藥物與包材相容性研究-上海所_梁煒

1、上海市食品藥品包裝材料測試所 梁 煒?biāo)幤钒b材料及相容性國內(nèi)外對藥包材相容性研究的要求國內(nèi)外對藥包材相容性研究的要求l歐盟：Guideline on plastic immediate packaging materials（2005）l美國：Guidance for Industry：Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics （1995）l我國：藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則（2002）歐盟相關(guān)規(guī)定歐盟相關(guān)規(guī)定直接接觸的塑料包裝直接接觸的塑料包裝的指南的指南藥品包裝相容

2、性藥品包裝相容性-歐盟歐盟l歐盟：INTERACTION STUDIESl評價包裝的適用性，研究包裝與藥品間的相容性l進(jìn)行遷移和吸附研究 提取物研究提取物研究l模擬劑浸泡實驗l加嚴(yán)條件以提高提取效率l選擇合適的溶劑，與藥物性質(zhì)相似l提取物的種類和數(shù)量應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中列出相互作用研究相互作用研究l強(qiáng)度和相互作用試驗設(shè)計取決于藥品各自不同的理化狀態(tài)。l對非固體藥品：相互作用的風(fēng)險需要根據(jù)每個藥品進(jìn)行廣泛和適宜的研究。l相互研究可包括：遷移研究，監(jiān)測塑料中的物質(zhì)遷移入藥品；吸附研究以評價由于吸附而導(dǎo)致的藥品量的減少。遷移研究遷移研究l如果提取研究顯示存在一項或幾項提取物質(zhì)時，遷移研究必須進(jìn)行。l只有在提取

3、物研究中發(fā)現(xiàn)最大劑量的單體溶出物在毒理學(xué)方面的是安全的，遷移研究可以不進(jìn)行。l塑料材料由不同的材料分層組成，需要評估最內(nèi)層的成分遷移進(jìn)藥用產(chǎn)品的可能性，而且，必須證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移進(jìn)入藥用產(chǎn)品。l至少必須在常規(guī)的穩(wěn)定性研究（在正常和加速條件下）檢查是否有物質(zhì)遷移。吸附研究吸附研究l對于吸附研究而言，前期研究必須調(diào)查包裝材料和內(nèi)容物的相互作用。l包裝材料對產(chǎn)品中的某個成分有吸附作用。l穩(wěn)定性試驗中觀察到藥用產(chǎn)品的穩(wěn)定性改變應(yīng)進(jìn)行吸附研究。美國相關(guān)規(guī)定藥用容器及 瓶蓋系統(tǒng)指南藥品包裝相容性藥品包裝相容性-美國美國lCompatibility：藥品與包裝間的相互作用不足以產(chǎn)生不可接受的

4、改變藥品或包裝質(zhì)量的影響。l有些相互作用只有在穩(wěn)定性研究時才能被發(fā)現(xiàn)l應(yīng)采用合適的方法進(jìn)行穩(wěn)定性研究，任何發(fā)現(xiàn)的變化都可能是相互作用引起的藥物按制劑分類藥物按制劑分類l最常見藥物被分為5個主要的類別：l吸入劑l注射劑和眼部用藥l口服液體制劑、局部給藥的制劑和局部釋藥體系l口服固體制劑和凍干粉末l其他劑型給藥途徑的關(guān)注程度包裝與制劑間相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑、液體注射劑和注射懸濁液無菌或注射用粉末吸入性粉末 高眼用溶液和混懸液皮膚用軟膏鼻用氣霧劑和噴霧劑 低局部給藥的液體制劑和混懸液局部舌下給藥氣霧劑口服制劑和混懸液 局部給藥的粉末口服粉末口服片劑口服膠囊（軟、硬） l美國指南認(rèn)為注

5、射用藥的風(fēng)險較大，需要進(jìn)行的研究和提供的資料最為詳細(xì)。l風(fēng)險相對較小的固體口服制劑等劑型中，大部分塑料容器的數(shù)據(jù)可以參考食品添加劑的（21 CFR 174-186）要求。l研究的總體思路是藥物與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性和藥物的給藥途徑對人體安全的風(fēng)險。我國的相容性要求我國的相容性要求l相容性：Compatibilityl考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗 。l可控環(huán)境l實驗?zāi)Ｐ蚻相互的或單方面的遷移、變質(zhì)相容性試驗指導(dǎo)原則相容性試驗指導(dǎo)原則lYBB00142002l加速試驗l長期試驗l特別要求l過程的相容性玻璃容器相容性試驗重點考察項目玻璃

6、容器相容性試驗重點考察項目l玻璃中堿性離子的釋放對藥液pH的影響l有害金屬元素的釋放l不同溫度（尤其冷凍干燥時）、不同酸堿度條件下玻璃的脫片l含有著色劑的避光玻璃被某些波長的光線透過，使藥物分解l容器密封性 塑料容器相容性試驗塑料容器相容性試驗重點考察項目重點考察項目l水蒸氣、氧氣的滲入l水分、揮發(fā)性藥物的透出l酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移l塑料對藥物的吸附l溶劑與塑料的作用l塑料中添加劑、加工時分解產(chǎn)物對藥物的影響l微粒l密封性膠塞相容性試驗重點考察項目膠塞相容性試驗重點考察項目l通常作為容器的塞、墊圈l鑒于橡膠配方的復(fù)雜性，應(yīng)重點考察其中各種添加物的溶出對藥物的作用l橡膠對藥物的吸附以及

7、填充材料在溶液中的脫落l在進(jìn)行注射劑、粉針、口服溶液劑等試驗時，瓶子應(yīng)倒置或側(cè)放，使藥液能充分與橡膠塞接觸 先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究l通過氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，對未知殘留溶劑進(jìn)行控制 我所配備的氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀，采用最先進(jìn)的180度彎曲碰撞池技術(shù)，使儀器靈敏度達(dá)到一個新的層次?？蓪λ幤钒b材料中有害溶劑殘留進(jìn)行準(zhǔn)確定性和定量檢測。 熱裂解氣質(zhì)聯(lián)用儀熱裂解氣質(zhì)聯(lián)用儀先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究l采用電感耦合等離子發(fā)射光譜儀進(jìn)行重金屬元素控制 用于測定藥品包裝材料中的有害金屬元素。采用112萬像素的固體檢測器，可在1分鐘內(nèi)同時測定73個元素。 另外許多國際標(biāo)準(zhǔn)或國外藥典中

8、測定一些特定金屬元素采用的均為原子發(fā)射光譜法。 電感耦合等離子發(fā)射光譜儀先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究l采用符合ISO和ASTM標(biāo)準(zhǔn)的透氧透濕儀，對藥品包裝用薄膜的阻隔性進(jìn)行檢測。檢測方法與國際接軌。l對一些阻隔要求高的材料，還需測定其成型后的阻隔能力。有效控制被包裝食品藥品的質(zhì)量。 透氧透濕儀透氧透濕儀先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究l顯微紅外測定技術(shù) 利用顯微技術(shù)與紅外光譜技術(shù)結(jié)合，可以對10微米大小的微區(qū)結(jié)構(gòu)和微區(qū)成分進(jìn)行檢測，對藥品包裝的復(fù)合薄膜進(jìn)行分析和研究，以控制材料的主配方，識別摻假替換。顯微紅外光譜儀先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究先進(jìn)分析手段進(jìn)行研究l熱分析技術(shù)差示掃描量熱法(DSC）l利用共混物的熔融峰面積，可以求得共混聚合物的組成。關(guān)于組分的剖析，利用事先測定的譜圖線進(jìn)行對比分析，也能初步確定