細(xì)胞增殖與致癌作用 細(xì)胞凋亡apoptosis：是細(xì)胞循自身程序結(jié)束其生命的主動(dòng)死亡的過(guò)程，是由基因控制的個(gè)別細(xì)胞發(fā)生的自主有序的死亡，具有特征的形態(tài)和生化改變。確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，發(fā)揮積極的防御功能。凋亡過(guò)凋亡過(guò)程

9、程受體受體cAMPcAMPCa2+Ca2+神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺凋亡相關(guān)凋亡相關(guān)基因激活基因激活信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)細(xì)胞膜細(xì)胞核細(xì)胞核凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素+Dnase激活激活Caspases激活激活死亡信號(hào)死亡信號(hào)蛋白酵素蛋白酵素四、DNA修復(fù)與致癌過(guò)程五、某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程五、某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程化學(xué)毒物致癌性判別一、短期試驗(yàn)一、短期試驗(yàn) （一）致突變?cè)囼?yàn)（一）致突變?cè)囼?yàn) （二）惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)又稱細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（二）惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)又稱細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn) ( (三三) )哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn) 1.1.小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn) 2.2.大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钫T發(fā)試驗(yàn)大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钫T發(fā)

10、試驗(yàn) 3.3.小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn) 4.4.雌性雌性SDSD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn) 二、哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)二、哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（一）動(dòng)物選擇（一）動(dòng)物選擇 對(duì)誘發(fā)腫瘤的易感性對(duì)誘發(fā)腫瘤的易感性。因此，要考慮物種、品。因此，要考慮物種、品系、年齡和性別。物種的選擇對(duì)受試物有特定的靶系、年齡和性別。物種的選擇對(duì)受試物有特定的靶器官時(shí)尤為重要。如大鼠對(duì)誘發(fā)肝癌敏感，小鼠對(duì)器官時(shí)尤為重要。如大鼠對(duì)誘發(fā)肝癌敏感，小鼠對(duì)誘發(fā)肺腫瘤敏感。品系不同，表現(xiàn)也不同，如同是誘發(fā)肺腫瘤敏感。品系不同，表現(xiàn)也不同，如同是小鼠，小鼠， A A系及亞系誘發(fā)肺腫瘤敏感。還應(yīng)考慮自發(fā)系及

11、亞系誘發(fā)肺腫瘤敏感。還應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤，應(yīng)選腫瘤，應(yīng)選自發(fā)率較低自發(fā)率較低者。者。 年齡年齡多使用斷乳或斷乳不久的動(dòng)物多使用斷乳或斷乳不久的動(dòng)物，性別，性別一般一般是雌雄各半。是雌雄各半。（二）動(dòng)物數(shù)量（二）動(dòng)物數(shù)量 為避免假陰性，每組動(dòng)物數(shù)較一般毒性試驗(yàn)為避免假陰性，每組動(dòng)物數(shù)較一般毒性試驗(yàn)為多。一般每組動(dòng)物數(shù)雌雄各為多。一般每組動(dòng)物數(shù)雌雄各5050只。只。 如當(dāng)對(duì)照腫瘤自發(fā)率為如當(dāng)對(duì)照腫瘤自發(fā)率為1%1%，而染毒組腫瘤發(fā)，而染毒組腫瘤發(fā)生率為生率為20%20%時(shí)，每組動(dòng)物需要時(shí)，每組動(dòng)物需要4040只才能有只才能有90%90%的把的把握度為陽(yáng)性；如自發(fā)率上升為握度為陽(yáng)性；如自發(fā)率上升為10%

12、10%，或腫瘤發(fā)生率，或腫瘤發(fā)生率下降為下降為10%10%，則每組動(dòng)物需，則每組動(dòng)物需214214只或只或114114只。所以一只。所以一般提出每組最少般提出每組最少5050只動(dòng)物是指當(dāng)對(duì)照組腫瘤自發(fā)只動(dòng)物是指當(dāng)對(duì)照組腫瘤自發(fā)率為率為1 1、5 5、1010、2020或或30%30%時(shí)，染毒組腫瘤發(fā)生率應(yīng)時(shí)，染毒組腫瘤發(fā)生率應(yīng)相應(yīng)為相應(yīng)為2020、3030、4040、5050或或60%60%才有才有0.90.9以上的把握以上的把握度獲得陽(yáng)性結(jié)果。度獲得陽(yáng)性結(jié)果。常用的化學(xué)致癌動(dòng)物模型常用的化學(xué)致癌動(dòng)物模型靶部靶部位位動(dòng)物物種動(dòng)物物種化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)腫瘤類型腫瘤類型皮膚皮膚大鼠、小鼠大鼠、小鼠亞

13、硝胺、烷化劑、芳香胺亞硝胺、烷化劑、芳香胺鱗狀細(xì)胞癌、基底鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌細(xì)胞癌皮膚皮膚小鼠、地鼠、豚鼠小鼠、地鼠、豚鼠二甲基苯蒽二甲基苯蒽黑色素瘤黑色素瘤肝臟肝臟大鼠、小鼠大鼠、小鼠亞硝胺、芳香胺、氯乙烯亞硝胺、芳香胺、氯乙烯肝細(xì)胞瘤肝細(xì)胞瘤肺肺大鼠、小鼠、地鼠大鼠、小鼠、地鼠亞硝胺、石棉、多環(huán)芳烴亞硝胺、石棉、多環(huán)芳烴腺癌腺癌乳腺乳腺大鼠、小鼠大鼠、小鼠二甲基苯蒽、芳香胺二甲基苯蒽、芳香胺腺癌腺癌結(jié)腸結(jié)腸大鼠、小鼠大鼠、小鼠亞硝胺、二甲肼亞硝胺、二甲肼腺癌腺癌胰腺胰腺大鼠、地鼠、大鼠、地鼠、亞硝胺亞硝胺腺癌、導(dǎo)管癌腺癌、導(dǎo)管癌膀胱膀胱大鼠、小鼠、豚鼠大鼠、小鼠、豚鼠芳香胺、亞硝胺芳香

14、胺、亞硝胺泌尿上皮癌泌尿上皮癌鼻咽鼻咽大鼠大鼠亞硝胺亞硝胺腺癌腺癌（三）劑量設(shè)計(jì)（三）劑量設(shè)計(jì) 一般使用三個(gè)染毒劑量組，一個(gè)對(duì)照組。一般使用三個(gè)染毒劑量組，一個(gè)對(duì)照組。三個(gè)染毒劑量組，較低劑量為前一級(jí)較高三個(gè)染毒劑量組，較低劑量為前一級(jí)較高劑量的劑量的1/31/3至至1/41/4，最低劑量最好相當(dāng)于或，最低劑量最好相當(dāng)于或低于人類實(shí)際可能接觸的劑量。最高劑量低于人類實(shí)際可能接觸的劑量。最高劑量應(yīng)為最大耐受量。理想的最大耐受量不應(yīng)應(yīng)為最大耐受量。理想的最大耐受量不應(yīng)致死，也不引起可能縮短壽命的毒性表現(xiàn)致死，也不引起可能縮短壽命的毒性表現(xiàn)和病理改變，與對(duì)照組相比體重下降不大和病理改變，與對(duì)照組相比

15、體重下降不大于于10%10%。 （四）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間（四）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間 原則上試驗(yàn)原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終生。期限要求長(zhǎng)期或終生。一一般情況下小鼠最少般情況下小鼠最少1.51.5年，大鼠年，大鼠2 2年；可能年；可能時(shí)分別延長(zhǎng)至?xí)r分別延長(zhǎng)至2 2年和年和2.52.5年。一般主張一直年。一般主張一直染毒至試驗(yàn)結(jié)束。染毒至試驗(yàn)結(jié)束。但也有人認(rèn)為，為減少但也有人認(rèn)為，為減少中途非腫瘤死亡，應(yīng)中途非腫瘤死亡，應(yīng)在在9 9至至1212月后即停止染月后即停止染毒，以便使動(dòng)物可由中毒或亞中毒狀態(tài)恢毒，以便使動(dòng)物可由中毒或亞中毒狀態(tài)恢復(fù)，存活時(shí)間較長(zhǎng)和存活動(dòng)物也較多。對(duì)復(fù)，存活時(shí)間較長(zhǎng)和存活動(dòng)物也

16、較多。對(duì)于完全致癌物無(wú)較多影響，對(duì)于促癌劑有于完全致癌物無(wú)較多影響，對(duì)于促癌劑有可能出現(xiàn)可逆過(guò)程，以至腫瘤發(fā)生率下降。可能出現(xiàn)可逆過(guò)程，以至腫瘤發(fā)生率下降。 （五）結(jié)果的觀察、分析和評(píng)定1. 1. 腫瘤發(fā)生率腫瘤發(fā)生率 2.2.多發(fā)性多發(fā)性 3. 3. 潛伏期潛伏期 觀察時(shí)首先要注意有無(wú)劑量觀察時(shí)首先要注意有無(wú)劑量- -反應(yīng)關(guān)系。反應(yīng)關(guān)系。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最低要求：試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最低要求：1 1、兩個(gè)物種的動(dòng)物；、兩個(gè)物種的動(dòng)物；2 2、兩種性別；、兩種性別；3 3、至少三個(gè)劑量水平且其中一個(gè)接近最大耐、至少三個(gè)劑量水平且其中一個(gè)接近最大耐受劑量；受劑量；4 4、每組有效動(dòng)物數(shù)最少、每組有效動(dòng)物數(shù)最少

17、5050只只。三、腫瘤流行病學(xué)調(diào)查 確定人類致癌物主要根據(jù)確定人類致癌物主要根據(jù) 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果能夠重復(fù)；流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果能夠重復(fù)； 有劑量反應(yīng)關(guān)系；有劑量反應(yīng)關(guān)系； 有動(dòng)物致癌試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果支持有動(dòng)物致癌試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果支持。 進(jìn)行分析流行病學(xué)調(diào)查時(shí)，一般是先進(jìn)行分析流行病學(xué)調(diào)查時(shí)，一般是先通過(guò)動(dòng)物腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)，根據(jù)陽(yáng)性結(jié)果檢通過(guò)動(dòng)物腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)，根據(jù)陽(yáng)性結(jié)果檢出潛在的人類致癌物，或先進(jìn)行描述性流出潛在的人類致癌物，或先進(jìn)行描述性流行病學(xué)調(diào)查或臨床觀察發(fā)現(xiàn)懷疑某種人類行病學(xué)調(diào)查或臨床觀察發(fā)現(xiàn)懷疑某種人類致癌物后才進(jìn)行。致癌物后才進(jìn)行。 WHOWHO判定致癌試驗(yàn)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)判定致癌試驗(yàn)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：1

18、.1.對(duì)照組也出現(xiàn)的腫瘤，試驗(yàn)組發(fā)生率對(duì)照組也出現(xiàn)的腫瘤，試驗(yàn)組發(fā)生率增加增加2.2.試驗(yàn)組出現(xiàn)對(duì)照組沒有的腫瘤試驗(yàn)組出現(xiàn)對(duì)照組沒有的腫瘤3.3.試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組4.4.與對(duì)照組比，試驗(yàn)組動(dòng)物的平均腫瘤與對(duì)照組比，試驗(yàn)組動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加數(shù)增加 歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比 煙草煙草30%30%污染污染 2%2% 酒精酒精3%3%工業(yè)產(chǎn)品工業(yè)產(chǎn)品1%1% 飲食飲食35%35%藥品和醫(yī)學(xué)處置藥品和醫(yī)學(xué)處置 1%1% 食品添加劑食品添加劑 1%1%地球物理因素地球物理因素 3%3% 生殖和性行為生殖和性行為 7%7% 感染感染10%10

19、% 職業(yè)職業(yè)4%4%食品成分與腫瘤食品成分與腫瘤碳水化物與腫瘤碳水化物與腫瘤 脂肪和膽固醇與腫瘤脂肪和膽固醇與腫瘤 蛋白質(zhì)與腫瘤蛋白質(zhì)與腫瘤 酒精與腫瘤酒精與腫瘤 維生素與腫瘤維生素與腫瘤 礦物質(zhì)與腫瘤礦物質(zhì)與腫瘤 其他生物活性化合物其他生物活性化合物與腫瘤與腫瘤 致癌物質(zhì)致癌物質(zhì)存在食物存在食物癌癌N-亞硝基化合物用亞硝酸鹽腌制過(guò)的肉類食品 胃癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌及膀胱癌 黃曲霉毒素霉變的糧油、花生及其制品中 肝癌、胃癌、腎癌、直腸癌、乳腺癌及卵巢癌 多環(huán)芳烴類化合物 油炸和熏烤食品 胃癌等多種腫瘤 雜環(huán)胺類化合物蛋白質(zhì)含量豐富的魚、肉類食品在高溫烹調(diào)過(guò)程中易產(chǎn)生 主要靶器官為肝臟，其次為血管、腸道、乳腺、皮膚及口腔等 食物中的致癌物質(zhì)食物中的致癌物質(zhì)營(yíng)養(yǎng)素營(yíng)養(yǎng)素癌（癌（+、-）能量能量 乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌 （+）脂肪脂肪 結(jié)腸、直腸癌結(jié)腸、直腸癌 （+）蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 食管癌食管癌 （-）、乳腺癌）、乳腺癌 （+）精制糖精制糖 乳腺癌乳腺癌 （+）膳食纖維膳食纖維 結(jié)腸癌、直腸癌結(jié)腸癌、直腸癌 （-）植物多糖（枸杞多糖、香菇多糖、植物多糖（枸杞多糖、香菇多糖、黑木耳多糖黑木耳多糖 ）各種腫瘤（各種腫瘤（-）維生素維生素A、E、C 各種腫瘤（各種腫瘤（-）硒、碘、